新型截短側耳素衍生物、其製備方法及其醫藥用途的製作方法

2023-09-24 04:12:35 4

專利名稱：新型截短側耳素衍生物、其製備方法及其醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，具體涉及一類截短側耳素衍生物及其藥學上可接受的鹽， 它們的製備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的製藥應用，特別是在製備抗菌和抗耐藥菌藥物中的應用。
背景技術：
截短側耳素是高等真菌擔子菌綱側耳素屬Pleurotus mutilus和Pleurotas passeck- rianus菌種經深層培養產生的一種廣譜的二萜烯類抗生素，主要對革蘭氏陽性菌和支原體有活性作用。1951年Kavanagh等人首次發現、定義並分離了這種結晶狀抗菌物質，把它命名為Pleuromutilin(化合物1)。1974年Sandoz研究所在截短側耳素的基礎上，經過半合成獲得了高活性的動物專用抗生素泰妙菌素(化合物2，Tiamulin)，其水溶性和抑菌效果均較截短側耳素有較大提高，對志賀菌、克雷伯菌以及大腸埃希菌顯示較強活性，並被推薦為控制豬支原體感染首選藥物(Hunt Ε. Drugs Fut, 2000，25(11) 1163-1168)。1984年Sandoz公司的Berner H利用Pleuromutilin為原料合成出沃尼妙林(化合物3)，其後Norvatis公司將其做成預混劑，商品名Econor，主要用於豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染，成為第一個在全歐洲獲得批准的獸用藥物預混劑，被列為獸用處方藥(Yoshimi H. ； Hironori K. ； Tomoyuki T. et al. Bioorganic & edicinal Chemistry Letters, 2009， 19 :175 - 179)。
權利要求
1.化合物通式為I的截短側耳素衍生物及其藥學上可接受的鹽。
2.通式II所示的截短側耳素衍生物及其藥學上可接受的鹽
3.權利要求2所示的截短側耳素衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1獨立地選自 H, XCH2 (CH2)m-, X=H, OH, NH2, SH, Cl, F, m=0 5，CH3 (CH3) CHCH2-, PhCH2-, ；R2 獨立地選自 H, XCH2(CH2)m-, X=H, OH, NH2, SH, Cl, F, m=0 5，CH3 (CH3) CHCH2-, PhCH2-。
4.權利要求2所示的截短側耳素衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中
5.根據權利要求1-3所示的化合物，其選自14-去氧-[2-[2-氨基-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-(/V，二乙氨基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2_(哌啶基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林 14-去氧-[2-[2-[2-(嗎啉基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林 14-去氧-[2-[2-[2-(哌嗪基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林 14-去氧-[2-[2-[2-((S)-2-羥甲基吡咯烷基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2- [2- [2- OV-羥乙基哌嗪基)-乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-0V，二正丙基氨基)_乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-0V，二正丁基氨基)_乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-(4-羥基哌啶基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-(1-吡咯烷基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-OV-環己烷氨基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-OV-甲基哌嗪基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林14-去氧-[2-[2-[2-0V，二羥乙基氨基)乙醯胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林。
6.根據權利要求1-4所述的截短側耳素衍生物及其醫學上可接受的鹽，其特徵在於其 14-位側鏈含有一個氨基噻唑-4-甲基基團，該基團通過硫醚鍵與截短側耳素相連。
7.權利要求1-6所述的截短側耳素衍生物及其醫學上可接受的鹽的製備方法， 所述製備方法包括以下步驟A.將截短側耳素與對甲基苯磺醯氯室溫反應生成14-去氧-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙醯氧基]-木替林；B.與KI反應，生成14-去氧-(2-碘代乙醯氧基)-木替林；C.與2-氨基噻唑-4-甲硫醇在5%NaOH催化下，反應生成14-去氧-[2-(2-氨基-噻唑-4-甲基硫)乙醯氧基]-木替林；D.與氯代烷基醯氯反應生成14-去氧-[2-[2-(2-氯代烷基醯胺基)_噻唑-4-甲基硫]乙醯氧基]-木替林；E.與不同胺Ii1R2NH取代反應生成通式II化合物反應路線如下所示。
8.—種藥物組合物，由治療上有效劑量的權利要求1 - 6所述的化合物和藥學上可接受的載體或輔料組成。
9.權利要求1-6所述的化合物在製備抗菌和抗耐藥菌藥物中的應用。
10.權利要求1-6所述的化合物在製備抵抗呼吸道感染、肺部感染、胃腸道感染、泌尿生殖道感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎、骨髓炎藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種截短側耳素衍生物、其製備方法及其醫藥用途。該類截短側耳素衍生物是由截短側耳素與帶有2-不同取代胺基的烷基醯胺基-噻唑-4-甲基硫醇進行偶聯得到的化合物。藥理實驗結果表明，本發明的截短側耳素衍生物比截短側耳素具有更優良的抗菌和抗耐藥菌活性，因此，該類化合物可能適用於治療臨床上多種感染、炎症疾病。
文檔編號A61K31/5377GK102229580SQ201110122119
公開日2011年11月2日 申請日期2011年5月12日 優先權日2011年5月12日
發明者仇文倩, 凌勇, 張麗穎, 汪東庚, 王新楊, 趙喜, 趙育, 陳廣通, 陶金華, 高琦 申請人:南通大學