形成藥物溶出性醫療器械的方法

2023-10-10 03:58:29 2

專利名稱：形成藥物溶出性醫療器械的方法
技術領域：
本發明涉及釋放生物學或藥理學活性物質的植入式醫療器械、以及形成這種醫療器械的方法。
背景技術：
近年來由於能夠完成其主要功能(例如結構支撐)以及在植入區域起到醫學治療作用，因而藥物溶出植入式醫療器械已變得普遍。例如，藥物溶出支架已用於防止冠狀動脈中的再狹窄。藥物溶出支架可以遞送生物學或藥理學活性物質，例如抗炎化合物，該化合物阻斷單核細胞的局部入侵/活化，因此防止可引起血管平滑肌細胞(VSMC)增殖和遷移的生長因子的分泌。其它潛在的抗再狹窄的化合物包括抗增殖劑，例如化療藥物(包括雷帕黴素和紫杉醇)。也已建議將其它類別的藥物(例如抗血栓藥、抗氧化劑、血小板聚集抑制劑和細胞抑制劑)用於抗再狹窄的用途。可用聚合材料塗覆藥物溶出性醫療器械，相應地用生物學或藥理學活性物質或者生物學或藥理學活性物質的組合浸潰該聚合材料。一旦在靶位置植入醫療器械，則從聚合物中釋放出用於局部組織治療的生物學或藥理學活性物質。通 過擴散經過用於生物穩定聚合物的聚合物層的過程、和/或當可生物可降解聚合物的聚合物材料發生降解時，釋放出生物學或藥理學活性物質。對生物學或藥理學活性物質從浸潰聚合材料中的溶出速率的控制，通常是基於聚合物材料的性質。然而，在溶出過程結束時，在一些情況下剩餘的聚合物材料與血管的不良反應有關，有可能形成小但卻危險的血凝塊。此外，在遞送期間醫療器械暴露表面上的藥物浸潰聚合物塗層會剝落或者受損，因此阻止生物學或藥理學活性物質到達靶部位。此外，藥物浸潰聚合物塗層中被遞送生物學或藥理學活性物質的量受到聚合物塗層可以攜帶藥物的量和醫療器械尺寸的限制。利用聚合物塗層來控制溶出速率也是困難的。因此，對能夠利用醫療器械來遞送增加量的生物學或藥理學活性物質且能夠改進對活性物質溶出速率的控制的藥物溶出性醫療器械、以及形成這種醫療器械的改進方法存在著需求。此外，對能夠溶出多種生物學或藥理學活性物質或者在不同方向溶出物質的藥物溶出醫療器械也存在著需求。對形成這種裝置的有效方法也存在著需求。

發明內容
在形成支架的方法的一個實施方式中，把包括外部構件和設置在外部構件內腔內的沙漏形狀芯構件的組合構件成形為支架。在把組合構件成形為支架圖案之前或之後，形成通過外部構件到達芯構件的開口。在把組合構件成形為支架圖案之後，對組合構件進行處理以便在不對外部構件造成負面影響的情況下從外部構件中除去芯構件，由此留下帶有沙漏形狀內腔的外部構件。然後型鍛外部構件，使沙漏形狀內腔被一部分外部構件分層第一內腔和第二內腔。在一些實施方式中，可在除去芯構件之前對外部構件進行型鍛。然後，可用生物學或藥理學活性物質填充這些內腔。
在形成支架的方法的另一實施方式中，把包括外部構件、設置在外部構件內腔內的內部構件、和設置在外部構件和內部構件之間的中間構件的組合構件成形為支架圖案。在把組合構件成形為支架圖案之前或之後，形成通過外部構件到達中間構件的開口。在把組合構件成形為支架圖案之後，對組合構件進行處理以便在不對外部構件或內部構件造成負面影響的情況下從外部構件中除去中間構件，由此留下外部構件以及具有設置在其中的空腔的內部構件。然後，對外部構件進行型鍛，擠壓外部構件的各部分使它們與內部構件接觸，由此使外部構件變形並且形成被內部構件分隔的第一內腔和第二內腔並且使外部構件的各部分與內部構件接觸。然後可以用生物學或藥理學活性物質填充這些內腔。
在形成支架的方法的另一實施方式中，把具有外部構件和把線的內腔劃分成多個內腔的內部支撐結構的線成形為支架圖案。在把線成形為支架圖案的步驟之前或者之後，形成通過外部構件到達至少一個內腔的開口。然後，可用至少一種生物學或藥理學活性物質填充多個內腔。內部支撐結構可以是t形狀或者十字形狀、蜂窩形狀、或者單個的分隔壁。外部構件可以是圓形、矩形、卵形、或者其它形狀。


基於如附圖中所示的以下對本發明的描述，本發明的前述特徵和優點及其它特徵和優點將變得顯而易見。併入本文中且構成本說明書一部分的附圖，還可用來解釋本發明的原理並且使相關領域的技術人員能夠製作和使用本發明。附圖不是按比例的。圖1是示例性支架的一個實施方式的示意圖。圖2是沿圖1的直線A-A截取的截面圖。圖3是沿圖1的直線B-B截取的截面圖。圖4是形成支架的方法的一實施方式的流程圖。圖5至圖9是在圖4所示方法的各階段的線的示意性截面圖。圖10至圖11是把線形成為支架的方法的一個實施方式的某些階段的線的示意性截面圖。圖12至圖13是把線形成為支架的方法的一個實施方式的某些階段的線的示意性截面圖。圖14是形成支架的方法的一個實施方式的流程圖。圖15至圖19是在圖14所示方法的各階段的線的示意性截面圖。圖20至圖21是空心線的一部分的示意性截面圖，所述空心線包括設置在空心線的內腔中的支撐結構。圖22至圖23是空心線的一部分的示意性截面圖，所述空心線包括設置在空心線的內腔中的支撐結構。圖24至圖25是空心線的一部分的示意性截面圖，所述空心線包括設置在空心線的內腔中的蜂窩支撐結構。圖26是空心線的一部分的示意性截面圖，所述空心線包括設置在空心線內腔中的支撐結構。圖27至圖28是線的一部分的示意性截面圖，所述線包括芯構件和蜂窩支撐結構。
具體實施例方式現在參照附圖對本發明的具體實施方式
進行描述，其中相同的附圖標記表示相同或功能上類似的元件。圖1至圖3中示出了本文所揭示的支架100的一個實施方式。在圖1所示的實施方式中，把由線102所形成的支架100彎曲或形成為一系列大體為正弦曲線波，該正弦曲線波包括大體為平直的區段或支杆106，該支杆106是由彎曲的區段或冠區108連接並且螺旋狀地纏繞成管，如圖1中所示。本文中使用的術語「線」表示細長的元件或長絲或者細長元件或長絲的組，並且不局限於特定的截面形狀或材料。在圖1所示的實施方式中，可利用例如熔接點124將在縱向上相鄰的正弦曲線的所選冠區108加以連接。本文的本發明不局限於圖1中所示的圖案。支架100可以形成為適於用作支架的任意圖案。例如但不限於，可以把支架100形成為授予Gianturco的美國專利第4，800, 882號、授予Wiktor的美國專利第4，886, 062號、授予Wiktor的美國專利第5，133，732號、授予Wiktor的美國專利第5，782，903號、授予Boyle的美國專利第6，136，023號、以及授予Pinchuk的美國專利第5，019，090號中所揭示的圖案，上述各專利的全部內容以參考的方式併入本文中。此外，除了形成為支架圖案的單一長度的線外，也可把多根線形成為二維波形並且纏繞成單獨的圓柱形元件。然後，可以使這些圓柱形元件沿共同的縱向軸線對準並且將它們連接而形成支架。如圖2和圖3中所示，已完成的支架100的線102是空心的，從而允許把生物學或藥理學活性物質沉積到空心線102的內腔內。具體地，圖2是沿圖1的直線A-A截取的線102的截面圖，圖3是沿圖1的直線B-B所截取的直線102的截面圖。線102具有大體為橢圓形的形狀並且包括兩個內腔110、112。圖2示出了在無開口 120、122的位置的線102，同時圖3示出了在具有分別通向內腔110、112的開口 120、122的位置的線102。內腔110、112被由外部構件102的部分所構成的分隔物114所分開，將在下面進行更詳細的描述。第一生物學或藥理學活性物質116設置在內腔110中，第二生物學或藥理學活性物質118設置在內腔112中。第一 生物學或藥理學活性物質116與第二生物學或藥理學活性物質118可以是相同或不同的。在圖1至圖3的實施方式中，開口 120的方向朝外或者朝向支架的外腔表面，開口 122的方向朝內或者朝向支架的內腔表面。然而，開口 120、122可設置在沿線102周長的任何位置並且無需如圖3中所示地對準。開口 120、122沿支架的長度而分散並且貫穿空心線102的壁從而允許從內腔110、112中釋放出生物學或藥理學活性物質116、118。開口 120、122可設置成僅貫穿支架100的支杆106，僅貫穿支架100的冠區108，或者同時貫穿支杆106和冠區108。可根據需要設計開口 120、122的尺寸和形狀，以便控制生物學或藥理學活性物質116、118從支架100中的溶出速率。較大尺寸的開口通常實現較快的溶出速率，較小尺寸的開口通常提供較慢的溶出速率。此外，可改變沿支架100的開口 120、122的尺寸和/或數量，從而改變生物學或藥理學活性物質116、118在支架100的不同部分從支架100中溶出的數量和/或速率。開口 120、122可以具有例如但不限於5至30μπι的直徑。開口 120、122在整個深度中可具有恆定的直徑，或者具有錐形或圓錐形的形狀。圖4至圖9示意性地示出了製造圖1的支架100的方法的一個實施方式，其中支架100具有圖2至圖3的線102。如圖4中所示，步驟150是應用具有外部構件和中央芯構件的線。這些類型的線有時稱為芯線並且也可稱為組合構件。本文中的芯線140是由外部構件102和內部或芯構件130構成，如圖5中示意性的示出。外部構件102成為支架100的空心線102，因此用相同的附圖標記來表示。在本實施方式中，內部構件130是槓鈴或沙漏的形狀，如圖5中所見。可用本領域已知的任何方法，例如但不限於拉制填充管線法、在內部構件上擠壓外部構件、或者任何其它合適方法來形成芯線140。例如，槓鈴或沙漏形狀的內部構件是從印第安納州Ft.Wayne的Ft.Wayne Metals公司獲得。外部構件102可以是適合用作支架的任何材料。外部構件102，如下面更詳細的說明，是將成為空心線102的經篩選材料。例如但不限於，外部構件102可以是不鏽鋼、「MP35N」、「MP20N」、鎳鈦合金(例如 Nitinol)、鎂、L605、或者其組合。「MP35N」 和 「MP20N」是賓夕法尼亞州Jenkintown標準鍛鋼公司(Standard Press Steel C0.)的鈷、鎳、鉻和鑰的合金的商品名。「MP35N」通常是由35%鈷、35%鎳、20%鉻、和10%鑰組成。「MP20N」通常是由50%鈷、20%鎳、20%鉻、和10%鑰組成。對外部構件102的材料要求是生物相容，具有充分的彈性能用作支架，而且能夠經受如下面更詳細描述的除去芯構件130的處理。芯構件130可以是為外部構件102提供充分支撐的材料，並把芯線彎曲成支架圖案，如下面更詳細的說明。芯構件130可由與外部構件102的材料相比更具延展性的材料製成。此外，芯構件130是由犧牲材料製成，可以通過不損害外部構件102的材料的步驟除去該犧牲材料。用於芯構件130的材料的例子包括但不限於:鉭(Ta)、鶴(W)、鑰(Mo)、鈮(Nb)、錸(Re)、碳(C)、鍺(Ge)、矽(Si)及其合金。圖5中示出了芯線140的截面。外部構件102可具有在0.002英寸至0.010英寸範圍內的外直徑。在所示實施方式中，由於槓鈴或沙漏形狀的芯構件130，因而外部構件的壁厚變化。此外，上述外直徑的範圍僅僅是例子，根據例如使用的材料、期望的支架形狀、以及支架的目的或位置可採用其它直徑。參照圖4，步驟155是把芯線140成形為支架圖案。如上所述，支架圖案可以是圖1中所示的圖案或者由線組成的任何其它合適圖案。此外，儘管所有步驟的順序是不重要的，但應當在除去芯構件130 (即，下面更詳細說明的步驟165)之前完成步驟155。把芯線140成形為支架圖案同時把芯構件130設置在外部構件102內有助於防止在外部構件102發生扭折或其它變形。把芯線140成形為圖1中所示的支架圖案通常包括把芯線140形成為二維波形的步驟接著把該波形繞著芯棒纏繞，如本領域技術人員所了解的。最終結果是形成於芯棒上的螺旋狀支架圖案。然後，可以把螺旋狀圖案的所選冠區108熔合或雷射熔合到一起並且可從芯棒取出支架。用於把芯線140形成為波形的方法可包括但不限於2009年4月23日提交的美國專利申請第12/428,581號(其全部內容以參考的方式併入本文中)中所描述的方法，或者使芯線經過齒輪，例如授予Owens等人的美國專利第2，153，936號(其全部內容也以參考的方式併入本文中)中所揭示的那樣。可採用用於把線形成為波形以及用於把該波形螺旋狀地纏繞成管的其它方法，正如本領域技術人員所了解。圖4中所示的步驟160是提供通過外部構件102的開口 120、122。可對開口 120、122進行雷射切割、鑽孔、蝕刻，或者其他方式貫穿外部構件102。無需在步驟155之後或者在步驟165之前執行步驟160，儘管在某些情況下優選在步驟165之前，如下面更詳細的說明。如果在步驟155之後執行步驟160，那麼芯線140的截面將包括外部構件102、內部構件130、以及開口 120、122，如圖6中所示。

步驟165是蝕刻掉芯構件130。可以利用除去芯構件130同時保留外部構件102的任何適合方法來執行步驟165。特別是，如果外部構件102是由MP35N製成且內部構件130是由鉭製成，那麼在低壓(1-6託)和較高溫度(大約110-150°C)下使芯線140接觸二氟化氙(XeF2)氣體導致二氟化氙(XeF2)氣體與鉭(Ta)芯構件130發生反應而形成可以從內腔110、112中排出的了&匕和乂6氣體。類似地，二氟化氙(XeF2)氣體與由鶴、鑰、銀、錸、碳、鍺和矽所製成的芯構件130發生反應。然而，二氟化氙(XeF2)氣體不與由MP35N形成的外部構件102發生反應。因此，在步驟165完成後，外部構件102保留且芯構件130已被除去，留下圖7中所示的結構。如上所述，在除去芯構件130的步驟之前無需形成開口 120、122，只要存在使芯構件130接觸蝕刻劑的方法即可。例如，線的端部可以是開放的或者可以是貫穿外部構件102的臨時埠，用於使芯構件130接觸蝕刻劑。除去芯構件130，留下外部構件102和沙漏或槓鈴形狀的空腔，該空腔包括狹窄的空腔區113以及兩個較大的空腔區110、112，如圖7中所示。合適的外部構件/芯構件組合以及用於除去芯構件方法的其它例子見2009年7月9日提交的共同待審的美國專利申請第12/500,359號、以及共同待審的美國專利申請第[案卷宗號P36493]所 述，上述各專利申請的全部內容以參考的方式併入本文中。例如但不限於如下方法:溼法化學溶解、增溶、升華、和熔化可用於適當的外部構件/芯構件組合。在已除去芯構件130之後，在步驟170中可對剩餘的外部構件102進行型鍛或者以箭頭132的方向擠壓，如圖7中所示。可利用本領域技術人員所了解的任何方法或裝置對外部構件102進行型鍛。例如但不限於:可應用Birdsall等人的美國公開專利申請公開第2002/0065548號(其全部內容以參考的方式併入本文中)中所描述的方法和裝置。對外部構件102的型鍛導致外部構件102變形(例如利用塑性變形)成大體為橢圓或卵形的形狀，如圖8中所示。當使外部構件102變形時，在沙漏或槓鈴形狀空腔的狹窄空腔區113的外部構件102的部分會合，在兩個較大空腔區110、112之間形成阻擋物114，同樣如圖8中所示。阻擋物114在外部構件102中形成兩個獨立的空腔或內腔110、112。可在型鍛步驟期間或之後對外部構件102進行熱處理從而使阻擋物114熔合或密封，因為阻擋物114是由外部構件102的不同部分會合而形成。在已除去芯構件130之後，可分別用第一和第二生物學或藥理學活性物質116、118填充內腔110、112，如圖4的步驟175中所示。由此產生了空心線或外部構件102，該外部構件102具有設置在其內腔110、112中的生物學或藥理學活性物質116、118以及可溶出生物學或藥理學活性物質116、118的開口 120、122，如圖9以及圖2至圖3中所示。可利用共同待審的美國專利申請第(案卷宗號P36494、P37957、P38015、P38005、P37967、和P36172)(各專利申請的全部內容以參考的方式併入本文中)中所描述的方法、或者本領域技術人員所了解的任何其它合適方法，用生物學或藥理學活性物質116、118填充內腔110、112。如上所述，無需按照圖示的確切順序執行圖4中所示的步驟。例如，但不限於，可在除去芯構件130之前，對芯線140進行型鍛，如步驟170中所示。在這一實施例中，芯構件130必須充分柔軟，從而允許來自型鍛步驟(如箭頭132所示)的力把芯構件130的狹窄區轉變為兩個部分。例如但不限於，用鉭所製造的芯構件130可應用於該實施方式。在該實施方式中，在型鍛步驟之後，可形成貫穿外部構件102的開口 120、122。如果開口 120、122不用於使芯構件130接觸蝕刻劑，那麼在形成開口 120、122之後或者之前，使芯線140接觸蝕刻劑以除去芯構件130。所述實施方式按照步驟150、步驟155、步驟170、步驟160、步驟165和步驟175的順序執行圖4的步驟150至步驟175。類似地，如果在使芯構件130位於適當位置的情況下對芯線140進行型鍛，那麼可在把芯線成形為支架圖案之前對芯線140進行型鍛。因此，例如可按照步驟150、步驟170、步驟155、步驟160、步驟165和步驟175的順序來執行這些步驟。本領域技術人員認可這些步驟的順序變化，前提是在除去芯構件130之前把芯線140成形為支架圖案。圖10至圖11示出了另一個實施例，其中相對於芯線140的縱向軸線，沙漏形狀的芯構件130的取向為橫向而不是豎直方向，如圖10中所示。利用參照圖4至圖9的上述步驟，用第一和第二生物學或藥理學活性物質116、118填充具有兩個內腔110、112的外部構件102，並且形成朝向支架內表面和外表面的開口 120、122，如圖11中所示。為了橫向地壓縮芯線140，必須在把芯線140形成為波形之前對芯線140進行型鍛，或者在形成為波形時對芯線140進行型鍛。圖12至圖13類似於圖10至圖11，不同之處在於開口 120、122是在相同方向而不是如圖10 至圖11中所示的相反方向。開口 120、122可在圖10至圖11中所示的相反方向，以便把不同的第一和第二生物學或藥理學活性物質116、118提供至支架的內腔表面和外腔表面。開口 120、122可在相同的大方向上，如圖12至圖13中所示，以便把不同的第一和第二生物學或藥理學活性物質提供至支架的相同的外腔表面(如圖12至圖13中所示)或者內腔表面，在不同時間把相同的生物學或藥理學活性物質提供至表面，或者本領域技術人員所了解的任何其它組合或原因。圖14至圖19示意性地示出了製造圖1的支架的方法的另一個實施方式，其中所述支架具有其中含有生物學或藥理學活性物質的多個內腔。如圖14中所示，步驟240是應用具有外部構件302、中間構件304和中央芯構件306的線300，如圖15的示意性截面圖中所示。可利用本領域中已知的任何方法，例如但不限於拉制填充管線法、在內部構件上擠壓外部構件、或者任何其它合適方法來形成具有多層的線300。如圖5中所示的具有多層的線是從印第安納州Ft.Wayne的Ft.Wayne Metals公司獲得。在圖15中所示的例子中，內部構件306可具有在0.0002英寸至0.005英寸範圍內的外直徑。中間構件304可具有在0.0002英寸至0.008英寸範圍內的內直徑、以及在0.0015英寸至0.008英寸範圍內的外直徑。外部構件可具有在0.002英寸至0.008英寸範圍內的內直徑、以及在0.002英寸至0.010英寸範圍內的外直徑。在一個非限制性例子中，內部構件306的外直徑可以約為0.0005英寸，中間構件304的外直徑可以約為0.0015英寸，外部構件302的外直徑可以約為0.003英寸。儘管線300以及外部、中間和內部構件302、304、306所示為大體圓形，本領域技術人員將會認識到可應用其它形狀，並且可以採用上述壁厚(即，外直徑和內直徑之差)。此外，上述尺寸僅僅是示例性的，本領域技術人員將會認識到可根據放置支架的期望位置、使用的材料、內腔的期望尺寸和其它因素而採用各種尺寸。外部構件302可以是適合用作支架的任何材料。外部構件302，如下面更詳細的說明，是經過篩選的材料，連同內部構件306 —起將構成支架的支杆。例如但不限於，外部構件302可以是不鏽鋼、MP35N、MP20N，鎳鈦合金(例如Nitinol )、鎂、L605，或者其組合。外部構件302的材料要求是生物相容的，具有充分的彈性能用作支架，而且能夠經受如下面更詳細論述的除去芯構件130的處理。
內部構件306可由不會損害放置在所形成內腔中的生物學或藥理學活性物質的任何材料製成,如下面更詳細的說明。此外，內部構件306也應由在除去中間構件304的步驟中可保留的材料所製成，如下面更詳細的論述。內部構件306可由與外部構件302相同的材料製成。中間構件304可以是為外部構件302提供充分的支撐同時把線300彎曲成支架圖案的材料，如下面更詳細的說明。中間構件304可由比外部構件302的材料更具延展性的材料製成。此外，中間構件304是由可以利用不損害外部構件302和內部構件306的材料的方法而除去的犧牲材料所製成。中間構件304的材料的例子包括但不限於:鉭(Ta)、鎢(W)、鑰(Mo)、銀(·Nb)、錸(Re)、碳(C)、鍺(Ge)、矽(Si)及其合金。在一個具體的非限制性例子中，外部構件302和內部構件306是由MP35N製成，中間構件304是由組製成。參照圖14，步驟345是把線300成形為支架圖案。如上所述，支架圖案可以是圖1中所示的圖案或者由線所構成的任何其它合適的支架圖案。此外，儘管所有步驟的順序是不重要的，應當在除去中間芯構件304之前執行步驟345，如下面更詳細的說明。把線300成形為支架圖案同時把中間構件304設置在外部構件302和內部構件306之間有助於防止在線300中發生扭折或其它變形。把線300成形為圖1中所示的支架圖案一般包括把線300形成為二維正弦曲線圖案接著把該圖案繞芯棒纏繞的步驟，正如本領域技術人員所了解及如上所述的。最終結果是形成於芯棒上的螺旋狀支架圖案。然後，可把螺旋狀圖案的所選冠區焊接到一起並且可從芯棒上除去支架。圖14中所示的步驟350是提供開口 320、322，開口 320、322貫穿外部構件302的壁到達中間構件304從而形成圖16中所示截面。可利用雷射切割、鑽孔、蝕刻或者其他任意方式形成貫穿外部構件302的開口 320、322。無需在步驟345之後或者在步驟355之前執行步驟350，儘管在一些情況下優選的是在步驟355之前執行步驟350，如下面更詳細的說明。如果在步驟345之後執行步驟350，線300的截面將包括外部構件302、中間構件304、芯構件306、和開口 320、322，如圖16中所示。在所示的實施方式中，開口 320、322分別朝向支架的外腔側和內腔側。本領域技術人員將會認識到，開口 320、322可朝向被認為適合於支架的特定使用的任何方向。此外，可存在更多的分散在支架周長上的開口，以便可在任意和/或所有方向上溶出所形成內腔內的物質(如下面更詳細的描述)。步驟355是蝕刻掉中間構件304。可以利用除去中間構件304同時保留外部構件302和內部構件306的任何合適方法來執行步驟355。特別地，如果外部構件302和內部構件306是由MP35N製成的且中間構件304是由鉭製成的，那麼在低壓力(1_6託)和較高溫度(約150°C)下使線300接觸二氟化氙(XeF2)氣體導致二氟化氙(XeF2)氣體與鉭(Ta)中間構件304發生反應以形成可以從內腔310、312中排出的TaF5和Xe氣體。類似地，二氟化氙(XeF2)氣體與由鎢、鑰、鈮、錸、碳、鍺和矽製成的中間構件304發生反應。然而，二氟化氙(XeF2)氣體不與由MP35N形成的外部構件302或構件306發生反應。但是，如上所述，合適的外部構件/中間構件/內部構件組合以及用於除去中間構件的方法的其它例子見2009年7月9日提交的共同待審的美國專利申請第12/500，359號、和共同待審的美國專利申請第[案卷宗號P36493]中所述，上述各專利申請的全部內容以參考的方式併入本文中。例如但不限於，如下方法:溼法化學溶解、增溶、升華、和熔化可用於適當的外部構件/中間構件/芯構件組合。本實施方式的中間構件將會是與所述共同待審的申請中所描述的芯構件的材料相等的材料，並且本實施方式的內部構件將會是與外部構件相同，或者將會經受所述用於除去中間構件的方法的其它合適替代物。在步驟355完成後，外部構件302和內部構件306保留並且中間構件304已被除去，留下圖17中所示的結構。如上所述，只要存在使中間構件304接觸蝕刻劑的方法，那麼在除去中間構件304的步驟之前無需形成開口 320、322。例如，線的端部可以開放的或者是貫穿外部構件302而形成的臨時埠，從而使內部構件304接觸蝕刻劑。除去中間構件304，留下外部構件302和內部構件306以及設置在這兩個構件之間的環狀內腔308，如圖17中所示。在已除去中間構件之後，內部構件306可以不位於外部構件302的內腔的中心。內部構件306的這種移動是可接受的。在一些實施方式中，理想的是在除去中間構件304之前對線300進行部分型鍛，以便 在除去中間構件304之後將內部構件306保持在合適位置。在已除去中間構件304後，可在步驟360中對剩餘的外部構件302和內部構件306進行型鍛或者以箭頭332的方向擠壓，如圖17中所示。可利用本領域技術人員所了解的任何方法或裝置對線300進行型鍛。例如但不限於，可採用Birdsall等人的美國公開專利申請公開第2002/0065548號中所描述的方法和裝置，其全部內容以參考的方式併入本文中。對線300的型鍛導致外部構件300變形(例如塑性變形)成大體為橢圓或卵形的形狀，如圖18中所示。當外部構件302變形時，推擠外部構件302的壁使其相互靠近並且接觸內部構件306從而把環形內腔308分隔為兩個獨立的內腔310、312，如圖18中所示。外部構件302接觸內部構件306的部分在內腔310與312之間形成阻擋物。如果需要的話，可在型鍛步驟期間或者之後進一步對支架進行處理(例如退火)，從而把外部構件302密封到內部構件306。圖18未按比例繪製，本領域技術人員將會認識到，使外部構件302發生變形從而密封到內部構件306上的量取決於內部構件306的直徑以及中間構件304/環狀內腔308的厚度。在步驟360之後，用第一和第二生物學或藥理學活性物質316、318填充內腔310、312，如圖14的步驟365中所示。可利用共同待審的美國專利申請第(案卷宗號P36494、P37957、P38015、P38005、P37967、和P36172)(上述各專利申請的全部內容以參考的方式併入本文中)中所描述方法、或者本領域技術人員所了解的任何其它合適方法，用生物學或藥理學活性物質316、318填充內腔310、312。由此生產空心線或外部構件302，該外部構件具有設置在其被內部構件306分隔開的內腔310、312內的生物學或藥理學活性物質316、318以及經過其中可以溶出生物學或藥理學活性物質316、318的開口 320、332，如圖19中所示。
第一和第二生物學或藥理學活性物質116、118或者316，318可以是相同的或者是不同的。例如但不限於，第一生物學或藥理學活性物質116/316可以是抗增殖劑並且開口120/320可以朝向支架的外部的外腔表面，第二生物學或藥理學活性物質118/318可以是抗血栓劑並且開口 122/322可以朝向支架的內部的內腔表面。在另一個例子中，第一和第二生物學或藥理學活性物質116/316、118/318可以是配置成在不同時間在體內釋放的相同或不同物質。釋放時間差異可以是由於該物質自身、通向內腔的開口的尺寸、添加物、力口入到內腔或開口中的可生物降解襯裡、或者其它本領域技術人員所了解的時間釋放機制所導致的。可採用第一與第二生物學或藥理學活性物質的其它組合，如本領域技術人員所了解。
圖20至圖26示出了用於形成支架(例如圖1中所示的支架)的大體為空心的線的截面的實施方式。在圖20至圖26的實施例中，代替使用犧牲材料(例如上述的用於在形成支架圖案期間支撐線的芯構件130或者中間構件304，這要求在形成支架圖案後除去犧牲材料)，線包括在形成支架圖案和含有生物學或藥理學活性物質的內腔的期間支撐線的內部支撐結構。具體地，圖20至圖21示出了大體為圓形的線400，該線400包括t形狀或十字形狀的內壁402，該內壁402把線400的內腔劃分成四個內腔404a_404d。可以利用共擠出或者線形成領域的技術人員所了解的其它方法來形成具有內壁402的線400。所形成的線400可具有內壁402和犧牲材料，例如上面在內腔中所描述。可以在把線成形為支架形狀之前除去犧牲材料，留下具有內壁403的線400。把線400形成為支架圖案，如上面在步驟155和步驟245中所述。分別設置貫穿線400的外壁到達內腔404a-404d的開口 406a_406d。用生物學或藥理學活性物質408a-408d填充內腔404a_404d。上述步驟的順序可以變化。例如，在把線400形成為支架圖案之前，可用生物學或藥理學活性物質408a-408d填充內腔404a-404d。類似地，可在把線400形成為支架圖案之前形成開口 406a_406d，並且可在線形成為支架圖案之後填充內腔。生物學或藥理學活性物質408a-408d可以是相同或不同的，如上所述。此外，生物 學或藥理學活性物質408a-408d可配置成以相同速率或不同速率進行溶出，亦如上所述。圖22至圖23示出了線420，線420類似於線400，除了線420是大體為矩形的形狀，具有t形狀或十字形狀的內壁422把線420的內腔劃分成四個內腔424a-424d。把線420形成為支架圖案，如上面在步驟155和245中所描述。分別設置貫穿線420的外壁到達內腔424a-424d的開口 426a_426d。用生物學或藥理學活性物質428a_428d填充內腔424a-424d。上述步驟的順序可以變化。例如，可在線420形成為支架圖案之前用生物學或藥理學活性物質428a-428d填充內腔424a-424d。類似地，可在線420形成為支架圖案之前形成開口 426a-426d，並且可在線形成為支架圖案之後填充內腔。生物學或藥理學活性物質428a-428d可以是相同或不同的，如上所述。此外，生物學或藥理學活性物質428a_428d可配置成以相同或不同的速率溶出，亦如上所述。圖24至圖25示出了線430，該線430類似於線400，除了線430包括形成多個內腔434的內部蜂窩形狀的結構432。可利用共擠出或者線形成的本領域技術人員所了解的其它方法形成具有內部蜂窩形狀結構432的線430。把線430形成為支架圖案，如上面在步驟155和步驟245中的說明。設置貫穿線430的外壁到達內腔434的開口 436。用生物學或藥理學活性物質438填充內腔434。貫穿內部蜂窩形狀結構432的壁的開口 440允許生物學或藥理學活性物質438在各內腔之間移動以便從開口 436中溶出。一種例如圖24至圖25中所示的構型也可實現溶出時間的延長。例如但不限於，圖25中所示的內腔434a包括貫穿線430的外壁的開口 436a，如圖所示。內腔434b與內腔434a鄰接。內腔434b不能直接地通向線430的外壁。然而，內腔434a和434b之間的壁432中的開口 440a允許生物學或藥理學活性物質438從內腔434b移動到內腔434a。類似地，內腔434c不通向線430的外壁。然而，內腔434c和內腔434b之間的壁中的開口 440b允許生物學或藥理學活性物質438從內腔434c移動到內腔434b，隨後經過開口 440a移動到內腔434a並且經過開口436a移動到線430的外部。這種溶出圖案允許時間延長的藥物溶出，這在一些情況下是理相的
心、U J O儘管上面描述了大致為圓形和矩形的線，但也可採用其它形狀(例如橢圓、卵形、以及其它多邊形形狀)。此外，上述的內部支撐可以變化或互換。例如但不限於，圖24至圖25中所示蜂窩內部結構可用於圖22至圖23的矩形線或者其它多邊形結構中。類似地，代替如圖20至圖23中所示的t形狀或十字形狀的內部結構，也採用取向為用於使線彎曲的指狀物的方向的單個壁，如2009年4月23日提交的美國專利申請第12/428, 581號(其全部內容以參考的方式併入本文中)中更詳細的描述。圖26中示出了這種具有把內腔劃分成兩個內腔464a、464b的單個內壁462的線460，2009年4月23日提交的美國專利申請第12/428，581號中描述了示例性指狀物470。圖27至圖28示出了包括外部構件482和芯構件490的大體為圓形的線480。外部構件482包括包圍芯構件490的內部484，並且壁486朝向外部構件482的外表面徑向地向外延伸。內腔488被外部構件482、內部484、和壁486所限定。在圖27至圖28的實施方式中，存在六個內腔488和相應的六個壁486，兩個壁486限定各內腔488，並且兩個內腔488公用各壁486。圖27至圖28的實施方式中的內腔488的形狀大體為蜂窩形狀或者六邊形。可利用共擠出或者線形成領域的技術人員所了解的其它方法來形成線480。芯構件490、內部484和壁486提供支撐，從而阻止如下所述把線480形成為支架圖案時的彎曲破壞。芯構件490可以是與外部構件482相同的材料或者可以是不同材料。在一個非限制性例子中，與外部構件482相比芯構件490可更加不透過射線，從而提高支架的可見性。例如但不限於，外部構件482 (包括內部484和壁486)可由MP35N製成，芯構件可由鉭製成。把線480形成為支架 圖案，如上面在步驟155和245中的說明。設置貫穿外部構件482到達內腔488的開口 492。所形成的開口 492可貫穿外部構件482到達各個內腔488，或者可以貫穿外部構件482到達一些內腔488，並且可在壁486中形成其它開口，以便無開口 492的內腔488通到無開口 492的內腔488。用一種或多種生物學或藥理學活性物質494填充內腔488，如圖28中所示。上述步驟的順序可以變化。例如，可在把線480形成為支架圖案之前用生物學或藥理學活性物質494填充內腔488。類似地，可在把線480形成為支架圖案之前形成開口 492，並且可在把線形成為支架圖案之後填充內腔。生物學或藥理學活性物質494可以是相同或不同的，如上所述。此外，生物學或藥理學活性物質494可配置成以相同速率或不同速率溶出，亦如上所述。可以在上述方法中的適當時間，對上述實施方式中的支架實施進一步處理(例如退火、清洗、以及本領域技術人員所了解的其它處理)。例如但不限於，如果退火步驟會損害活性物質的話，可在用第一和第二生物學或藥理學活性物質填充支架之前執行對支架的退火處理。類似地，可在用第一和第二生物學或藥理學活性物質填充支架之後，執行最後的清洗步驟。術語「生物學或藥理學活性物質」是指對身體或其部分具有藥理學、化學或生物學效果的合成或天然的任何物質。可以用於本發明實施方式的合適的生物學或藥理學活性材料包括但不限於:糖皮質激素類(例如地塞米松、倍他米松)、抗血栓劑(例如肝素)、細胞生長抑制劑、水蛭素、血管肽素、阿司匹林、生長因子(例如VEGF)、反義藥物、抗癌劑、抗增殖齊U、寡核苷酸類、抗生素；並且更概括地說，可使用抗血小板藥、抗凝血劑、抗有絲分裂藥物、抗氧化劑、抗代謝藥、和抗炎藥。抗血小板藥可以包括如下藥物:阿司匹林和雙嘧達莫。阿司匹林被分類成鎮痛、解熱、抗炎和抗血小板藥。在具有抗血小板特性方面，雙嘧達莫是類似於阿司匹林的藥物。雙嘧達莫也被分類成冠狀血管擴張藥。抗凝血藥可包括如下藥物:肝素、魚精蛋白、水蛭素和抗凝血蛋白。抗癌藥可包括如下藥物:紫杉醇及其類似物或衍生物。紫杉醇也被分類成細胞生長抑制劑。抗氧化劑可包括普羅布考。抗增殖藥可包括如下藥物:氨氯地平、多沙唑嗪、西羅莫司(雷帕黴素)或者其它「Iimus」類化合物。抗有絲分裂藥物和抗代謝藥可包括如下藥物:甲氨喋呤、硫唑嘌呤、長春新鹼、長春花鹼、5-氟尿嘧啶、阿黴素和絲裂黴素。抗生素可以包括青黴素、頭孢西丁、苯唑青黴素、妥布黴素、慶大黴素。合適的抗氧化劑包括普羅布考。另外，可使用基因或核酸、或者其部分。可以首先把這種基因或核酸封裝在脂質體或納米粒中。此外，可使用膠原合成抑制劑(例如曲尼司特)。本文中所述的支架通常可以使用於身體的血管，用於在血管成形術後支撐該血管。已知從支架中溶出的某些生物學或藥理學活性物質可防止再狹窄、或者與血管成形術或支架相關的其它併發症。或者，本文中所述的支架可使用於身體的其它器官或組織，用於藥物的遞送，以治療腫瘤、炎症、神經系統疾病、或者本領域技術人員所了解的其它疾病。雖然上面已對本發明的各種實施方式進行了描述，但應當理解的是這些實施方式僅以說明和示例為目的而並非以限制為目的而給出。對於相關領域的技術人員顯而易見的是，在不背離本發明的精神和範圍的情況下可以在形態和細節中做出各種變化。因此，本發明的廣度和範圍不應受任何上述示例性實施方式的限制，應當僅根據所附權利要求及其等效物來定義。也應當理解的是，本文中所論述各實施方式的各特徵以及本文中引用的各參考文獻可以結合任何其它實施方式的特徵而使用。此外，並非意圖受前面的技術領域、背景技術、發明內容或者具體實施方式
中所給出任何明示或暗示的理論的約束。本文中所述的所有專利及公開的 全部內容以參考的方式併入本文中。
權利要求
1.一種形成支架的方法，該方法包括以下步驟: 應用組合構件，所述組合構件包括外部構件以及設置在所述外部構件的內腔內的沙漏形狀的芯構件； 把所述組合構件成形為支架圖案； 形成通過所述外部構件的開口； 在把所述組合構件成形為所述圖案的步驟之後，對所述組合構件進行處理，以便在不對所述外部構件造成負面影響的情況下從所述外部構件中除去所述芯構件，由此留下具有沙漏形狀內腔的外部構件；以及 對所述外部構件進行型鍛，以便將所述沙漏形狀的內腔分成被所述外部構件的一部分分隔的第一內腔和第二內腔。
2.如權利要求1所述的方法，該方法還包括以下步驟:在已除去所述芯構件之後用第一生物學或藥理學活性物質填充所述第一內腔並且用第二生物學或藥理學活性物質填充所述第二內腔。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述第一和第二生物學或藥理學活性物質是相同的。
4.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述第一和第二生物學或藥理學活性物質是不同的。
5.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述第一和第二生物學或藥理學活性物質選自下組:抗腫瘤、抗有絲分裂、抗炎、抗血小板、抗凝血、抗纖維蛋白、抗凝血酶、抗增殖、抗生素、抗氧化劑、抗過敏物質及其組合。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述對所述組合構件進行處理的步驟包括使所述組合構件接觸蝕刻劑，所述蝕刻劑與所述芯構件發生反應以除去所述芯構件，其中所述蝕刻劑不與所述外部構件發生反應。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述蝕刻劑是溶解所述芯構件的液體化學品O
8.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述蝕刻劑是氣體。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述外部構件由MP35N形成，所述芯構件是由鉭、鎢、鑰、鈮、錸、碳、鍺和矽中的一種形成，並且所述蝕刻劑是二氟化氙。
10.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述芯構件溶解於所述蝕刻劑並且所述外部構件不溶解於所述蝕刻劑。
11.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述對所述組合構件進行處理的步驟包括把所述組合構件加熱到使所述芯構件升華的溫度。
12.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述對所述組合構件進行處理的步驟包括把所述組合構件加熱至使所述芯構件熔化的溫度。
13.一種形成支架的方法，該方法包括以下步驟: 應用組合構件，所述組合構件包括外部構件、設置在所述外部構件的內腔內的內部構件、以及設置在所述外部構件和所述內部構件之間的中間構件； 把所述組合構件成形為支架圖案； 形成通過所述外部構件到達所述中間構件的開口；在把所述組合構件成形為所述支架圖案的步驟之後，對所述組合構件進行處理，以便在不對所述外部構件或所述內部構件造成負面影響的情況下從所述外部構件中除去所述中間構件，由此留下所述外部構件和所述內部構件並且在所述外部構件和所述內部構件之間具有空腔；以及 對所述外部構件進行型鍛，以便擠壓所述外部構件的部分使其與所述內部構件接觸，由此使所述外部構件發生變形並且形成被所述內部構件分隔的第一內腔和第二內腔並且使所述外部構件的部分與所述內部構件接觸。
14.如權利要求13所述的方法，該方法還包括以下步驟:在已除去所述芯構件之後，用第一生物學或藥理學活性物質填充所述第一內腔並且用第二生物學或藥理學活性物質填充所述第二內腔。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述第一和第二生物學或藥理學活性物質是相同的。
16.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述第一和第二生物學或藥理學活性物質是不同的。
17.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述第一和第二生物學或藥理學活性物質選自下組:抗腫瘤、抗有絲分裂、抗炎、抗血小板、抗凝血、抗纖維蛋白、抗凝血酶、抗增殖、抗生素、抗氧化劑、抗過敏物質及其組合。
18.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述對所述組合構件進行處理的步驟包括使所述組合構件接觸蝕刻劑，所述蝕刻劑與所述中間構件發生反應以除去所述中間構件，其中所述蝕刻劑不與所述 外部構件和所述內部構件發生反應。
19.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述蝕刻劑是溶解所述中間構件的液體化學品。
20.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述蝕刻劑是氣體。
21.如權利要求20所述的方法，其特徵在於，所述外部構件和內部構件由MP35N形成，所述中間構件由鉭、鎢、鑰、鈮、錸、碳、鍺和矽中的一種形成，並且所述蝕刻劑是二氟化氙。
22.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述中間構件溶解於所述蝕刻劑，並且所述外部構件和內部構件不溶解於所述蝕刻劑。
23.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述對所述組合構件進行處理的步驟包括把所述組合構件加熱至使所述中間構件升華的溫度。
24.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述對所述組合構件進行處理的步驟包括把所述組合構件加熱至使所述中間構件熔化的溫度。
25.一種形成支架的方法，該方法包括以下步驟: 應用線，所述線具有外部構件以及把所述線的內腔劃分成多個內腔的內部支撐結構； 把所述線成形為支架圖案； 形成通過所述外部構件到達至少一個所述內腔的開口 ；以及 用至少一種生物學或藥理學活性物質填充所述多個內腔。
全文摘要
一種形成支架的方法，該方法包括以下步驟把組合構件形成為支架圖案，形成貫穿組合構件的外部構件的開口，對該組合構件進行處理從而在不對外部構件造成負面影響的情況下除去組合構件的一部分，以及對外部構件進行型鍛以形成多個內腔。組合構件可由具有沙漏形狀內部構件的外部構件所形成，其中在處理步驟中除去內部構件並且在鍛造步驟中從沙漏形狀空腔中形成兩個內腔。組合構件可由外部構件、內部構件、和中間構件所形成，其中在處理步驟中除去中間構件且在型鍛步驟中擠壓外部構件的各部分使其與內部構件接觸從而形成被內部構件分隔的兩個內腔。
文檔編號A61L31/02GK103153354SQ201180044296
公開日2013年6月12日 申請日期2011年8月26日 優先權日2010年9月17日
發明者R·比恩韋奴, J·坎特 申請人:美敦力瓦斯科爾勒公司