胃溶型藥物組合物及其製備方法

2023-09-23 20:13:55 2

專利名稱：胃溶型藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有取代的苯並咪唑類藥物的胃溶型藥物組合物，以及製備該藥物組合物的方法。
背景技術：
一直以來是威脅人類健康的一類多發性疾病。根據統計，有10％～15％的人群一生至少得過一次消化道潰瘍性疾病。其中，上消化道出血發病率約150人/10萬人～200人/10萬人，其大多起因於消化道潰瘍，患急性的腹部絞痛、心口灼痛、噁心等病的患者數量約為主要特徵。對於這些急症患者來說，疼痛是難以忍受的。
取代的苯並咪唑類藥物是一種的H+K+-三磷酸腺苷酶(胃壁細胞中產生氫離子的最終步驟所涉及的酶)的潛在抑制劑，又稱質子泵抑制劑。在藥學和臨床中應用的主要實例有如下化合物，如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑、雷貝拉唑等等。這些活性物質目前已經應用於與胃酸相關的疾病(例如人的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等)的治療，同時也可以用來進行的胃腸道疾病，例如非潰瘍性消化不良、非甾體類抗炎藥物的使用導致的胃潰瘍、胃泌素瘤等疾病。而且效果非常理想，並且能夠長時間起效，是治療這些疾病的很好的選擇。
眾所周知，取代的苯並咪唑類藥物諸如奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮託拉唑等質子泵抑制劑，在酸性環境下極不穩定，而在高pH值條件下具有可以接受的穩定性。因此眾多的奧美拉唑等此類藥物製劑均以解決酸不穩定為主要特徵，同時，本品對水、熱等穩定性也較差，但是在鹼性環境中，具有很好的穩定性。實驗證明奧美拉唑在酸性和中性介質中很容易降解，降解半衰期在pH4.0約10分鐘，pH6.0以上的水溶液中，能夠保證至少12小時。因此，用於口服奧美拉唑藥物劑型都是胃保護型的，這樣奧美拉唑在口服以後，活性成分才不會被降解，足夠保證奧美拉唑被胃腸道吸收的過程能夠穩定進行。另外，患者在服用該類藥物以後，往往要到2～3個小時以後，藥物才能夠發揮作用，這對於急性腹部絞痛、心口灼痛的患者來說，是很痛苦的一個過程。
眾多的研究人員參與了這類藥物的製劑的研究以提供更穩定、起效更快的製劑。目前，這類化合物在應用中普遍採用的是各種各樣的腸溶衣(如丙烯酸樹脂類、纖維素衍生物類)包覆的質子泵抑制劑，或者由滲透性纖維素及其衍生物等(如乙基纖維素、醋酸纖維素等)採用延遲釋放技術製成的製劑，最終共同的目的是使得取代的苯並咪唑類藥物在人體中，延遲到pH值較高的腸道環境中釋放出活性物質，或者採用靜脈給藥方式來保證這類物質在應用過程中的穩定性。中國專利CN1356893A介紹了一種採用半滲透型材料將含有奧美拉唑等活性物質的內核進行包衣，並且在半透膜內層包有隔離層和膨脹層，使得藥物在服用以後，在體內吸收水分，透過半透膜，膨脹層通過吸水膨脹，使外膜破裂而延緩藥物的釋放，避開胃液的酸性環境。專利CN1341022A介紹了一種用於馬等哺乳動物的不經過腸道釋放的糊劑，該專利批露了一種通過採用了通過鹼化劑穩定，用油脂型物質作為賦形劑的辦法，使酸不穩定的活性物質——奧美拉唑避開與水的接觸，來保持產品的長期穩定性。專利CN 1416335A介紹了一種採用半滲透型高分子膜包衣的延遲釋放並保持24小時緩釋質子泵抑制劑的製劑。
Cederberg C等通過將奧美拉唑配成緩衝的混懸液，單劑量口服給藥，測得奧美拉唑胃內吸收迅速，血藥濃度達峰時間在0.5小時以內(Scand J Gastroenterol Suppl.1989；16633-40；discussion 41-2.Omeprazolepharmacokinetics and metabolism in man.)。
美國密蘇裡大學美國密蘇裡大學Phillips和Jeffrey Owen先生於1998年發明了不經過腸道釋放的胃溶型奧美拉唑製劑(美國專利USP 6780882)。美國FDA於2004年6月份批准了該製劑的幹混劑上市，由Santarus公司生產，商品名為zegerid。該製劑採用藥學上常用的抑酸劑諸如碳酸氫鈉、碳酸鈣等通過中和胃酸的方式，來提供胃液在一段時間內的高PH值環境，在這段時間內，藥物被迅速吸收，從而達到速效的目的。該專利藥物對奧美拉唑採取了對奧美拉唑進行微粉化處理，以增加奧美拉唑的釋放速度和吸收速度。同一發明人於2002年在中國進行了該類製劑專利的申請(公開號CN1551768A)。該專利申請在原專利的基礎上敘述了一種由內芯和包覆外層兩部分所組成的雙層片劑。
在對取代的苯並咪唑類藥物直接胃給藥方面，多人進行過嘗試。賀豐等在一項新生兒上消化道出血的治療試驗中採用碳酸氫鈉溶液洗胃後進行奧美拉唑的灌注給藥，配合Vit K1和靜脈滴注止血敏，總有效率為95.2％，明顯高於對照組(兒科藥學雜誌2004年第10卷第6期，19～20頁)。
因此，對於一種能夠快速起效的含有取代的苯並咪唑類藥物的製劑，一直以來都是病人所需要的。

發明內容
為克服目前含有取代的苯並咪唑類藥物的製劑在酸性環境下不穩定的缺點以及增加取代的苯並咪唑類活性成分的釋放速度，實現迅速吸收起效，本申請的發明人經過反覆深入研究發現，通過將奧美拉唑製成鈉鹽，能夠大大加速奧美拉唑的溶出速度，服用後被迅速吸收，相比微粉化手段，更容易實現並且成本較低。通過對奧美拉唑成鹽處理後，採用固體分散法，製成服用時可以形成一個溶液型的製劑，在胃內，幾乎零時間溶出，從而能夠迅速被吸收。實驗還證實在包括鹽酸、碳酸氫鈉和奧美拉唑共存的環境中，首先進行的反應是鹽酸和碳酸氫鈉的中和反應，其次，過量的酸才會與奧美拉唑發生反應。這樣，溶液型製劑在制酸力滿足要求時，是能夠保證奧美拉唑的穩定性的。
基於上述發現，本發明人得以完成本發明。
本發明涉及一種胃溶型藥物組合物，它包含取代的苯並咪唑類藥物、一種或幾種胃酸中和劑、使所述取代的苯並咪唑類藥物成鹽的鹼性化合物和增溶劑。
本發明還涉及製備所述胃溶型藥物組合物的方法，它包括將使所述取代的苯並咪唑類藥物成鹽的鹼性化合物製成溶液，加入所述取代的苯並咪唑類藥物中使其溶解，然後在適宜溫度下與其它添加劑一起製成顆粒或者粉末。
本發明採用的制酸劑主要是用於中和胃酸，從而為奧美拉唑提供一個在胃內穩定的吸收環境。可以選用的制酸劑為鹼金屬或者鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽以及它們的氫氧化物中的一種或者幾種。
為保證奧美拉唑的迅速釋放，需要對水難溶性的奧美拉唑進行處理，加入增溶劑、固體分散技術的使用以及對活性成分進行微粉化處理以及成鹽等都是很好的方法。
可以採用的成鹽劑為鹼金屬的氫氧化物、鹼金屬的三磷酸鹽等。製成奧美拉唑溶液後，採用固體分散技術，使奧美拉唑的鹽分散在一定量的吸收劑上。可選的吸收劑為纖維素類衍生物、蔗糖、澱粉、等。採用的方法是將成鹽劑製成一定體積的水溶液或者一定比例的乙醇-水混合溶液，加入奧美拉唑攪拌使溶解，然後將吸附劑置於流化床中，在進風溫度為50℃條件下，噴霧製成顆粒。
本品還可以加入一定量的賦形劑，可以選擇澱粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、碳酸鈣、磷酸鈣中的任意一種或者任意兩種以上的混合物。
眾所周知，制酸劑如碳酸氫鈉等味道苦澀，60％的使用者的感覺難以接受，從而影響使用本品時的舒適性和順應性，因此，在本品中加入一定量的甜味劑和採用一定量的甜味賦形劑，同時加入一定量的香精，使得人們更易於接受。所述的矯味劑包括甜味劑(可以選用甜蜜素、阿斯巴甜、糖精鈉、甘草甜素、蔗糖、三氯蔗糖等)和食用香料(可以選用橘子香精、甜橙香精、蘋果香精、奶油香精等)或者其中的任意組合。為了使口感更佳，還可以加入一定量的增稠劑，可以選用的是羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂、阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠等。
為了使製劑更好的成型，還可以加入一定量的粘合劑，可以選自羥丙基甲基纖維素、糊精、澱粉、PVP等。
光、熱和水蒸氣對奧美拉唑的穩定性應性很大，因此在本品最終製劑的包裝材料上，應該選擇對光和溼有很好阻隔作用的包裝材料，實驗證明鋁塑複合膜能夠具有很好的遮光和隔溼的作用。
進一步的實驗證實，與混懸型微粉化處理後的奧美拉唑製劑相比，Beagle犬給藥後，本發明的藥物組合物具有更快的達峰時間和更高的生物利用度。
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步說明，並不以任何方式限制本發明。凡依照本發明公開內容所作的任何本領域的等同替換，均屬於本發明的保護範圍之內。


圖1為奧美拉唑顆粒和奧美拉唑混懸粉末血藥濃度曲線。
具體實施例方式
實施例1.奧美拉唑顆粒

將處方量的氫氧化鈉溶解於50％的乙醇中，再加入處方量的奧美拉唑，攪拌使溶解。將處方量的其他輔料混合均勻，置於流化床中，進風溫度調節為50℃。噴入奧美拉唑溶液，製成顆粒，即得。
實施例2奧美拉唑顆粒


按照實施例1的工藝過程，進行製備。
實施例3奧美拉唑顆粒

按照實施例1的工藝進行製備。
實施例4奧美拉唑幹混懸粉末

奧美拉唑微粉化1500目，與其他輔料按照處方量混合均勻，即得。
實施例5藥物動力學研究6隻比格犬，採用雙周期交叉給藥的實驗方法，用反相高效液相色譜法測定奧美拉唑在家犬血漿內的濃度，對實施例2和實施例4製做的樣品的藥物動力學參數進行測定，結果用3p97處理。結果見下表及圖1表奧美拉唑顆粒和奧美拉唑混懸劑藥物動力學比較

圖1奧美拉唑顆粒和奧美拉唑混懸粉末血藥濃度曲線實施例6對108例胃潰瘍合併上消化道出血的患者，隨機分組A(注射奧美拉唑組)、B(注射止血敏+口服奧美拉唑膠囊組)、C(口服奧美拉唑顆粒組，採用實施例2樣品)。診斷在原發病的基礎上，胃插管後抽出咖啡色液體，為隱血試驗(+)。觀察止血療效。
出血停止標準①胃管引流無血性或咖啡色液體；②黑便消失或糞便轉黃；③大便隱血試驗(-)。有其中一項成立為出血停止。治療後24小時出血停止為顯效，24～72小時出血停止為有效，超過3天仍有出血者為無效。
結果見下表表奧美拉唑治療胃潰瘍伴有出血的療效觀察

實施例7根據實施例2的處方組成和實施例1的工藝方法，製作三批奧美拉唑顆粒的樣品，並採用鋁塑複合膜包裝。對製作的三批樣品進行穩定性試驗。實驗條件為穩定性加速試驗為將樣品按模擬上市包裝置於恆溼(RH60±5％)、恆溫(30±2℃)條件下進行；穩定性長期實驗為將樣品按模擬上市包裝置於恆溼(RH60±5％)、恆溫(30±2℃)條件下進行。
檢查指標外觀性狀、溶化性、粒度、有關物質、含量。
穩定性加速試驗結果見下表表奧美拉唑顆粒加速試驗結果

穩定性加速試驗結果見下表表奧美拉唑顆粒加速試驗結果

結果經6個月的穩定性加速試驗和24個月的穩定性長期實驗，本品的外觀、溶出度、含量與試驗前相比無明顯變化，有關物質的雜質也未見明顯變化，亦沒有新雜質峰出現。
權利要求
1.一種胃溶型藥物組合物，它包含取代的苯並咪唑類藥物、一種或幾種胃酸中和劑、使所述取代的苯並咪唑類藥物成鹽的鹼性化合物和增溶劑。
2.根據權利要求1所述的胃溶型藥物組合物，其中所述取代的苯並咪唑類藥物選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑和雷貝拉唑。
3.根據權利要求1所述的胃溶型藥物組合物，其中所述胃酸中和劑選自鹼金屬的碳酸鹽或者碳酸氫鹽、鹼土金屬的碳酸鹽、磷酸鈉、磷酸氫鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鎂、葡萄酸鈣、甘油磷酸鈣、醋酸鈉和乳酸鈣。
4.根據權利要求1所述的胃溶型藥物組合物，其中所述使所述取代的苯並咪唑類藥物成鹽的鹼性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鎂。
5.根據權利要求1所述的胃溶型藥物組合物，其中所述增溶劑選自月桂醇硫酸鈉、吐溫80和泊洛沙姆。
6.根據權利要求1所述的胃溶型藥物組合物，它還包含一種或幾種選自澱粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖和乳糖中的賦形劑、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡洛烷酮、糊精和澱粉漿中的粘合劑、一種或幾種選自日落黃、胭脂紅、果綠、蘿蔔色素和薑黃色素中的著色劑、或者一種或者幾種選自阿拉伯膠、瓜爾膠、纖維素衍生物和聚乙烯吡洛烷酮的增稠劑。
7.根據權利要求2所述的質子泵抑制劑的量是5～100mg。
8.根據權利要求1所述的胃溶型藥物組合物，其中所述胃酸中和劑的量是相當於中和15～100毫摩爾的鹽酸的量。
9.製備權利要求1所述胃溶型藥物組合物的方法，它包括將使所述取代的苯並咪唑類藥物成鹽的鹼性化合物製成溶液，加入所述取代的苯並咪唑類藥物中使其溶解，然後在適宜溫度下與其它添加劑一起製成顆粒或者粉末。
全文摘要
本發明公開了一種胃溶型藥物組合物及其製備方法。該藥物組合物包含取代的苯並咪唑類藥物、一種或幾種胃酸中和劑、使所述取代的苯並咪唑類藥物成鹽的鹼性化合物和增溶劑。該藥物組合物的優點是口服給藥胃內迅速釋放活性成分，藥物釋放迅速，快速起效，生物利用度高。
文檔編號A61K31/4427GK1879885SQ20061000288
公開日2006年12月20日 申請日期2006年2月10日 優先權日2006年2月10日
發明者李曉峰, 張洪山 申請人:北京昭衍博納新藥研究有限公司