化合物及其製備方法和用途
2023-09-23 00:19:50
化合物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明提供了化合物及其製備方法和用途，其中，該化合物為具有式I所示結構式的化合物或具有式I所示結構式的化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中，X為NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或其中，R1、R2、R3和R4各自獨立地為H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子數為1-5的直鏈烷基，Y為2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯並咪唑基。本發明的該化合物能夠有效抑制拓撲異構酶、抑制真核生物腫瘤細胞增殖、預防和/或治療腫瘤。
【專利說明】化合物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，具體地，涉及化合物及其製備方法和用途。
【背景技術】
[0002]癌症是當今引起人類死亡的第一病因，研發高效的抗癌藥物迫在眉睫。作用於DNA靶點的藥物可以通過與DNA相互作用，改變DNA的結構形態，如解開DNA的螺旋結構和延長DNA鏈等等，從而延遲或者抑制DNA的轉錄和翻譯過程。以DNA及相關酶為靶點設計的藥物是目前研究的熱點，已有部分藥物用於癌症治療或進入臨床研究階段，如大芳香環類抗腫瘤藥物等，但療效仍不理想。
[0003]因而，關於抗癌藥物的研究仍有待深入。
【發明內容】
[0004]本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在於提出一種能夠有效抑制拓撲異構酶、抑制真核生物腫瘤細胞增殖、預防和/或治療腫瘤的手段。
[0005]本發明是基於發明人的下列發現而完成的:由於DNA拓撲異構酶能夠在轉錄和翻譯過程中調節DNA的拓撲異構變化，因此DNA拓撲異構酶是一類對於細胞增殖非常重要和必要的一類酶。DNA拓撲異構酶在DNA空間結構，複製轉錄方面都起著重要的作用，因此抑制拓撲異構酶可以導致 DNA發生異常，進而引發細胞凋亡。由此，DNA拓撲異構酶是抗腫瘤藥物的一個重要靶點。另外，發明人發現，吖啶類化合物具有平面芳香結構，部分吖啶類化合物可以很好的嵌入DNA鏈中，是DNA的嵌入劑和拓撲異構酶抑制劑；而苯並咪唑類化合物能夠很好的與DNA的溝槽相互作用，因此將苯並咪唑環與吖啶環通過連接鏈連起來可以有效的提高兩者與DNA的相互作用，目前吖啶這方面的研究鮮有報導。
[0006]因而，在本發明的一個方面，本發明提供了一種化合物。根據本發明的實施例，該化合物為具有式I所示結構式的化合物或具有式I所示結構式的化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，
[0007]
【權利要求】
1.一種化合物，其特徵在於，所述化合物為具有式I所示結構式的化合物或具有式I所示結構式的化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，Y為2-苯並咪唑基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，X為NHCH2,H R3和R4均為H，Y為2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基。
4.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，具有下列之一的結構:
5.一種製備權利要求1-4任一項所述化合物的方法，其特徵在於，包括: (1)使式II所示化合物與式III所示化合物反應，以便獲得式IV所示化合物； (2)使式IV所示化合物與三氯氧磷反應，以便獲得式V所示化合物； (3)使式V所示化合物與苯並咪唑胺類化合物、雜環化合物或芳環化合物反應，以便獲得式I所示化合物，
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述苯並咪唑胺類化合物具有式24所示的結構:
7.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，在步驟(1)中，以銅為催化劑、碳酸鉀作為鹼，使式II所示化合物與式III所示化合物在無水二甲基甲醯胺中反應，以便獲得式IV所示化合物； 在步驟(3)中，使式V所示化合物與苯並咪唑胺類化合物、雜環化合物或芳環化合物在苯酚中反應；以便獲得式I所示化合物。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，在步驟(1)中，於125-130°C下，以銅為催化劑、碳酸鉀作為鹼，使式II所示化合物與式III所示化合物按照摩爾比為1:1.2的比例在無水二甲基甲醯胺中反應4-12小時； 在步驟(2)中，於105-110°C下，使式IV所示化合物與三氯氧磷反應3-4小時； 在步驟(3)中，於110-120°C下，使式V所示化合物與苯並咪唑胺類化合物、雜環化合物或芳環化合物在苯酚中反應1-3小時。
9.權利要求1-4任一項所述的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於: 1)抑制拓撲異構酶； 2)抑制真核生物腫瘤細胞增殖；或 3)預防和/或治療腫瘤。
10.一種藥物，其特徵在於，含有權利要求1-4任一項所述的化合物，所述藥物用於: 1)抑制拓撲異構酶，任選地，所述拓撲異構酶為拓撲異構酶I; 2)抑制真核生物腫瘤細胞增殖，任選地，所述真核生物為哺乳動物，任選地，所述腫瘤細胞為癌細胞，任選地，所述癌細胞為白血病癌細胞、乳腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞或直腸癌細胞，所述白血病癌細胞優選人慢性髓原白血病細胞，所述肝癌細胞優選 人肝癌細胞；或 3)預防和/或治療腫瘤。
【文檔編號】A61P35/02GK103896918SQ201410095626
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月14日 優先權日:2014年3月14日
【發明者】蔣宇揚, 李彬, 高春梅, 孫欽生 申請人:清華大學深圳研究生院