一種奧氮平藥物中間體2‑(鄰硝基苯氨基)‑3‑氰基‑5‑甲基噻吩的合成方法與流程

2023-09-25 18:27:10 2

本發明涉及一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法。

背景技術：

奧氮平是一種抗精神病藥，對多種受體系統具有藥理作用。試驗表明，奧氮平對5-HT、多巴胺D、α-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力。行為研究表明，奧氮平具有5-HT、多巴胺和膽鹼能拮抗作用，與其受體結合情況相符。奧氮平的體外和體內5-HT 2受體親和力大於其與多巴胺D 2受體的親和力。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統(A10)多巴胺能神經元的放電，而對紋狀體(A9)的運動功能通路影響很小。奧氮平在低於產生僵住反應的劑量水平時能減少條件性迴避反應。與其它抗精神病藥不同，奧氮平在抗焦慮測試中能增加反應。對照臨床試驗結果表明，奧氮平能顯著改善陰性及陽性症狀。2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩作為奧氮平藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.43—0.45mol,氯化亞銅0.72—0.75mol,乙腈500ml,升高溶液溫度至80--85℃，控制攪拌速度130—160rpm,攪拌時間8—9h,減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻後倒入氯化鉀溶液中，用環己烷提取5—7次，有機層依次用磷酸溶液洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸去溶劑，剩餘物在乙酸乙酯中重結晶，得2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩(1)；其中，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為63—65kPa,步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質量分數為12—16％，步驟(i)所述的環己烷的質量分數為70—75％，步驟(i)所述的磷酸溶液的質量分數為30—35％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一種。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.43mol,氯化亞銅0.72mol,乙腈500ml,升高溶液溫度至80℃，控制攪拌速度130rpm,攪拌時間8h,63kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻後倒入質量分數為12％氯化鉀溶液中，用質量分數為70％環己烷提取5次，有機層依次用質量分數為30％磷酸溶液洗滌，硫酸鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，蒸去溶劑，剩餘物在乙酸乙酯中重結晶，得2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩78.62g,收率72％。

實例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.44mol,氯化亞銅0.73mol,乙腈500ml,升高溶液溫度至82℃，控制攪拌速度150rpm,攪拌時間8h,64kP減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻後倒入質量分數為14％氯化鉀溶液中，用質量分數為72％環己烷提取6次，有機層依次用質量分數為32％磷酸溶液洗滌，硝酸鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，蒸去溶劑，剩餘物在乙酸乙酯中重結晶，得2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩81.9g,收率75％。

實例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.45mol,氯化亞銅0.75mol,乙腈500ml,升高溶液溫度至85℃，控制攪拌速度160rpm,攪拌時間9h,65kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻後倒入質量分數為16％氯化鉀溶液中，用質量分數為75％環己烷提取7次，有機層依次用質量分數為35％磷酸溶液洗滌，硫酸鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，蒸去溶劑，剩餘物在乙酸乙酯中重結晶，得2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩88.45g,收率81％。