一種2-烯丙基氨基吡唑並[5,1-a]異喹啉化合物的製備方法

2023-10-04 13:06:24 2

專利名稱：一種2-烯丙基氨基吡唑並[5,1-a]異喹啉化合物的製備方法
技術領域：
本發明屬有機化學技術領域，具體涉及一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，l_a]異喹啉化合物的製備方法。
背景技術：
作為一種廣普的類天然產物結構骨架，異喹啉環是最常見的雜環結構之一，它們廣泛存在於多種具有顯著生物或藥物活性 的化合物分子之中。含異喹啉並環結構的衍生物作為含異喹啉骨架的化合物家族的重要一員，也體現了一定的生物活性。例如，茚並異喹啉(indenoisoquinoline)是一種強效的 Topo異構酶 I 抑制劑(topoisomerase I inhibitor)(C. Marchand, S. Antony, K. ff. Kohn, M. Cushman, A. Ioanoviciu, B. L. Staker, A. B. Burgin,L. Stewart, Y. Pommier, MoI. Cancer Ther 2006,5,287.) ；Lamellarin D triacetate 是一類卩比咯並異喹啉結構的化合物，該藥對人類的DNA拓撲異構酶I (Human TopoisomeraseI)具有強效的抑制作用，最近，該藥還被發現可作用於細胞的線粒體從而誘導癌細胞死亡((a) Su, S. ；Porco, Jr. J. A. J. Am. Chem. Soc. 2007,129, 7744. (b) Bailly, C. Curr. Med. Chem.Anti-Cancer Agents 2004,4,363. (c)Marco, E. ；Laine, ff. ；Tardy, C. ；Lansiaux, A.；Iwao, M. ；Ishibashi, F. ；Bailly, C. ；Gago, F. J. Med. Chem. ,2005,48,3796. (d)Kluza, J.；Gallego, M.-A. ；Loyens, A. ；Beauvillain, J. ~C. ；Fernandez, Sousa-Faro, J-M. ；Cuevas,C. ;Marchetti，P. ；Bailly,C. Cancer Res. 2006,66,3177.) 因此，含有此類異喹啉並環結構的化合物的合成也引起了人們廣泛的關注。在最近的工作中，我們也發展了幾種高效的串聯反應，一鍋法便可以得到吡唑並[5，Ι-a]異喹啉類化合物((a)Chen, Z. ；ffu, J. Org. Lett. 2010,12,4856. (b)Chen, Z. ；Yu,X. ；ffu, J. Chem. Commun. 2010,46,6356. (c)Chen, Z. ；Pan, X. ；ffu, J. Synlett2011,964. (d)Yu, X. ；Chen, Z. ；Yang, X. ；ffu, J. J. Comb. Chem. 2010,12, 374. (e)Chen, Z. ；Yang, X. ；ffu,J. Chem. Commun. 2009, 3469. (f) Chen, Z. ；Ding, Q. ；Yu, X. ；ffu, J. Adv. Synth. Catal. 2009,351,1692. (g)Chen，Z. ；Su, M. ；Yu, X. ；ffu, J. Org. Biomol. Chem. 2009，7，4641.)。在此基礎之上，我們通過對這些新合成的吡唑並[5，Ι-a]異喹啉類小分子化合物進行了初步的藥物抑制活性篩選，得到了較好的結果⑶C25B生長抑制測試=IC5tl 2. 19 μ g/mL ；PTP1B抑制劑活性測試=IC50 I. 75 μ g/mL, TC-PTP 抑制劑活性測試=IC50 4. 50 μ g/mL (Chen, Z. ；ffu,J. Org. Lett. 2010，12,4856.)。因此，為了進一步合成含有此類骨架的小分子化合物，構建其化合物庫並結合生物活性測試來發現一些具有特殊生物活性的有機小分子，有必要開發一些新穎和高效的方法來合成含有此類吡唑並[5，Ι-a]異喹啉骨架的有機化合物。因此，本發明旨在使用三氟甲磺酸銀和醋酸鈀為共催化劑，從鄰炔基苯甲腙與N-烯丙基炔胺出發，利用「一鍋法」串聯的「 [3+2]環加成-[3，3]-Sigma重排和芳構化」反應，提供一種高效合成含2-烯丙基氨基吡唑並[5，Ι-a]異喹啉結構的化合物新技術。

發明內容
本發明目的在於提供一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，Ι-a]異喹啉化合物的製備方法，該方法產物的收率高而且純度也高，有利於分離和提純，可適用於較大規模的生產和製備。本發明是這樣實現的，方法為在氮氣保護下將化合物鄰炔基苯甲腙和催化劑三氟甲磺酸銀置於一乾燥潔淨的試管中，加入溶劑I，2- 二氯乙烷，氮氣保護下將反應液置於70°C油浴中反應1-2小時，TLC檢測至鄰炔基苯甲腙消失，然後依次加入N-烯丙基炔胺、醋酸鈀、三苯基磷、鹼及溶劑甲苯，在室溫下反應12-15小時，TLC檢測；反應完畢將溶劑旋幹，粗產品經矽膠柱層析分離得到產物；其中鄰炔基苯甲腙與N-烯丙基炔胺的摩爾比為
I: 1.2，；鄰炔基苯甲腙與催化劑三氟甲磺酸銀的摩爾比為I : O. 10;鄰炔基苯甲腙與配體三苯基磷的摩爾比為I : O. 10 ;鄰炔基苯甲腙與鹼的摩爾比為I : 1.2。反應體系所使用的有機溶劑1，2-二氯乙烷和甲苯的體積比為2 I。反應所使用的催化劑三氟甲磺酸銀、醋酸鈀及三苯基磷的摩爾比為2 : I : 2。反應所使用的鹼為Cs2CO3, Na2CO3, NaOAc，K3PO4中的任一種。鹼以Cs2CO3為最佳。反應方程式如下化學反應式為
權利要求
1.一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，l-a]異喹啉化合物的製備方法，其特徵在於方法為在氮氣保護下將化合物鄰炔基苯甲腙和催化劑三氟甲磺酸銀置於一乾燥潔淨的試管中，力口入溶劑1，2-二氯乙烷，氮氣保護下將反應液置於70°C油浴中反應1-2小時，TLC檢測至鄰炔基苯甲腙消失，然後依次加入N-烯丙基炔胺、醋酸鈀、三苯基磷、鹼及溶劑甲苯，在室溫下反應12-15小時，TLC檢測；反應完畢將溶劑旋幹，粗產品經矽膠柱層析分離得到產物；其中鄰炔基苯甲腙與N-烯丙基炔胺的摩爾比為I : 1.2，；鄰炔基苯甲腙與催化劑三氟甲磺酸銀的摩爾比為I : O. 10 ;鄰炔基苯甲腙與配體三苯基磷的摩爾比為I : O. 10;鄰炔基苯甲腙與鹼的摩爾比為I : 1.2。
2.如權利要求I所述的一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，I-a]異喹啉化合物的製備方法，其特徵在於反應體系所使用的有機溶劑1，2_ 二氯乙烷和甲苯的體積比為2 I。
3.如權利要求I所述的一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，I-a]異喹啉化合物的製備方法，其特徵在於反應所使用的催化劑三氟甲磺酸銀、醋酸鈀及三苯基磷的摩爾比為2 : I : 2。
4.如權利要求I所述的一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，I-a]異喹啉化合物的製備方法，其特徵在於反應所使用的鹼為Cs2CO3, Na2CO3, NaOAc, K3PO4中的任一種。
5.如權利要求4所述的一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，l-a]異喹啉化合物的製備方法，其特徵在於鹼以Cs2CO3為最佳。
全文摘要
一種2-烯丙基氨基吡唑並[5，1-a]異喹啉化合物的製備方法。方法為在氮氣保護下將化合物鄰炔基苯甲腙和催化劑三氟甲磺酸銀置於一乾燥潔淨的試管中，加入溶劑1，2-二氯乙烷，氮氣保護下將反應液置於70℃油浴中反應1-2小時，TLC檢測至鄰炔基苯甲腙消失，然後依次加入N-烯丙基炔胺、醋酸鈀、三苯基磷、鹼及溶劑甲苯，室溫下反應12-15小時。反應完畢將溶劑旋幹，粗產品經矽膠柱層析分離得到產物。本發明方法反應效率高，條件溫和，操作簡便，成本較低，副反應少，產品純度高，便於分離提純，可適合於較大規模的製備。
文檔編號C07D471/04GK102659780SQ20121013345
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月17日 優先權日2012年4月17日
發明者彭以元, 陳知遠, 黃萍 申請人:江西師範大學