一種環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法
2023-10-04 06:35:49
專利名稱：一種環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，屬於藥物製劑技術領域。
背景技術：
左炔諾孕酮是目前應用較廣的一種口服避孕藥。它可以抑制排卵並阻止孕卵著床，同時使宮頸黏液濃度增大，阻止精子前進。左炔諾孕酮一般通過口服給藥，但是該藥物為難溶性藥物，不溶於水，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯等溶劑，常規的製劑技術所製備片劑其溶出速率和溶出度均較低，從而導致其生物利用度較低。環糊精包合技術係指一種藥物分子結構被全部或部分包合入環糊精分子腔中而形成獨特形式的絡合物，又稱為分子膠囊，製成包合物可以增加藥物的溶解性和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。本文所載技術為將主分子和客分子在適當的溶劑中攪拌一段 時間，再進行溼法制粒，乾燥，容易實現工業化大生產。
發明內容
本發明的目的是提供一種環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法。本發明環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟
a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料和I 20倍重量的3—環糊精，混合均勻，加入到左炔諾孕酮原料20 30倍重量的溶劑中攪拌30 200min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物溶液；
b、混合取左炔諾孕酮環糊精總重量3-30倍重量的藥用填充劑，同上述左炔諾孕酮環糊精包合物溶液混合，使該溶液充分吸收分散在填充劑中，再加入原輔料總重量2 5%的崩解劑和乳糖，乳糖用量以調節0. 75mg規格和I. 5mg規格理論片重分別為95mg和190mg來計算；充分混合，加入原輔料總重量109^20%重量份的粘合劑溼法制粒，乾燥，加入原輔料總重量0. 5%-1%的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。本發明環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，所述的溶劑為30% 80%的乙醇溶液；所述的藥用填充劑為澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或者兩種，所述崩解劑為羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種，所述粘合劑為純化水、5 20%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液或5 10%的澱粉漿中的一種。本發明環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，優選為如下步驟
a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精75重量份，混合均勻，加入到1500重量份30%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物；
b、混合取4500重量份的澱粉，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4425重量份的乳糖和190重量份的羧甲基澱粉鈉，加入1900重量份10%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。根據權利要求I或2所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟
a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精375重量份，混合均勻，加入到1500重量份50%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物；
b、混合取4500重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4313重量份的乳糖和190重量份的交聯聚維酮，混合，加入1900重量份純化 水後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。還優選為包括如下步驟
a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份70%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環糊精包合物；
b、混合取4125重量份的預膠化澱粉，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4075重量份的乳糖和285重量份的交聯羧甲基纖維素鈉，混合，加入1900重量份5%的聚維酮水溶液後混合，制粒，乾燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。還優選為包括如下步驟
a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精1125重量份，混合均勻，加入到1875重量份80%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環糊精包合物；
b、混合取4800重量份的磷酸氫鈣，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2883重量份的乳糖和380重量份的羧甲基澱粉鈉，混合，加入1425重量份10%的澱粉漿後混合，制粒，乾燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。 還優選為包括如下步驟
a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3 —環糊精1500重量份，混合均勻，加入到2250重量份50%的乙醇溶液中攪拌60min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物；b、混合取4725重量份的澱粉，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2488重量份的乳糖和475重量份的交聯聚維酮混合，加入950重量份20%的聚維酮水溶液後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。還優選為包括如下步驟
a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份60%的乙醇溶液中攪拌30min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物；
b、混合取2100重量份的澱粉和2100重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環糊精 包合物溶液中，充分混合，再加入3858重量份的乳糖和475重量份的交聯羧甲基纖維素鈉混合，加入1900重量份5%的澱粉漿後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體；
C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。為證實本發明藥物的溶出度顯著高於常規製劑手段製備的對比樣品，發明人按照常規製劑手段製備了兩批對比樣品，並與市售樣品(0.75mg規格Plan B L0T T85354P ; I. 5mg 規格Plan B one-step :L0T :T91196B9,生產商為Hungary for DuramedPharmaceuticals, Lnc.)同時測定溶出度進行對比，
對比樣品製備方法如下
1、對比樣品製劑配方
兩批對比樣品配方如表I :
表I兩批樣品配方
權利要求
1.一種環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟 a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料和I 20倍重量的3—環糊精，混合均勻，加入到左炔諾孕酮原料20 30倍重量的溶劑中攪拌30 200min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物溶液； b、混合取左炔諾孕酮環糊精總重量3-30倍重量的藥用填充劑，同上述左炔諾孕酮環糊精包合物溶液混合，使該溶液充分吸收分散在填充劑中，再加入原輔料總重量2 5%的崩解劑和乳糖，乳糖用量以調節0. 75mg規格和I. 5mg規格理論片重分別為95mg和190mg來計算；充分混合，加入原輔料總重量109^20%重量份的粘合劑溼法制粒，乾燥，加入原輔料總重量0. 5%-1%的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。
2.根據權利要求I所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，所述的溶劑為30% 80%的乙醇溶液；所述的藥用填充劑為澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或者兩種，所述崩解劑為羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種，所述粘合劑為純化水、5 20%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液或5 10%的澱粉漿中的一種。
3.根據權利要求I或2所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟 a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精75重量份，混合均勻，加入到1500重量份30%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物； b、混合取4500重量份的澱粉，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4425重量份的乳糖和190重量份的羧甲基澱粉鈉，加入1900重量份10%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。
4.根據權利要求I或2所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟 a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精375重量份，混合均勻，加入到1500重量份50%的乙醇溶液中攪拌200min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物； b、混合取4500重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4313重量份的乳糖和190重量份的交聯聚維酮，混合，加入1900重量份純化水後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。
5.根據權利要求I或2所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟 a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3 —環糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份70%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環糊精包合物；b、混合取4125重量份的預膠化澱粉，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入4075重量份的乳糖和285重量份的交聯羧甲基纖維素鈉，混合，加入1900重量份5%的聚維酮水溶液後混合，制粒，乾燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。
6.根據權利要求I或2所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟 a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精1125重量份，混合均勻，加入到1875重量份80%的乙醇溶液中攪拌lOOmin，即得左炔諾孕酮環糊精包合物； b、混合取4800重量份的磷酸氫鈣，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2883重量份的乳糖和380重量份的羧甲基澱粉鈉，混合，加入1425重量份10%的澱粉漿後混合，制粒，乾燥，加入95重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。
7.根據權利要求I或2所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟 a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精1500重量份，混合均勻，加入到2250重量份50%的乙醇溶液中攪拌60min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物； b、混合取4725重量份的澱粉，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入2488重量份的乳糖和475重量份的交聯聚維酮混合，加入950重量份20%的聚維酮水溶液後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。
8.根據權利要求I或2所述的環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，包括如下步驟 a、環糊精包合物的製備稱取乾燥左炔諾孕酮原料75重量份，稱取3—環糊精750重量份，混合均勻，加入到1500重量份60%的乙醇溶液中攪拌30min，即得左炔諾孕酮環糊精包合物； b、混合取2100重量份的澱粉和2100重量份的微晶纖維素，加入到左炔諾孕酮環糊精包合物溶液中，充分混合，再加入3858重量份的乳糖和475重量份的交聯羧甲基纖維素鈉混合，加入1900重量份5%的澱粉漿後混合，制粒，乾燥，加入47. 5重量份的硬脂酸鎂，充分混合均勻得環糊精包合左炔諾孕酮片中間體； C、壓片，測定環糊精包合左炔諾孕酮片中間體的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的規格計算片重，壓片即得環糊精包合左炔諾孕酮片。
全文摘要
本發明提供了一種環糊精包合左炔諾孕酮片的製備方法，本發明採用β－環糊精同左炔諾孕酮在適當的溶劑中攪拌一段時間，再與合適的輔料混合壓片，與普通直接壓片得到的左炔諾孕酮片相比，溶出度顯著增加，因此，本發明方法製備的左炔諾孕酮片具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，可提高患者適應性，增加醫師和患者臨床用藥的選擇。
文檔編號A61K31/567GK102772378SQ20111012021
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月11日 優先權日2011年5月11日
發明者胡向青, 賈衛東, 郝福 申請人:北京以嶺生物工程技術有限公司