一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥的製作方法
2023-10-10 13:55:24
專利名稱：一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥。
背景技術：
1957年氟尿嘧啶(5-Fu)的發現是結直腸癌化療的一個裡程碑，早期使用5_Fu姑 息化療可使結直腸癌患者的生存期從平均4-6個月顯著提高到7. 5-12個月。從此，抗癌藥 物5-Fu被證實對許多腫瘤有效。到了 1970年代後期5-Fu各種作用機制被闡述，這正是使 用生物調節劑亞葉酸改進5-Fu原有有效性的起點。5-Fu是目前應用最廣的抗嘧啶類藥物，5-Fu抗瘤譜廣，主要用於治療消化道腫 瘤，也常用於治療乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌等。亞葉酸是一種葉酸補充製劑，其主要用於腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑，亞葉酸 通過加強對胸苷酸合成酶(TSH)的抑制，而增強5-Fu的抗腫瘤作用，可減輕抗葉酸物質所 引起的毒副反應，同時以增強抗葉酸藥物對癌細胞的細胞毒作用，使化療具有更好的選擇 性。亞葉酸與5-Fu聯合應用，比5-Fu單獨應用有較高的治療效果和成活率。由亞葉酸調節5-Fu是現今最有效的5-Fu化療方案，奧沙利鉬和伊立替康等活性 抗腫瘤藥物的效應也只有在與5-Fu/亞葉酸聯合使用的情況下得以完全體現。正如上述描述，亞葉酸生物調節5-Fu是現今的標準方法。從腫瘤生物學角度來 看，同時連續輸注5-Fu和亞葉酸，以期在整個輸注過程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代 謝物，以及亞葉酸衍生物形成穩定四面體複合物所產生的效應，這也是抑制並破壞快速增 殖腫瘤細胞的關鍵機制。然而，臨床上通常使用的亞葉酸為鈣鹽，亞葉酸鈣活性成分是亞葉 酸，鈣離子沒有藥理作用，且對活性沒有幫助。同時使用亞葉酸鈣和5-Fu會使輸注液產生 沉澱，引起輸液導管的堵塞。臨床上，亞葉酸鈣必須與5-Fu錯時給藥。為了克服亞葉酸鈣的高鈣血症、血管刺激、心臟受損及滴速受限等副作用，注射用 亞葉酸鈉上市了，亞葉酸鈉的用法與亞葉酸鈣相同，均為靜脈注射本品後，接著用5-FU靜 注。
發明內容
本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種能充分發揮亞葉酸生物調節作用的 複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥。本發明目的的實現方式為，一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶 組成，亞葉酸鈉的標量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 1-15。廣州加成醫藥科技有限公司通過實驗證明，複方氟尿嘧啶較亞葉酸鈉與5-FU的 錯時使用，能更好的發揮亞葉酸的生物調節作用，兩者協同使腫瘤的治療更安全和有效。同 等劑量下，配伍使用較錯時給藥有更長的腫瘤進展時間，總體生存期延長，毒副反應降低， 藥品二次汙染的風險也降低。毒性的降低，使得臨床上可使用大劑量的5-FU，以達到殺滅腫 瘤細胞的功效。
具體實施例方式本申請人發現，亞葉酸鈉較亞葉酸鹽，包括鈣鹽在內的其它鹽，具有更高的生物相 容性，注射用亞葉酸鈉能與5-FU注射劑在溶液中(水、葡萄糖溶液、生理鹽水溶液)穩定存 在，即使該溶液經冷凍成固體，再加熱復溶後，仍能穩定共存，其含量、有關物質等指標均未 發生變化；同時使用亞葉酸鈉和5-FU能維持細胞內2種藥物的高濃度，最大限度的利用了 亞葉酸的生物調節作用。故本申請人將亞葉酸鈉和氟尿嘧啶製成複方製劑。本發明由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，亞葉酸鈉的標量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量 比為1 1-15。亞葉酸鈉的標量-亞葉酸和氟尿嘧啶的優選重量比為1 1-5。製劑是凍幹針劑或注射液，製劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化 鈉中的一種或多種。製劑輔料的加量為劑型所需要的量。製劑優選是凍幹針劑，凍幹針劑的輔料為甘露醇、右旋糖酐、氫氧化鈉中的一種或 多種。製劑輔料的加量為劑型所需要的量。本發明所指出的亞葉酸鈉的標量，是以亞葉酸給出的。如50mg的亞葉酸鈉是指 含有50mg亞葉酸的亞葉酸鈉。亞葉酸鈉的分子量為607. 48，亞葉酸的分子量為473. 44 ；即64. 2g亞葉酸鈉相當 於50g亞葉酸。為證實藥物的臨床治療效果優於兩者錯時使用的臨床效果，廣州加成醫藥科技有 限公司作了兩者臨床治療效果的對比試驗，試驗情況如下。實驗例注射用氟尿嘧啶和注射用亞葉酸鈉配伍輸注與兩者錯時使用。受試者轉移性或不能手術的結直腸癌，之前未做過化療，大於18歲，體能狀態 WH00-2採用本發明治療的病例(治療組):25例，採用錯時治療的病例(參考組)23例。治療方法治療組500mg/m2注射用亞葉酸鈉與500mg/m2注射用5-FU 24小時混合輸注。每 周1次X6周，每8周重複，共4個周期。對照組注射用亞葉酸鈉500mg/m2靜脈輸注2小時後，用5-FU 500mg/m224小時滴 注，每周1次X6周，每8周重複，共4個周期。治療效果見表1，不良反應情況見表2。表 權利要求
1.一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特徵在於由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，亞葉酸鈉的 標量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 1-15。
2.根據權利要求1所述的一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特徵在於亞葉酸鈉的標 量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 1-5。
3.根據權利要求1所述的一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特徵在於製劑是凍幹針劑或 注射液，製劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化鈉中的一種或多種，製劑輔 料的加量為劑型所需要的量。
4.根據權利要求1所述的一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特徵在於製劑是凍幹針劑， 輔料為甘露醇、右旋糖酐、氫氧化鈉中的一種或多種，製劑輔料的加量為劑型所需要的量。
全文摘要
本發明涉及一種複方氟尿嘧啶抗腫瘤藥。由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，亞葉酸鈉的標量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1∶1-15，優選重量比為1∶1-5。製劑是凍幹針劑或注射液。製劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化鈉中的一種或多種。廣州加成醫藥科技有限公司通過實驗證明，複方氟尿嘧啶較亞葉酸鈉與5-FU的錯時使用，能更好的發揮亞葉酸的生物調節作用，兩者協同使腫瘤的治療更安全和有效。同等劑量下，配伍使用較錯時給藥有更長的腫瘤進展時間，總體生存期延長，毒副反應降低。毒性的降低，使得臨床上可使用大劑量的5-FU，以達到殺滅腫瘤細胞的功效。
文檔編號A61K31/519GK102068435SQ20111000389
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月10日 優先權日2011年1月10日
發明者齊建新 申請人:齊建新