一種雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物及其製備和應用的製作方法

2023-10-11 06:40:24 1

專利名稱：一種雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物及其製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗癌藥物，具體地，涉及一種雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物及其製備和應用。
背景技術：
癌症嚴重威脅著人類的健康，每年全世界約有700萬人死於癌症。骨肉瘤是最難以治癒和疼痛的惡性腫瘤之一，化療是目前臨床治療骨肉瘤的主要手段之一。第一代鉬類抗癌藥物一順鉬，是治療骨肉瘤的主要選擇之一，但是它存在著嚴重的耐藥性和毒副作用 (如腎毒性，腸胃毒性等)，而這些問題和順鉬腫瘤選擇性差緊密相關。雖然之後又研製了第二代鉬類抗癌藥物卡鉬，第三代鉬類抗癌藥物奧沙利鉬，在一定程度上克服了順鉬的缺點，如毒副作用降低，水溶性提高，對一些耐順鉬的腫瘤細胞亦有作用，但是由於結構相似， 仍不能明顯改善以順鉬為代表的經典鉬類抗癌藥物所具有的局限性(劉偉平，張永俐，孫加林.鉬類抗癌藥物展望[J].貴金屬.2005，26，47-52.)。因此，我們有必要突破鉬類抗癌藥物的經典構效關係，尋找具有良好的骨靶向選擇性的抗癌藥物，從而提高骨肉瘤等骨骼系統疾病的療效，減少對其它器官和組織的毒副作用。雙膦酸是具有P-C-P特徵結構的一類化合物，該類化合物對於骨及其他鈣化組織具有很高的親和力，能優先、快速地被傳遞至骨代謝活躍部位，從而被破骨細胞吸收，進而抑制破骨細胞的成熟和作用，抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用，被應用於治療變形性骨炎病、骨質疏鬆以及腫瘤引發的各種骨相關疾病。雙磷酸鹽類經歷了三代的發展，其中第三代雙磷酸鹽類藥物中的唑來膦酸(英文名ZL)是目前綜合藥效最好的雙膦酸類藥物，具有高度的骨親和力以及良好的治療效果(Neville Webbe H, et, al. The use of zoledronic acid in the management of metastatic bone disease and hypercalcaemia[J]. Pallia. Med. , 2003，17，539.)，藥效比氯屈膦酸二鈉、帕米磷酸二鈉強 100 倍，比依替勝酸二鈉強 1000 倍(Matthew R. Smith. Osteoclast targeted therapy for prostate cancer: Bisphosphonates and beyond[J]. Urol. Oncol.: Semin. Orig. Investig. 2008，26，420-425.)。唑來膦酸用藥劑量小，時間短，間隔時間長，療效顯著，不良反應少(Li EC, et, al. Zoledronic acid: a new parenteral bisphosphonate[J].Clin. Ther.，2003，25，2669.)。因此，唑來膦酸成為臨床上廣泛應用於治療骨相關疾病的一種藥物，同時唑來膦酸及其衍生物的金屬配合物仍表現出良好的骨靶向性，利用唑來膦酸作為骨靶向載體進行研製骨骼系統相關疾病的診治藥物已見文獻報導(① Makbule Asikogluj et, al. The rabbit biodistribution of a therapeutic dose of zoledronic acid labeledwith Tc-99m[J]. AppI. Radiat. Isot.，2009，67，1616-1621 ;② Majkowska A，Neves M，Antunes I，Bilewicz A. · Complexes of low energy beta emitters 47Sc and 177Lu with zoledronic acid for bone pain therapy [J]. App I. Radiat. Isot. , 2009，67，11-13 ;③ Jianguo Linj et, al. Preparation and in vivo biological investigations on a novel radioligandfor bone scanning: technetium-99m_labeled zoledronic acid derivative[J]. NucI. Med. Biol. , 2011，38，619-629.)。為了能將雙膦酸類化合物的骨靶向性和鉬類配合物的抗癌作用有效結合起來，提高骨肉瘤等相關疾病的療效，國內外學者在這方面展開了廣泛的研究，並作出了卓有成效的工作。2010年，Zuqin Xue等人報導了一系列鉬(II )-雙膦酸配合物的製備，其中一些配合物對人骨肉瘤、卵巢癌細胞具有較好的抑制作用(Zuqin Xue, et, al. Platinum(II) compounds bearing bone-targeting group: synthesis,crystal structure and antitumor activity [J]. Chem. Commun., 2010, 46, 1212—1214·)。另 ShNicola Margiotta課題組自2007年以來報導了一類鉬(II )-雙膦酸配合物的合成及其生物學性質的研究，實驗結果表明這種雙核鉬配合物對人肺癌等腫瘤細胞均有較強的抑制作用，對一些耐順鉬的人腫瘤細胞系亦有抑制作用，並且這種雙核鉬配合物對羥基磷灰石(骨骼的主要成份)的吸附率最高可達到96%，說明該鉬配合物既有良好的抗腫瘤活性又有較強的骨祀向性(① Nicola Margiotta, et, al. Bisphosphonate complexation and calcium doping in silica xerogels as a combined strategy for local and controlled release of active platinum antitumor compounds[J]. Dalton Trans., 2007, 3131-3139; ② Nicola Margiotta, et, al. Synthesis, characterization, and cytotoxicity of dinuclear pIatinum-bisphosphonate complexes to be used as prodrugs in the local treatment of bone tumours[J]. Dalton Trans, 2009, 10904-10913;③ Michele Iafisco, et, al. Smart delivery of antitumoral platinum complexes from biomimetic hydroxyapatite nanocrystals[J]. J. Mater. Chem., 2009, 19，8385-8392.)。總之，現有技術還沒有發現將唑來膦酸(高親骨性，用藥劑量小，時間短，間隔時間長，療效顯著，不良反應少等)引入到鉬(II )配合物中，發揮其骨靶向性和治療的雙重作用，增強鉬一雙膦酸類配合物抗癌功效的應用。

發明內容
本發明要解決的技術問題是克服現有的缺陷，提供了一種新型的雙核鉬(II )-唑來膦酸配合物，它具有水溶性好、毒副作用和耐藥性低、骨靶向功能和抗癌活性優異的優 為了解決上述技術問題，本發明提供了如下的技術方案 一種雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物，具有如下結構式(I)
權利要求
1.一種雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物，具有如下結構式(I)
2.權利要求I所述的雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物的製備方法，包括以下步驟(1)二碘乙二胺鉬配合物的製備氯亞鉬酸鉀與過量碘化鉀40°C微熱，反應後過濾除去不溶物，所得溶液中加入乙二胺反應，留取沉澱物洗滌乾燥；(2)硫酸根乙二胺鉬配合物的製備避光條件下，步驟(I)所得產物與硫酸銀反應過夜，除去沉澱，蒸乾製得硫酸根乙二胺鉬配合物；(3)雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物的製得步驟(2)所得硫酸根乙二胺鉬配合物與唑來膦酸鋇反應後，Ba(OH)2調節PH至5. O,去除沉澱，再加入H2SO4調節pH至I. 5-2. O,製得雙核鉬(II )-唑來膦酸配合物。
3.權利要求I所述的雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物在製備治療骨肉瘤和肺癌藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物，其結構通式為(Ⅰ)，本發明還公開了其製備方法，包括二碘乙二胺鉑配合物的製備、硫酸根乙二胺鉑配合物的製備以及最終產物的取得；本發明所提出的雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物用於治療骨肉瘤和肺癌。本發明公開的雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物具有水溶性好、毒副作用和耐藥性低、骨靶向功能和抗癌活性優異的優點。(I)
文檔編號C07F19/00GK102603812SQ201210061319
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月9日 優先權日2012年3月9日
發明者林建國, 程文, 羅世能, 邱玲, 陳麗萍 申請人:江蘇省原子醫學研究所