兩性離子化合物及其用途的製作方法

2023-10-04 08:48:34

專利名稱：兩性離子化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及兩性離子化合物及其製備，其可以通過短鏈二烷基氨基烷 基醯胺的羧烷基化得到。
背景技術：
很早就己經知道通過脂肪酸的二甲基氨基丙基醯胺的羧甲基化得到的 甘氨酸鹽化合物。它們以名稱"醯氨基丙基甜菜鹼"廣泛地作為表面活性劑
(參見例如，Parfiimerie und Kosmetik， 1996， 77(4)， 244-248)。
這類物質的已知化合物例如衍生自椰子油脂肪酸、氫化椰子油脂肪酸 或椰子油脂肪酸餾分(例如椰油醯氨基丙基甜菜鹼)。它們廣泛地例如用作化 妝製劑(例如，淋浴凝膠、洗髮水、液體肥皂)和餐具洗滌劑中的輔助表面活 性劑。
已知的醯氨基丙基甜菜鹼的特徵是它們的表面活性行為，即降低水性 體系的表面張力的性質。這種性質是分子結構引起的，即， 一方面，由疏 水的、長鏈脂肪酸基團引起，另一方面，由親水的、兩性離子二甲基甘氨 酸銨基團引起。目前的脂肪酸基團尤其包括天然脂肪中的那些，尤其是椰 子油脂肪或氫化椰子油脂肪，即，飽和及不飽和的Crd8脂肪酸。己酸(C6) 的醯氨基丙基甜菜鹼也已被公開。
許多兩性離子物質，例如，胺氧化物、脯氨酸、ectoin或三甲基甘氨酸， 被稱作cosmotropes，即它們加強了水性體系的結構或秩序。這些物質中的 許多物質已知是滲透溶質(osmolytes),即它們控制細胞的水含量，從而具 有穩定作用。
許多表面活性劑的不利影響是刺激皮膚和眼睛。雖然醯氨基丙基二甲 基甘氨酸鹽的刺激低於例如烷基硫酸鹽或垸基醚硫酸鹽，但是它們也不是 完全沒有可能的刺激效果。

發明內容
因此，本發明的目的是提供新的化合物，儘管其具有兩性離子的、親 水性的頭部基團，但是沒有現有技術中表面活性劑那樣的細胞破壞作用， 因而沒有表面活性結構，因此有利地不刺激皮膚和眼睛。更有利地，可以 使用允許大規模生產的方法製備這些兩性離子化合物。
出人意料地已經發現，與已知的上述基於長鏈脂肪酸的醯氨基丙基二 甲基甘氨酸鹽相比，根據本發明的化合物沒有細胞破壞作用，並且是非刺 激性的，這大概因為缺乏表面活性性質。
特別出人意料地已經發現，本發明的化合物在皮膚模型中產生抗炎效果。
因此，本發明提供了如權利要求1~9所述的兩性離子化合物，它們如 權利要求10-12所述用作各種治療劑，以及權利要求13所述的其製備方法。
本發明的化合物的進一步優點在於，它們比常規使用的化合物更低的 分子量，因而可以實現較高濃度的離子和/或兩性離子結構。
本發明的方法的一個優點在於，可以製備高濃度的本發明化合物，而 沒有凝膠形成，從而沒有粘度問題。
下面舉例說明本發明的化合物和其製備方法，但並不意圖將本發明限
制於這些示例性實施方案。在下面所述的範圍、通式或化合物類別中，這
些不僅包括明確提到的相應的範圍或化合物組，而且包括通過除去單個值
(範圍)或化合物得到的所有部分範圍和部分化合物組。在本發明描述中引用
的文件中，它們的全部內容應構成本發明公開內容的一部分。"短鏈"、兩性
離子的、非表面活性化合物應被理解為指式I中X具有S 5個碳原子的那些。
"相對長鏈或長鏈"兩性離子的、非表面活性化合物應被理解為指X具有> 5
個碳原子的那些。除非另有說明，所有的百分比(％)均是質量百分比。 本發明包括通式I的化合物formula see original document page 7式i
其中
n = l~6，優選1~3，優選3; m=l~4，優選1或2; R'和R2彼此獨立 地為相同或不同的具有1 6個碳原子的脂肪族烴基，優選CV C3-烴基，優 選CH3; Y是二價烴基，優選-CH2-; X是m-價基團或共價鍵，其中當m =1時，X = H、乙基、羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基、l-羥丙基、2-羥丙基 或3-羥丙基，且當m-2時，X=直接鍵、-CH2-、畫CH(OH)-、 -CH2CH(OH)-或-CH(OH)CH(OH)-，以及當m-2時，X是直接鍵或未取代或被至少一個 OH基團取代的2-價d- Cr烴基，且當m > 2時，X是未取代或被至少一 個OH基團取代的m-價d—C5-烴基。
在本發明式I的化合物的優選實施方案中，m = 2和X是直接共價鍵、 CH2、 CH(OH)、 CH2CH(OH)或CH(OH)CH(OH)，優選X-CH2。特別優選 的化合物是其中11 = 3， m = 2， W-r2-CH3， Y-CH2和X-CH2的式i 的實施方案。
在本發明式I的化合物的更優選實施方案中，m-l和X-H。特別優 選的化合物是其中11 = 3， m=l, 1^=112 = (:113， Y-CH2和X-H的式I 的實施方案。
本發明還提供由活性量的至少一種本發明的化合物構成的藥物，以及 本發明的化合物作為藥物的用途。
如實施例3.1~3.4所示，本發嘲的化合物對重組人表皮同時具有細胞保 護作用和抗炎作用。因此本發明提供用作治療活性成分的本發明的化合物。
由於細胞保護和抗凋亡作用特別是可以在皮膚細胞上得到極好的證 實，因此，本發明的化合物的優選用途是用於治療皮膚疾病，特別優選用 於治療炎症性皮膚疾病。
舉例來說，可以提及的有尋常性銀屑病、壞疽性膿皮病、Sneddon
Wilkinson角層下膿皰病(subcorneal pustulose Sneddon Wilkinson)、異位性皮 炎、環狀肉芽腫、尋常性天皰瘡、白癜風、特應性溼疹、牛皮癬、神經性 皮炎、蕁麻疹、變應性血管炎(vasculitis allergica)、過敏性肺泡炎、接觸 溼疹、脂溢性溼疹、汗皰性溼疹(dyshidrotic eczema)、藥物溼疹、 一般皮膚 過敏症、斑禿、全禿、亞全禿、普禿、瀰漫性脫髮、皮膚的狼瘡性 erythematodes、扁平苔蘚、皮膚的皮肌炎、硬斑病、硬皮病、頭狀銀屑病 (psoriasis capitis)、點狀銀屑病、反向銀屑病(psoriasis inversa)、蛇形斑 禿、雄激素性脫髮、過敏性接觸性溼疹、刺激性接觸性溼疹、接觸性溼疹、 落葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕黏膜類天皰瘡、球根類天皰瘡、黏膜 類天皰瘡、皮膚炎、杜林皰疹樣皮炎、類脂質漸進性壞死、結節性紅斑、lichen vidal、單純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線性IgA皮膚病、多形性光 照性皮膚病、紅斑Solaris、硬化性苔蘚(lichen sclerosus)、 口周皮炎(perioral dermatitis)、皮膚疹、藥物疹、進行性慢性紫癜、出汗障礙性溼疹(dyshidrotic eczema)、溼疹、固定藥物疹、光敏性皮膚反應、單純苔癬或移植物抗宿主 病。
本發明的藥物可以本領域技術人員己知的任何給藥途徑給予，例如， 鼻內、靜脈內、肌肉內、經皮和局部，在皮膚疾病的情況下，優選經皮和 局部給藥。皮膚疾病的治療可以常規方式進行，例如藉助於繃帶、膏藥、 敷布、可復水的凍乾物，含有本發明化合物的膏藥或粘貼或凝膠，但是本 發明的化合物也可以脂質體複合物或金顆粒複合物的形式在病變皮膚區經
皮和局部給藥。其它可以採用的經皮給藥的方式包括例如以下形式溶液、 乳液、霜劑、藥膏、泡沫、氣霧劑、凝膠基質、作為可復水的凍乾物、膏 藥或粘貼的綿球、、滴劑或洗劑。
根據本發明的式I的化合物例如可以使用下述本發明的方法製備。
該方法的特徵在於，在第一步驟A中，使式II的羧酸與式III的胺反應， 得到式IV的醯氨基胺，formula see original document page 9其中n-l 6; m=l~4; R1和112彼此獨立地為相同或不同的具有1~6 個碳原子的脂肪族烴基；X是m-價基團或共價鍵，其中，當m-l時，X = H、乙基羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基、l-羥丙基、2-羥丙基或3-羥丙基; 當m-2時，X-直接鍵、-CHr、 -CH(OH)-、 -CH2CH(OH)-或 -CH(OH)CH(OH)-;以及當m = 2時，X是直接鍵或未取代或被至少一個 OH基團取代的2-價Q—C5-烴基，當m > 2時，X是未取代或被至少一個 OH基團取代的m-價d—C5-烴基，然後在步驟B中，將得自A的式IV的 醯氨基胺與具有式V的酸根的co-滷代羧酸或其鹽反應，優選金屬鹽，特別 是鈉鹽，得到式I的化合物，其中2=滷素，以及Y是二價烴基。
式v
formula see original document page 9可以在步驟A中使用的羧酸均是一元、二元或多元羧酸，或滿足對式
formula see original document page 9II限定的條件的它們的混合物。為製備其中m = 2的式I的二兩性離子的化 合物，在步驟A中使用的羧酸優選是草酸(HOOC-COOH)、丙醇二酸 (HOOC-CH2(OH)-COOH)、蘋果酸(HOOC-CH2(OH)-CH2-COOH)和酒石酸 (HOOC-CH2(OH)-CH2(OH)-COOH)，特別優選丙二酸(HOOC-CH2-COOH)。 在步驟A中使用的製備本發明優選m =1的式I物質的優選羧酸是乳酸、丙 酸和乙醇酸，特別優選甲酸(HCOOH)。
可以使用的胺組分是滿足式m條件的任何適當的胺類化合物。優選地，
使用3-(二乙基氨基)丙胺、2-(二乙基氨基)乙胺或2-(二甲基氨基)乙胺。特 別優選的胺組分是二甲基氨基丙胺(DMAPA)。
優選地，根據本發明方法的步驟A中，式II的酸組分與式III的胺組分 在90。O220°C的溫度下反應，特別優選在約180。C的溫度下，得到式IV 的醯氨基胺。根據本發明方法的步驟A特別優選使用適合的催化劑進行。 適合使用的催化劑優選是強鹼性催化劑，例如，醇鹽，特別優選乙醇鈉、 乙醇鉀、甲醇鈉和甲醇鉀。
反應中形成的水可以從產物中除去。優選在反應條件下蒸餾掉水，因
而從產物混合物中除去。特別是在低於約130°C的溫度下，有利的是使用
低於大氣壓的壓力，以提高通過蒸餾除水的速率。
下面的反應方案顯示步驟A的一種可能的反應過程
式II 式III 式IV
由於步驟A中形成的鹽混合物在反應開始時是固體，因此，在本發明 的方法中式II的酸組分優選加到最初加入的式III的胺組分中，這種順序與 現有技術相反。
在式iv的短鏈醯氨胺製備中，應該考慮式m的胺和式n的酸之間的 鹽形成過程中與現有技術已知的長鏈脂肪酸的醯氨基胺相比大大增加的放 熱，這是由於低分子量和由此的較高定量濃度造成的。在這方面，在本發formula see original document page 10
明方法的優選實施方案中，可以使用在步驟A中特定適用的工藝參數，使 得羧酸組分緩慢加到胺組分中，這樣在加入過程中反應混合物的溫度不超 過130。C，優選不超過100。C。在較高的溫度時，形成的水可能除去大量胺 組分，這對所用組分的化學計量學有負面影響。為保持指定的溫度範圍， 優選進行逆流冷卻，以實現經濟有用的定量比。
步驟B可以在適合的溶劑存在下進行，溶劑的量確保反應混合物在工 藝中的任何時間點均具有可攪拌性和可抽吸性。優選地，反應在水作為溶 劑存在下進行。步驟B優選在約70 100。C的溫度下進行。作為副產物製得 的滷化物Z可以從反應液中除去，或留在其中。如果要除去滷化物，那麼， 例如，可以用適合的溶劑沉澱或滲析。優選的沉澱溶劑是乙醇。
在本發明方法的優選實施方案中，滷化物Z留在溶液中。
可以使用的單滷代羧酸或式V酸根的單滷代羧酸鹽均可以是酸根滿足 式V的條件的滷代羧酸。特別優選的式V的單滷代羧酸鹽是單氯乙酸鹽。
如步驟A中所述，在步驟B中，也應該考慮由短鏈醯氨基胺組分的低
摩爾質量所造成的與現有技術的方法相比大大增加的放熱。因此，在本發
明方法的步驟B中，反應優選進行如下在將滷代羧酸組分加到醯氨基胺
組分過程中或完全加入之後，直到反應放熱衰減時，反應溫度保持在最高
約70。C，如果需要進行逆流冷卻。隨後的反應優選在略低於溶劑沸點下進
行，如果使用水作溶劑，優選使用的溫度範圍為95-99。C。 下面的反應方案顯示步驟B的一種可能的反應過程。
formula see original document page 11
式IV的醯氨基胺優選在溶劑中反應得到式I的相應的化合物。醯氨基 胺的優選使用濃度為3~75%，優選5~50%。該步驟中形成的式I化合物的 溶液可以進行進一步的濃縮或脫鹽步驟，或不進行，例如為製備化妝製劑。 在本發明方法的更優選實施方案中，通過使用適合溶劑使^化物組分沉澱
或通過滲析使本發明的式I的化合物脫鹽，或者通過蒸餾所有或部分溶劑進
行濃縮。優選地，不經過進一步處理步驟使用步驟B後形成的溶液。
在本發明方法的優選實施方案中，在步驟B中與滷代羧酸組分反應之 前，除去步驟A中過量使用的胺II。例如，可以通過減壓蒸餾進行。
具體實施例方式
在下面列出的實施例中，舉例說明了本發明，但不意圖將本發明限制 於實施例中所述的實施方案，本申請的範圍由整個說明書和權利要求書定 義。
實施例
實施例l.l:製備化合物l.l
在500 ml具有回流冷凝器和氮氣入口的攪拌裝置中，首先加入100 g 甲酸，並用氮氣使其為惰性，保持約10分鐘。然後，在攪拌下加入225 ml 3-二甲基氨基丙胺，持續用氮氣惰性化。鹽形成是放熱的，將混合物加熱至 約175。C，在此溫度下保持約4-5 h。在此期間內，通過柱從混合物除去反 應中形成的水。按酸值計，如果轉化度到達約98%，那麼通過真空蒸餾除 去過量的DMAPA。純化的最終產物中的叔氮含量為10.4%。
實施例1.2:製備化合物1.2
在500 ml具有回流冷凝器和氮氣入口的攪拌裝置中，首先加入133 g 乳酸，並用氮氣使其為惰性，保持約10分鐘。然後，在攪拌下加入188ml 3-二甲基氨基丙胺，持續用氮氣惰性化。鹽形成是放熱的，將混合物加熱至 約150。C，在175。C的溫度下保持約4-5 h。在此期間內，通過柱從混合物 除去反應中形成的水。按酸值計，如果轉化度到達約98%，那麼通過真空 蒸餾除去過量的DMAPA。純化的最終產物中的叔氮含量為8.14%。
實施例1.3:製備化合物1.3
在500 ml具有回流冷凝器和氮氣入口的攪拌裝置中，首先加入148 g 丙酸，並用氮氣使其為惰性，保持約10分鐘。然後，在攪拌下加入280ml
3-二甲基氨基丙胺，持續用氮氣惰性化。鹽形成是放熱的，將混合物加熱至 約150。C，在175°C的溫度下保持約4-5 h。在此期間內，通過柱從混合物 除去反應中形成的水。按酸值計，如果轉化度到達約98%,那麼通過真空 蒸餾除去過量的DMAPA。純化的最終產物中的叔氮含量為8.91%。
實施例1.4:製備化合物1.4
在500 ml具有回流冷凝器和氮氣入口的攪拌裝置中，首先加入90 g草 酸。然後，在攪拌下加入328 ml3-二甲基氨基丙胺，持續用氮氣惰性化。 在生成的固體熔融後，鹽形成是放熱的，將混合物加熱至約150°C，在175°C 的溫度下在氮氣中保持約4-5h。在此期間內，通過柱從混合物除去反應中 形成的水。按酸值計，如果轉化度到達約98%，那麼通過真空蒸餾除去過 量的DMAPA。純化的最終產物中的叔氮含量為12.5%。
實施例1.5:製備化合物1.5
在500 ml具有回流冷凝器和氮氣入口的攪拌裝置中，首先加入104 g 丙二酸。然後，在攪拌下加入280 ml 3-二甲基氨基丙胺，持續用氮氣惰性 化。在生成的固體熔融後，鹽形成是放熱的，將混合物加熱至約140°C，在 175。C的溫度下在氮氣中保持約4-5 h。在此期間內，通過柱從混合物除去 反應中形成的水。按酸值計，如果轉化度到達約98%，那麼通過真空蒸餾 除去過量的DMAPA。純化的最終產物中的叔氮含量為9.84%。
實施例1.6:製備化合物1.6
在500 ml具有回流冷凝器和氮氣入口的攪拌裝置中，首先加入76 g乙 醇酸。然後，在攪拌下加入135ml3-二甲基氨基丙胺，持續用氮氣惰性化。 在生成的固體熔融後，鹽形成是放熱的，將混合物加熱至約140°C，在175°C 的溫度下在氮氣中保持約4-5h。在此期間內，通過柱從混合物除去反應中 形成的水。按酸值計，如果轉化度到達約98%，那麼通過真空蒸餾除去過 量的DMAPA。純化的最終產物中的叔氮含量為8.96%。
實施例2.1:製備化合物2.1
在帶有攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏鬥的500 ml四頸燒瓶中， 稱量加入91 g單氯乙酸鈉和191 g水，並加熱到40。C。加入100g實施例 1.1的醯氨基胺，反應混合物在70°C的溫度下保持，直到反應熱量衰減。 然後將混合物加熱到98°C。約7h後，剩餘醯氨基胺的量低於0.5%。 獲得以下組成的382g水溶液 化合物2.1: 38.1% 氯化鈉 11.9%
水 50%
外觀 液體，透明
實施例2.2:製備化合物2.2
在帶有攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏鬥的500 ml四頸燒瓶中， 稱量加入70 g單氯乙酸鈉和170 g水，並加熱到40°C。加入100 g實施例 1.2的醯氨基胺。然後將反應混合物加熱到70°C，並保持該溫度，直到反應 熱量衰減。然後將混合物加熱到98°C。約7 h後，剩餘醯氨基胺的量低於 0.5%。
獲得以下組成的340 g水溶液
化合物2.2: 39.7% 氯化鈉 10.3%
水 50%
外觀 液體，透明
實施例2.3:製備化合物2.3
在帶有攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏鬥的1000 ml四頸燒瓶中， 稱量加入153 g單氯乙酸鈉和353 g水，並加熱到40。C。加入200 g實施例 1.3的醯氨基胺。然後將反應混合物加熱到70°C，並保持該溫度，直到反應 熱量衰減。然後將混合物加熱到98°C。約7 h後，剩餘醯氨基胺的量低於 0.5%。
獲得以下組成的706g水溶液
化合物2.3: 39.2%
氯化鈉 10.8%
水 50%
外觀 液體，透明
實施例2.4:製備化合物2.4
在帶有攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏鬥的500 ml四頸燒瓶中， 稱量加入107 g單氯乙酸鈉和207 g水，並加熱到40。C。加入100 g實施例 1.4的醯氨基胺。然後將反應混合物加熱到70°C，並保持該溫度，直到反應 熱量衰減。然後將混合物加熱到98°C。約7 h後，剩餘醯氨基胺的量低於 0,5%。
獲得以下組成的414 g水溶液
化合物2.4: 35.9%
氯化鈉 14.1% 水 50%
外觀 液體，透明
實施例2.5:製備化合物2.5
在帶有攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏鬥的500 ml四頸燒瓶中， 稱量加入85 g單氯乙酸鈉和185 g水，並加熱到40。C。加入100 g實施例 1.5的醯氨基胺。然後將反應混合物加熱到70°C，並保持該溫度，直到反應 熱量衰減。然後將混合物加熱到9S。C。約7 h後，剩餘醯氨基胺的量低於 0.5%。
獲得以下組成的370g水溶液
化合物2.5: 38.5%
氯化鈉 11.5% 水 50%
外觀 液體，透明
實施例2.6:製備化合物2.6
在帶有攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏鬥的1000 ml四頸燒瓶中， 稱量加入115g單氯乙酸鈉和265g水，並加熱到40。C。加入150g實施例 1.6的醯氨基胺。然後將反應混合物加熱到70°C，並保持該溫度，直到反應 熱量衰減。然後將混合物加熱到98°C。約7 h後，剩餘醯氨基胺的量低於 0.5%。
獲得以下組成的530 g水溶液
化合物2.6: 38.5%
氯化鈉 11.5%
水 50%
外觀 液體，透明
本發明化合物的有效性實施例
在為了能夠表徵化合物2.1-2.6的治療和護膚性能，對皮膚模型(重組人 表皮，公司SkinEthic)進行各種體外試驗。
實施例3.1乳酸脫氫酶釋放(LDH釋放)
細胞培養基中LDH的出現是對細胞的細胞質膜造成損害、從而損害表 皮細胞層的可靠跡象。此外，據了解，這種酶的流出代表細胞的"不歸點"， 即表明損害的不可逆轉性。
使用市售檢測試劑盒(LDH檢測試劑盒，Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)測定LDH的濃度。
間隔24小時將試驗製劑施用於皮膚模型兩次。

圖1顯示最後施用24 h 後的LDH釋放。
試驗製劑3.1:施用本發明化合物的4%強度的水溶液。由於兩性離子 的、非表面活性化合物中每1%的活性物質包括約0.3%氯化鈉，因此還測 試相應的氯化鈉濃度。
由於施用了兩性離子化合物，從細胞中釋放的LDH保持不變，或者甚 至略低於未經處理的皮膚模型。這意味著本發明的化合物不攻擊細胞膜，
並且沒有細胞破壞作用，而是恰恰相反，甚至協助這些細胞和它們的增殖。
實施例3.2用SDS損害細胞後的LDH釋放
眾所周知的是十二垸基硫酸鈉(SDS)攻擊細胞膜，並導致LDH釋放增 加。使用下述實驗，目的是要調查化合物2.1從多大程度上可以保護用SDS 損害後的細胞。
用SDS損害皮膚模型40分鐘。然後施用試驗製劑，即含有1%或4% 的化合物2.1的O/W型霜劑。施用試驗製劑後24和48 h測定LDH釋放。
試驗製劑3.2:
聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯 3.0%
硬脂酸甘油酯 2.0%
硬脂醇 1.0% 鯨蠟硬脂基乙基己酸酯(Cetearyl ethylhexanoate) 5.0%
礦物油 14.0%
化合物2.1 1.0/4.0%
水 加至100.0% 圖2顯示24和48 h後LDH的總濃度。
由於SDS造成的損害，如所預期的那樣，LDH釋放大大增加。當在損 害後直接施用試驗製劑時，這種增加明顯降低。即使在載體的情況下，積 極影響也是顯而易見的，但是當製劑含有化合物2.1時，再次明顯增加。在 這方面，只有1%的本發明化合物似乎就是足夠的，因為4%在效果方面沒 有顯著增加。
實施例3.3 SDS損害後的IL-la釋放
IL-la是一種在人體內的炎症反應中起核心作用的信使。十二烷基硫酸 鈉(SDS)是在人體中引起刺激性接觸性皮炎的皮膚刺激性表面活性劑，是用 作主題研究中的刺激模型，並且此外，誘導IL-la的釋放。使用市售檢測試 劑盒(人類IL-la免疫分析，R&D Systems GmbH， AViesbaden， Germany)測 定IL-la濃度。
將試驗製劑(短鏈、兩性離子化合物的4%強度的水溶液)施用於皮膚
模型。施用24 h後，使用0.25%強度的SDS溶液產生損害40分鐘。然後 再次施用試驗製劑。在24h培養時間後，測定釋放的細胞因子IL-la。
由於測試溶液中每1%的活性物質包括約0.3%的NaCl，因此還分析了 適當濃縮的氯化鈉溶液。
圖3顯示損害後24hlL-la濃度的測量值。
所有測試的兩性離子、非表面活性化合物均減少炎症標記Il-la的釋放， 即可以認為，短鏈、兩性離子化合物具有抗炎性能。
實施例3.4含有化合物2.1的O/W型霜劑的抗炎效果 目的是要調査以化妝品製劑施用本發明的化合物時是否也有抗炎效 果。為此，用SDS損害皮膚模型。然後施用試驗製劑。施用後24和48h，
測定Il-la濃度。 試驗製劑
聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯 3.0%
硬脂酸甘油酯 2.0%
硬脂醇 l.OO/o
鯨蠟硬脂基乙基己酸酯 5.0%
礦物油 14.0%
化合物2.1 1.0/4.0%
水 加至100.0%
圖4顯示24和48 h後總的IL-la濃度。
如所預期的那樣，由於SDS造成的損害，細胞因子IL-la的形成大大 增加。這種增加隨著加入化合物2.1的濃度而相當大程度地降低，也就是說， 以0/W型乳液施用本發明的化合物時，顯著的抗炎效果是顯而易見的。
權利要求
1.通式I的化合物式I其中n＝1～6，m＝1～4，R1和R2彼此獨立地為相同或不同的具有1～6個碳原子的脂肪族烴基，Y是二價烴基，X是m-價基團或共價鍵，其中，當m＝1時，X是H、乙基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基或3-羥丙基，當m＝2時，X是直接共價鍵或未取代或被至少一個OH基團取代的2-價C1-～C5-烴基，當m>2時，X是未取代或被至少一個OH基團取代的m-價C1-～C5-烴基。
2、 如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，m = 2且X是直接共價 鍵、CH2、 CH(OH)、 CH2CH(OH)或CH(OH)CH(OH)。
3、 如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，X = CH2。
4、 如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，m-l且X-H。
5、 如權利要求1 4中至少一項所述的化合物，其特徵在於，n = 3。
6、如權利要求1~5中至少一項所述的化合物，其特徵在於，R1 =R2 =
7、 如權利要求1~6中至少一項所述的化合物，其特徵在於，Y-CH2。
8、 如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，n = 3， m = 2， R'=R2 CH3， Y-CH2且X-CH2。
9、 如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，n = 3， m = l， R"=R2 CH3， Y = CH^X = H。
10、如權利要求1~9中至少一項所述的化合物作為治療用活性成分的用途,
11、如權利要求1~10中至少一項所述的化合物在治療皮膚疾病中的用途,
12、 如權利要求1 11中至少一項所述的化合物在治療炎症性皮膚疾 病中的用途。
13、 製備如權利要求1~12中至少一項所述的化合物的方法，其特徵在於，包括以下步驟，A:使式II的羧酸與式III的胺反應，得到式IV的醯氨基胺，formula see original document page 3其中n = 1 6， m = 1~4，W和112彼此獨立地為相同或不同的具有1 6個碳原子的脂肪族烴基， X是m-價基團或共價鍵， 其中，當m-l時，X是H、乙基、羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙 基、2-羥丙基或3-羥丙基，當m = 2時，X是直接鍵或未取代或被至少一個OH基團取代的2-價C廣 C5-烴基，當m > 2時，X是未取代或被至少一個OH基團取代的m-價Cr~C5-烴基，B:將得自A的式IV的醯氨基胺與具有式V的酸根的co-滷代羧酸或其 鹽反應，得到式I的化合物，formula see original document page 4式v其中2=滷素，以及Y是二價烴基。
全文摘要
本發明涉及兩性離子化合物及其用途，具體地，本發明涉及羧甲基化的短鏈二烷基氨基烷基醯胺形式的兩性離子非表面活性化合物，以及其作為治療劑的用途。
文檔編號A61P17/00GK101372459SQ200810145990
公開日2009年2月25日 申請日期2008年8月22日 優先權日2007年8月23日
發明者B·格呂寧, H·H·文克, P·阿萊夫, S·赫爾韋特, U·拜古因 申請人:贏創戈爾德施米特有限公司