盧立康唑中間體(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法
2023-10-04 07:10:54
專利名稱：盧立康唑中間體(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法
盧立康唑中間體(S)-2, 4-二氯-1-(1, 2-二氯乙基)苯的合成方法技術領域
本發明屬於化學合成工藝領域。具體地說，涉及盧立康唑中間體(S)-2，4-氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法。
背景技術：
盧立康唑是日本農藥株式會社開發的咪唑類抗真菌藥物，較早就開始非臨床試驗及乳膏的I期臨床試驗、II期臨床試驗第一階段，其後由於戰爭原因停止了開發進程。90年代日本農藥株式會社與Pola化工株式會社籤署協議共同開發，Pola化工株式會社於2001 開始乳膏的II期臨床試驗第二階段及III期臨床試驗，並進行了洗劑的I期臨床試驗及與乳膏的對比試驗。最終本藥於2005年6月獲得批准，2005年7月20日起以商品名> U ^ > (Lulicon)上市。
權利要求
1.盧立康唑中間體(S)-2，4- 二氯-1- (1，2- 二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步驟a、將(S，S)-N-對甲基苯磺醯基-1，2-二苯基乙二胺與過渡金屬絡合物前體製備成手性催化劑；b、將表面活性劑或相轉移催化劑與ω-氯代-2，4- 二氯苯乙酮和氫源加入到步驟a中的手性催化劑中進行反應；C、步驟b的反應液經萃取、重結晶，固體烘乾得(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇；d、(R)-2-氯-1-(2，4- 二氯苯基)乙醇進行氯代反應，反應液經萃取、純化、乾燥，得到廣品(S) _2，4_ 二氣-1-(1，2_ 二氣乙基)苯。
2.根據權利要求1所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟a中，所述的(S，S)-N-對甲基苯磺醯基-1，2-二苯基乙二胺與過渡金屬絡合物前體的摩爾比為1. 05 1. 2 I。
3.根據權利要求1所述的盧立康唑中間體(幻-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟a中，所述的過渡金屬絡合物前體為二氯萜品烯釕二聚體、二氯二茂銠二聚體或二氯二茂銥二聚體中的一種。
4.根據權利要求1所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於所述的表面活性劑為十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基磺酸鈉、 十四烷基磺酸鈉、十六烷基磺酸鈉或聚乙二醇中的一種；其中，所述的聚乙二醇的分子量為 100 10000。
5.根據權利要求1所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟b中，所述的相轉移催化劑為冠醚類相轉移催化劑或季銨鹽類相轉移催化劑中的一種。
6.根據權利要求5所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於所述相轉移催化劑為15_冠-5、18-冠-6、四烷基氯化銨、四烷基溴化銨或四烷基碘化銨中的一種。
7.根據權利要求1所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟b中，所述的氫源為甲酸鈉或甲酸銨中的一種。
8.根據權利要求1所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟b中，所述的ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮與手性催化劑的摩爾比為50 300 I ; ω -氯代-2，4_ 二氯苯乙酮與表面活性劑或相轉移催化劑的摩爾比為 5 30 :1 ;ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮與氫源的摩爾比為1: 3 20。
9.根據權利要求8所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於所述的ω-氯代-2，4- 二氯苯乙酮與手性催化劑的摩爾比為50 100 I ;ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮與表面活性劑或相轉移催化劑的摩爾比為8 15 I ； ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮與氫源的摩爾比為1: 5 10。
10.根據權利要求1所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟d中,所述的氯代反應是(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇與草醯氯反應，(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇與草醯氯的摩爾比為1: 2 8。
11.根據權利要求10所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於所述的(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇與草醯氯的摩爾比為I 3 6。
12.根據權利要求1 11任一項所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於該方法包括以下步驟a、將(S，S)-N-對甲基苯磺醯基-1，2-二苯基乙二胺與過渡金屬絡合物前體在脫氣水中加熱至35 40°C，反應I 2小時，製成手性催化劑；b、將表面活性劑或相轉移催化劑與ω-氯代-2，4- 二氯苯乙酮和氫源加入到步驟a所述的手性催化劑脫氣水體系中進行反應；反應溫度為10 70°C，反應時間為6 20小時；C、反應完畢，用正己烷萃取，萃取液乾燥後，過濾除去固體，濾液濃縮至幹，再用正己烷重結晶，固體烘乾得到(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇；d、向(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇的二氯甲烷和N，N-二甲基甲醯胺混合溶液中，滴加草醯氯的二氯甲烷溶液，滴加溫度為10 50°C ;滴畢,於室溫下反應10 50個小時；反應完畢，加入水淬滅反應，用有機溶劑萃取產物，萃取液經脫雜質、乾燥後，過濾除去固體，濾液濃縮至幹，得到產品(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯；所述的二氯甲烷和 N，N-二甲基甲醯胺的質量比為15:1 ;所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙醚中的一種。
13.根據權利要求12所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟b中，所述的反應溫度為20 40°C，反應時間為為8 15小時。
14.根據權利要求12所述的盧立康唑中間體(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特徵在於步驟d中，所述的滴加溫度為10 25°C，反應時間為20 30小時。
全文摘要
本發明屬於化學合成工藝領域。具體地說，涉及盧立康唑中間體(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法。本發明要解決的技術問題是現有合成方法成本高、收率較低，很難工業化。本發明的技術方案是提供一種盧立康唑中間體(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步驟a、製備手性催化劑；b、將表面活性劑或相轉移催化劑與ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮和氫源加入到手性催化劑中進行反應；c、反應液經萃取、重結晶，固體烘乾得(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；d、(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇與草醯氯反應，反應液經萃取、純化、乾燥，得到產品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯。本發明為製備(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯提供了一種高產率低成本的新方法。
文檔編號C07C17/16GK103044192SQ201210571630
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月25日 優先權日2012年12月25日
發明者劉衛國, 王燦輝, 周家炎, 吳黎明 申請人:愛斯特(成都)醫藥技術有限公司