用於抗病毒的十氫萘衍生物的製作方法

2023-10-04 12:59:54

專利名稱：用於抗病毒的十氫萘衍生物的製作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，涉及一種可用於用於抗病毒的十氫萘衍生物。
背景技術：
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮(Andrographispaniculata(Burm.F.)Nees)的乾燥地上部分，秋初莖葉茂盛時採割，曬乾。穿心蓮又名春蓮秋柳，一見喜，欖核蓮、苦膽草、金香草、金耳鉤、印度草，苦草等。有清熱解毒、消炎、消腫止痛作用。主治細菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃體炎、腸炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治療瘡癤腫毒、外傷感染等。主產於廣東、福建等省，華中、華北、西北等地也有引種。該品種己收載於中華人民共和國2010版藥典一部。已知穿心蓮中包含以下化學組成:具有典型十氫萘結構的穿心蓮內酯(又名穿心蓮乙素，Andrographolide)、脫氧穿心蓮內酯(又名穿心蓮甲素，deoxyandrographolide)、新穿心蓮內酯(又名穿心蓮丙素，Neoandrographolide)、脫水穿心蓮內酯(又名穿心蓮丁素，deoxydidehydroandrographoIide)。此外人們還將這些化合物經結構改造製備成它們的衍生物,例如:穿心蓮內酯一(脫羥、脫氫)一〉脫水穿心蓮內酯一(雙琥珀酸酯化)一〉脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯一(進一步形成鹼金屬鹽)一〉穿琥寧(半K鹽)或炎琥寧(K-Na鹽)
等，它們的化學結構區別如下:
權利要求
1.一種原料藥物，其中包括作為活性成分的以下式I化合物:
2.根據權利要求1所述的原料藥物，其中所述式I化合物選自下列式Ia至式If的化合物:
3.根據權利要求1所述的原料藥物，其照以下HPLC法A測定得到的供試品溶液色譜圖中，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，在相對保留時間約為0.83 0.93處顯示一雜質峰，該雜質稱為RRT0.88雜質； HPLC法A: 照中國藥典2010年版二部附錄VD高效液相色譜法測定； 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.1%磷酸二氫鉀溶液(磷酸調pH2.5±0.05)為流動相A，乙腈為流動相B，流速為1.0ml/min，柱溫35° C，檢測波長為251nm，按下表進行線性梯度洗脫:
4.根據權利要求1所述的原料藥物，其照HPLC法A測定得到的供試品溶液色譜圖中，主成分色譜峰與所述RRT0.88雜質色譜峰的峰面積比為100 10000，例如該峰面積比為150 7500，例如該峰面積比為200 5000，例如該峰面積比為250 2500。
5.根據權利要求1所述的原料藥物，其照HPLC法A測定得到的供試品溶液色譜圖中，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，在相對保留時間約為1.64 1.84處顯示一雜質峰，該雜質稱為RRT1.74雜質；進一步地，所述主成分色譜峰與所述RRT1.74雜質色譜峰的峰面積比為100 10000，例如該峰面積比為150 7500，例如該峰面積比為200 5000，例如該峰面積比為250 2500。
6.根據權利要求1所述的原料藥物，其照HPLC法A測定得到的供試品溶液色譜圖中，以主成分色譜峰的相對保留時間為I，在相對保留時間約為1.40 1.60處顯示有一個或多個雜質峰，此一個或多個雜質可稱為RRT1.40 1.60雜質；進一步地，所述主成分色譜峰的峰面積與所述相對保留時間約為1.40 1.60處顯示的全部雜質峰的峰面積之和的比為100 10000，例如該峰面積比為150 7500，例如該峰面積比為200 5000，例如該峰面積比為250 2500。
7.—種藥物組合物，其中包含權利要求1-6任一項的原料藥物，以及藥學可接受的輔料或載體。
8.—種藥物組合物，其由原料藥物和藥學可接受的輔料或載體製備得到；所述原料藥物中包括作為活性成分的以下式1化合物:
9.製備權利要求1-6任一項所述原料藥物的方法，其包括以下步驟: (a)提供脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯； (b)使所述脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶解於35 40°C的8倍量(即，例如每投料溶質Ikg所用溶劑為8L)乙醇-丙酮-乙酸-水混合溶液中，按溶液體積0.5%(w/v)的量加入活性碳，攪拌30min，保溫過濾脫碳； (c)使濾液在2 8°C的溫度下靜置10 12小時以進行重結晶，濾出結晶，乾燥，得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯為式If化合物；任選地 (d)將步驟(c)所得式If化合物在含水乙醇溶液中與鹼金屬化合物反應，得到以下式I化合物:
10.權利要求1-6任一項所述原料藥物在製備用於治療或預防病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及用於抗病毒的十氫萘衍生物。具體地說，本發明涉及一種原料藥物，其中包括作為活性成分的以下式I化合物其中R1和R2各自獨立地選自氫、鉀、或鈉。本發明還涉及所述原料藥物製備成的藥物組合物，製備所述原料藥物的方法，以及所述原料藥物的製藥用途。本發明原料藥物具有良好的藥學性質。
文檔編號C07D307/58GK103159710SQ201310130788
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月16日 優先權日2013年4月16日
發明者趙東明, 方專, 王敬, 江威, 餘茹, 張蓮蓮, 董國明 申請人:成都天台山製藥有限公司