作為治療藥物的稠合四環類代謝型穀氨酸受體1拮抗劑的製作方法

2023-10-31 02:18:37 1

專利名稱：作為治療藥物的稠合四環類代謝型穀氨酸受體1拮抗劑的製作方法
專利說明作為治療藥物的稠合四環類代謝型穀氨酸受體1拮抗劑 發明領域 本發明涉及用作代謝型穀氨酸受體(mGluR)拮抗劑、特別是選擇性代謝型穀氨酸受體1拮抗劑的稠合四環化合物，含有所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物和組合物治療代謝型穀氨酸受體(例如mGluR1)相關疾病的治療方法，所述疾病例如疼痛、偏頭痛、焦慮症、尿失禁和神經變性性疾病例如阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease)。

背景技術：
穀氨酸是哺乳動物中樞神經系統中重要的興奮性神經遞質。中樞神經系統(CNS)中穀氨酸突觸反應是通過以下兩個受體家族的活化介導的配體門控陽離子通道(稱為離子型穀氨酸受體)和G蛋白偶聯受體(稱為代謝型穀氨酸受體(metabotropic glutamate receptor，mGluR))。迄今為止，在功能研究中，已經克隆出8個mGluR亞型以及剪接變異體並進行了表徵(Schoepp等，Neuropharmacology，1999，38，1431-1476)。根據結構同源性、藥理和信號轉導機制將這8個mGluR按組分為三類。
I組受體(mGluR1和mGluR5)通過Gq/11蛋白與活化的磷脂酶C(PLC)偶聯，導致磷酸肌醇(PI)水解，從胞內貯藏中釋放出鈣。而II組(mGluR2和mGluR3)和III組(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)通過G1/Go蛋白與腺苷酸環化酶(AC)呈負性偶聯，從而抑制環腺苷酸(cAMP)形成(A.Francesconi和R.M.Duvoisin，J.Biol.Chem.1998，273(10)，5615-5624)。
穀氨酸與疼痛 慢性疼痛是醫療需要遠遠未被滿足的領域。現行療法並不足夠，而且慢性疼痛往往對最常用的鎮痛藥(包括阿片類鎮痛藥)產生不應。穀氨酸在傷害感受處理中起著重要作用。穀氨酸受體，包括mGluR，在參與疼痛感覺和疼痛傳遞的腦、脊髓和外周相關區域內表達。
慢性疼痛可能由於組織損傷和疾病(炎性疼痛)所引起，或者由於中樞神經系統和外周神經系統(神經病性疼痛(neuropathic pain))所致，與嚴重的慢性知覺障礙有關，而慢性知覺障礙以自發性疼痛、痛覺過敏(對疼痛刺激的反應性增大)和異常性疼痛(將無害性刺激錯誤地感受為疼痛)為特徵。病人的普遍症狀包括冷痛覺過敏、機械性異常性疼痛和不太常見的熱痛覺過敏。
慢性疼痛確確實實是一種疾病。一般認為是在傷害感受處理中心的突觸上可塑性結果，是一種被稱為「中樞敏化(central sensitization)」的現象，包括脊髓背角神經元的興奮性增強。已經鑑定出穀氨酸受體在中樞敏化中的關鍵作用。參與傷害感受處理的突觸上的可塑性需要離子型穀氨酸受體例如NMDA的活化，而且該可塑性受到mGluR(包括mGluR1)的調節。在用於預防和治療損傷後持續性疼痛的實驗療法中對NMDA受體拮抗劑進行了試驗。然而，卻存在與使用NMDA拮抗劑有關的明顯的不良副作用，很大程度上是由於這些受體在整個神經系統的正常興奮性突觸傳遞中的關鍵作用所致。這些副作用包括精神病、機能亢進、疲勞、頭暈，以及在較高水平的NMDA拮抗劑下的記憶缺失和神經元毒性。預期設計來對抗mGluR1受體的藥物的副作用不利因素較少，因為它們似乎選擇性地調節與持續性疼痛狀態相關的病理性異常的脊髓NMDA受體活化，同時對參與非疼痛性感官知覺的正常脊髓突觸過程幾乎沒有作用。因此，mGluR拮抗劑對慢性疼痛狀態可能發揮良好的臨床作用，因為它們避免了普遍存在的脊髓和棘突上NMDA受體拮抗作用的內在副作用。
mGluR1與疼痛 許多行為研究(Fisher等，Neuroreport，1998，20，1169-1172；Fundytus等，Neuroreport，1998，9，731-735；Bhave等，Nature Neurosci.，2001，4，417-423；Dolan等，Neuropharmacology，2002，43，319-326；Dolan等，Pain，2003，106，501-512)和電生理學研究(Young等，Neuropharmacology，1994，33，141-144；Young等，Brain Res.，1997，777，161-169)證實I組mGluR、特別是mGluR1受體在CNS傷害感受處理(包括痛覺過敏和炎症的機制)中的特殊作用。在脊髓中，mGluR1似乎主要局限於整個背角和腹角的突觸後成分上(Neugebauer，TrendsNeurosci.，2001，24，550-552)。用拮抗劑、抗體和反義寡核苷酸證實了脊髓mGluR1在慢性傷害感受中的內在活化。鞘內給予mGluR1拮抗劑在福馬林誘發的傷害感受行為第二相產生抗傷害感受作用(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24，550-552)。行為研究還強調脊髓mGluR1受體在脊髓損傷和神經病性疼痛結紮模型中的作用。大鼠在脊髓損傷後，mGluR1表達增加，這可能介導由損傷誘發的慢性中樞性疼痛(Mills和Hulsebosch，Neurosci.Lett.，2002，319，59-62)。通過鞘內輸注反義寡核苷酸使脊髓mGluR1失效，削弱了神經病大鼠的冷痛覺過敏和機械性異常性疼痛(Fundytus等，Br.J.Pharmacol.，2001，132，354-367；Fundytus等，Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，73，401-410)。另外，在神經病大鼠中，脊髓給予抗mGluR1 IgG抗體能降低冷痛覺過敏，但卻不降低機械性異常性疼痛(Fundytus等，Neuroreport，1998，9，731-735)。在麻醉動物的電生理學體內研究中，強調了脊髓mGluR1受體在單個細胞水平上對疼痛相關的中樞敏化的關鍵作用。辣椒鹼疼痛模型中，脊柱內給予mGluR1拮抗劑，抑制靈長類脊椎丘腦路徑神經元對短暫有害但無大礙的機械性皮膚刺激以及中樞敏化的反應(Neugebauer等，J.Neurophysiol.，1999，82，272-282)。在mGluR1表達敲除大鼠中，與對照神經元相比，多感受(multireceptive)背角神經元對由重複性局部使用C-纖維刺激性芥子油引起的有害輸入的反應顯著性降低；對無害性皮膚刺激的反應則沒有明顯的不同(Young等，J.Neurosci.，1998，18，10180-10188)。
發明概述 本發明在其許多實施方案中提供用作代謝型穀氨酸受體(mGluR)拮抗劑、特別是選擇性mGluR1拮抗劑的一類新的四環化合物，包含一種或多種所述化合物的藥物組合物，包含一種或多種所述化合物的藥物製劑的製備方法以及用所述化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與mGluR、特別是與mGluR1有關的疾病的方法。
一方面，本申請公開了下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物
式I 其中 W為S、O或N(R10)； X為N或CR3； Y為N或CR2； J1和J2各自獨立地為C(R4)或N； R1選自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R2和R3各自獨立選自H、滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R4獨立選自H、滷素、-CN、-NHC(O)R6、-NHSO2R9、-NR5R6、-OR5、-C(O)R6、-C(O2)R6、-C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R5選自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R6和R7獨立選自H；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；或者 R5和R6或者R6和R7，如果連接在同一氮原子上，則任選與氮原子結合在一起形成3-8元雜環，該雜環除含有該氮原子外，還含有0-3個獨立選自O、N或S的雜原子； R8選自H、滷素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個下列基團取代滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9； R9選自烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R10選自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； A選自CHR4、CR4、O、S、N、NR4、C＝O和C＝S； B選自N、NR4、CHR4、CR4、O、S、C＝O、C＝S和C-S-R9； D選自CHR4、O、S和NR4；且 m為1-3。
另一方面，本申請公開了式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中 W為S、O或N(R10)； X為N或CR3； Y為N或CR2； J1和J2各自獨立地為C(R4)或N； R1選自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R2和R3各自獨立選自H、滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R4獨立選自H、滷素、-CN、-NHC(O)R6、-NHSO2R9、-NR5R6、-OR5、-C(O)R6、-C(O2)R6、-C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R5選自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R6和R7獨立選自H；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；或者 R5和R6或者R6和R7，如果連接在同一氮原子上，則任選與氮原子結合在一起形成3-8元雜環，該雜環除含有該氮原子外，還含有0-3個獨立選自O、N或S的雜原子； R8選自H、滷素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個下列基團取代滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9； R9選自烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R10選自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； A選自CHR4、CR4、O、S、N、NR4、C＝O和C＝S； B選自N、NR4、CHR4、CR4、O、S、C＝O和C＝S； D選自CHR4、O、S和NR4；且 m為1-3。
另一方面，本發明公開了下式II的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物
式II 其中 W為S、O或N(R10)； X為N或CR3； Y為N或CR2； J1和J2各自獨立地為C(R4)或N； R1選自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R2和R3各自獨立選自H、滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R5選自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R6和R7獨立選自H；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；或者 R5和R6或者R6和R7，如果連接在同一氮原子上，則任選與氮原子結合在一起形成3-8元雜環，該雜環除含有該氮原子外，還含有0-3個獨立選自O、N或S的雜原子； R8選自H、滷素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個下列基團取代滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9； R9選自烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R10選自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代； R11為滷素； R12為-NR13R14； R13為H或烷基；且 R14是被羥基取代基取代的烷基。
式I和式II化合物用作選擇性代謝型穀氨酸受體1拮抗劑，因此用於治療和預防疼痛(神經營養性疼痛(neurotropic pain)或炎性疼痛)、偏頭痛、焦慮症、尿失禁和神經變性性疾病例如阿爾茨海默病。
發明詳述 在一個實施方案中，本發明公開了由結構式I或結構式II所表示的四環化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各部分如上定義。
在一個實施方案中，式I中

選自
在另一個實施方案中，式I中

選自
在另一個實施方案中，在式I或式II中，W為S，Z和X為N。
在另一個實施方案中，在式I或式II中，W為S，J1為CR4，J2為N。
在另一個實施方案中，在式I或式II中，W為S，J1為CR4，J2為N，Z和X為N。
在另一個實施方案中，在式I中，A和B選自CHR4和CR4，D為NR4。
在另一個實施方案中，在式I中，A為CHR4或CR4，B為N或NR4；D為NR4。
在另一個實施方案中，在式I中，A為N或NR4，D為NR4，B為CHR4或CR4。
在另一個實施方案中，在式I中，A和B選自CHR4和CR4，D為O。
在另一個實施方案中，在式I中，A和B選自CHR4和CR4，D為S。
在另一個實施方案中，在式I中，A和B選自CHR4和CR4，D為CR4。
在另一個實施方案中，在式I中，A為N或NR4，B為CHR4或CR4，D為NR4。
在另一個實施方案中，在式I中，A為O，B為CHR4或CR4，D為NR4。
在另一個實施方案中，在式I中，A為S，B選自C＝O、C＝S和C-S-R9，D為NR4。
在另一個實施方案中，在式I或式II中，W為S，R1為環己基。
在另一個實施方案中，在式I或式II中，W為S，R1為對甲基苯基。
在另一個實施方案中，在式I或式II中，W為S，R1為對甲氧基苯基。
在另一個實施方案中，在式I或式II中，W為S，R1為對滷代苯基。
下面的表1是本發明代表性化合物的一覽表。
表1


還包括表1化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
優選的化合物包括以下編號的化合物20b、27a、27b、34、35、36、37a、38a、38b、38c、38d、38e、38f、38g、38h和38i。
除非另有說明，否則以上所使用的以及整個說明書中的下列術語應理解為具有以下含義 「患者」包括人和動物。
「哺乳動物」是指人和其它哺乳動物。
「烷基」是指在鏈中含有約1個至約20個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族烴基。優選的烷基在鏈中含有約1個至約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中含有約1個至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接於線性烷基鏈。「低級烷基」是指在鏈中具有約1個至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。術語「取代烷基」是指被一個或多個相同或不同的取代基取代的烷基，各個取代基獨立選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環丙基甲基。
「烯基」是指在鏈中含有至少一個碳碳雙鍵並且含有約2個至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優選的烯基在鏈中具有約2個至約12個碳原子，更優選在鏈中具有約2個至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接於線性烯基鏈。「低級烯基」是指在鏈中具有約2個至約6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。術語「取代烯基」是指可被一個或多個相同或不同的取代基取代的烯基，各個取代基獨立選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
「炔基」是指在鏈中含有至少一個碳碳三鍵並且含有約2個至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優選的炔基在鏈中具有約2個至約12個碳原子，更優選在鏈中具有約2個至約4個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接於線性炔基鏈。「低級炔基」是指在鏈中具有約2個至約6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。術語「取代炔基」是指可被一個或多個相同或不同的取代基取代的炔基，各個取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。
「亞烷基」是指從上述定義的烷基中去掉一個氫原子所得到的雙官能基團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
「芳基」(有時簡稱「芳」)是指含有約6個至約14個碳原子、優選約6個至約10個碳原子的芳族單環或多環系統。芳基可任選被一個或多個相同或不同的如本文定義的「環系統取代基」取代。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
「雜芳基」是指含有約5個至約14個環原子、優選約5個至約10個環原子的芳族單環或多環系統，其中一個或多個環原子是除碳以外的元素，例如單獨的氮、氧、硫原子或它們的組合。優選的雜芳基含有約5個至約6個環原子。「雜芳基」可任選被一個或多個相同或不同的如本文定義的「環系統取代基」取代。雜芳基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[2，1-b]噻唑基、苯並呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯並噻唑基等。
「芳烷基」或「芳基烷基」是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上定義。優選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基連接至母體部分(parent moiety)。
「烷基芳基」是指烷基-芳基-。其中烷基和芳基如上定義。優選的烷基芳基包含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實例為鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯基。通過芳基連接至母體部分。
「環烷基」是指含有約3個至約10個碳原子、優選約5個至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統。優選的環烷基環含有約5個至約7個環原子。環烷基可任選被一個或多個相同或不同的如上定義的「環系統取代基」取代。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。「環烷基」包括如下定義的「芳基環烷基」和「環烷基芳基」。
「滷代」是指氟代、氯代、溴代或碘代。優選為氟代、氯代或溴代，更優選為氟代和氯代。
「滷素」是指氟、氯、溴或碘。優選為氟、氯和溴。
「滷代烷基」是指如上定義的烷基中的一個或多個氫原子被以上定義的滷代基置換。
「氰基烷基」是指如上定義的烷基中的一個或多個氫原子被氰基置換。
「氧代」是指(＝O)，「硫代」是指(＝S)。
「環系統取代基」是指與芳族或非芳族環系統連接並例如置換環系統可用氫的取代基。環系統取代基可相同或不同，各獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、滷代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷基硫基、雜芳基烷基硫基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基。「環系統取代基」還指具有3-7個環原子(其中1-2個原子為雜原子)的環，該環通過同時取代芳基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環上的兩個環氫原子而連接至所述芳基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環上。非限制性的實例包括

等。
「環烯基」是指含有至少一個碳碳雙鍵並且含有約3個至約10個碳原子、優選約5個至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統。優選的環烯基環含有約5個至約7個環原子。環烯基可任選被一個或多個相同或不同的如上定義的「環系統取代基」取代。合適的單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等。合適的多環環烯基的非限制性實例是降冰片烯基。「環烯基」包括如下定義的「芳基環烯基」和「環烯基芳基」。
「雜環烯基」是指含有約3個至約10個環原子、優選約5個至約10個環原子以及含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵的非芳族單環或多環系統，該環系統中的一個或多個原子是除碳以外的元素，例如單獨的氮、氧、硫原子或它們的組合。所述環系統中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優選的雜環烯基環含有約5個至約6個環原子。雜環烯基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環烯基可任選被一個或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上定義。雜環烯基的氮原子或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環氮雜環烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氧雜環烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。合適的多環氧雜環烯基的非限制性實例包括7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基。合適的單環硫雜環烯基環的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
「雜環基」(或雜環烷基)是指含有約3個至約10個環原子、優選約5個至約10個環原子的非芳族飽和單環或多環系統，該環系統中的一個或多個原子是除碳以外的元素，例如單獨的氮、氧、硫原子或它們的組合。所述環系統中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優選的雜環基含有約5個至約6個環原子。雜環基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基可任選被一個或多個相同或不同的如本文定義的「環系統取代基」取代。雜環基的氮原子或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。「雜環基」包括如下定義的「雜芳基環烷基」和「環烷基雜芳基」。
「芳基環烯基」是指由本文定義的芳基和環烯基稠合，從環烯基部分去掉一個氫原子所得到的基團。在優選的芳基環烯基中，芳基為苯基，環烯基由約5個至約6個環原子組成。芳基環烯基可任選被一個或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上定義。合適的芳基環烯基的非限制性實例包括1，2-二氫萘、茚等。通過非芳族碳原子連接至母體部分。
「環烯基芳基」是指從本文定義的稠合芳基環烯基的芳基部分去掉氫原子所得到的基團。合適的環烯基芳基的非限制性實例如本文芳基環烯基中所述，只是通過芳族碳原子連接至母體部分。
「芳基環烷基」是指由本文定義的芳基和環烷基稠合，從環烷基部分去掉一個氫原子所得到的基團。在優選的芳基環烷基中，芳基為苯基，環烷基由約5個至約6個環原子組成。芳基環烷基可任選被一個或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上定義。合適的芳基環烷基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫萘基等。通過非芳族碳原子連接至母體部分。
「環烷基芳基」是指從本文定義的稠合芳基環烷基的芳基部分去掉一個氫原子所得到的基團。合適的環烷基芳基的非限制性實例如本文芳基環烷基中所述，只是通過芳族碳原子連接至母體部分。
「雜芳基環烷基」是指由本文定義的雜芳基和環烷基稠合，從環烷基部分去掉一個氫原子所得到的基團。優選的雜芳基環烷基中，雜芳基由約5個至約6個環原子組成，環烷基由約5個至約6個環原子組成。雜芳基前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基環烷基可任選被一個或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上定義。雜芳基環烷基中雜芳基部分的氮原子可任選被氧化成相應的N-氧化物。合適的雜芳基環烷基的非限制性實例包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑基、4，5，6，7-四氫苯並噁唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑(imidizole)-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通過非芳族碳原子連接至母體部分。
「環烷基雜芳基」是指從本文定義的稠合雜芳基環烷基的雜芳基部分去掉一個氫原子所得到的基團。合適的環烷基雜芳基的非限制性實例如本文雜芳基環烷基中所述，只是通過芳族碳原子連接至母體部分。
「芳烯基」是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基如上定義。優選的芳烯基含有低級烯基。合適的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通過烯基連接至母體部分。
「芳炔基」是指芳基-炔基-，其中芳基和炔基如上定義。優選的芳基炔基含有低級炔基。通過炔基連接至母體部分。合適的芳基炔基的非限制性實例包括苯乙炔基和萘乙炔基。
「雜芳烷基」是指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如上定義。優選的雜芳烷基含有低級烷基。合適的雜芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過烷基連接至母體部分。
「雜芳烯基」是指雜芳基-烯基-，其中雜芳基和烯基如上定義。優選的雜芳烯基含有低級烯基。合適的雜芳烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過烯基連接至母體部分。
「 雜芳炔基」是指雜芳基-炔基-，其中雜芳基和炔基如上定義。優選的雜芳炔基含有低級炔基。合適的雜芳炔基的非限制性實例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。通過炔基連接至母體部分。
「羥基烷基」是指HO-烷基-，其中烷基如上定義。優選的羥基烷基含有低級烷基。合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
「醯基」是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-或環炔基-C(O)-，其中各基團如上定義。通過羰基連接至母體部分。優選的醯基含有低級烷基。合適的醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、丁醯基和環己醯基。
「芳醯基」是指芳基-C(O)-，其中芳基如上定義。通過羰基連接至母體部分。合適基團的非限制性實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基和2-萘甲醯基。
「雜芳醯基」是指雜芳基-C(O)-，其中雜芳基如上定義。合適基團的非限制性實例包括煙醯基和吡咯-2-基羰基。通過羰基連接至母體部分。
「烷氧基」是指烷基-O-，其中烷基如上定義。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通過醚氧連接至母體部分。
「芳氧基」是指芳基-O-，其中芳基如上定義。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧連接至母體部分。
「芳烷基氧基」是指芳烷基-O-，其中芳烷基如上定義。合適的芳烷基氧基的非限制性實例包括苄氧基、1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通過醚氧連接至母體部分。
「烷基氨基」是指-NH2或-NH3+中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基所置換。
「芳基氨基」是指-NH2或-NH3+中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的芳基所置換。
「烷硫基」是指烷基-S-，其中烷基如上定義。合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過硫連接至母體部分。
「芳硫基」是指芳基-S-，其中芳基如上定義。合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫連接至母體部分。
「芳烷基硫基」是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上定義。合適的芳烷基硫基的非限制性實例是苄硫基。通過硫連接至母體部分。
「烷氧基羰基」是指烷基-O-CO-。合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。
「芳氧基羰基」是指芳基-O-C(O)-。合適的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。
「芳烷氧基羰基」是指芳烷基-O-C(O)-。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實例是苄氧基羰基。通過羰基連接至母體部分。
「烷基磺醯基」是指烷基-S(O2)-。優選的基團中，烷基為低級烷基。通過磺醯基連接至母體部分。
「烷基亞磺醯基」是指烷基-S(O)-。優選的基團中，烷基為低級烷基。通過亞磺醯基連接至母體部分。
「芳基磺醯基」是指芳基-S(O2)-。通過磺醯基連接至母體部分。
「芳基亞磺醯基」是指芳基-S(O)-。通過亞磺醯基連接至母體部分。
值得注意的是式I的碳原子可被1-3個矽原子所置換，前提條件是滿足所有的化合價要求。
術語「任選取代的」是指在一個或多個可用位置上被指定的基團或部分任選取代。
除非另有定義，否則在涉及化合物中各部分(例如取代基、基團或環)的數量時，「一個或多個」和「至少一個」的表述方式是指該部分的數量可以達到化學上允許的數量，並且本領域技術人員能夠判定這些部分的最大數量。
當任何變量(例如芳基、雜環、R2等)在任何組成或結構式中不止出現一次時，則每次出現時的定義獨立於其它每次出現時的定義。
本文使用的術語「組合物」包括含規定劑量的規定成分的產品以及由規定劑量的規定成分直接或間接地組合而獲得的任何產品。
畫入環系統內的線，例如
表示所畫的線(鍵)可以連接到任何可取代的環碳原子上。
正如本領域眾所周知的那樣，當鍵畫在某個具體原子上並且在鍵的末端沒有描繪任何基團時，除非另有說明，否則是指甲基通過該鍵連接到所述原子上。例如

表示
還應當注意的是，在本說明書的正文、流程、實施例、結構式及任何表格中出現未滿足化合價的任何碳原子或任何雜原子時，則假定該碳原子或雜原子具有一個或多個氫原子以滿足化合價。
本發明還包括本發明化合物的前藥及溶劑化物。本文使用的術語「前藥」是指為藥物前體的化合物，在給予受治療者後，通過代謝過程或化學過程轉化為式I或式II化合物或者其鹽和/或溶劑合物。有關前藥的論述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.專題論文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche編著的BioreversibleCarriers in Drug Design(1987)，兩個文獻通過引用結合到本文。
例如，如果式I或式II化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或酯含有羧酸官能團，則前藥可包含該酸基團的氫原子被例如以下基團置換所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(烷醯氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲醯基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-、吡咯烷-1-基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
同樣地，如果式I或式II化合物含有醇官能團，則前藥可通過用例如以下的基團置換醇基團的氫原子而形成(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基醯基和α-氨醯基或α-氨醯基-α-氨醯基，其中各α-氨醯基獨立選自天然存在的L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由從半縮醛形式的糖中去掉一個羥基得到的基團)等。
如果式I或式II化合物含有胺官能團，則前藥可通過用例如以下基團置換胺基團的氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR』-羰基，其中R和R』各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基，或者R-羰基為天然的α-氨醯基或天然的α-氨醯基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、N-一(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，Y5為N-一(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、N，N-二(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本發明的一種或多種化合物可與藥學上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)一起以非溶劑化以及溶劑化形式存在，本發明包括溶劑化和非溶劑化這兩種形式。「溶劑合物」是指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子鍵結合和共價鍵結合(包括氫鍵結合)。在某些情況下，例如當一個或多個溶劑分子摻到結晶固體的晶格中時，能夠分離出溶劑合物。「溶劑合物」既包括溶液相又包括可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。「水合物」是指其中溶劑分子是水的溶劑合物。
本發明的一種或多種化合物可任選轉化為溶劑合物。溶劑合物的製備法廣為人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌藥氟康唑的乙酸乙酯溶劑合物以及氟康唑水合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似製備法可參見E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12條(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一個典型的非限制性方法包括在高於環境溫度的溫度下，將本發明的化合物溶於所需含量的所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，按足以形成晶體的速度使溶液冷卻，然後用標準方法分離出晶體。分析技術(例如紅外光譜法)顯示，作為溶劑合物(或水合物)的晶體中存在溶劑(或水)。
「有效量(的)」或「治療有效量(的)」是指本發明的化合物或組合物有效地對抗mGluR、特別是mGluR1，從而產生所需的治療、改善、抑制或預防效果的劑量。
「膠囊」是指由甲基纖維素、聚乙烯醇、變性明膠或變性澱粉製成，用於裝入或容納包含活性成分的組合物的特殊容器或外殼。硬殼膠囊一般由凝膠強度相對較高的骨與豬皮明膠的混合物製成。膠囊本身可含有少量的染料、遮光劑、增塑劑和防腐劑。
「片劑」是指含有活性成分與合適稀釋劑的經壓制或模製的固體劑型。片劑可通過壓制溼法制粒、幹法制粒或壓實所得到的混合物或顆粒來製備。
「口服凝膠劑」是指分散或溶解於親水半固體基質中的活性成分。
「配製用粉劑」是指含有活性成分和合適稀釋劑、可懸浮於水或果汁的粉末混合物。
「稀釋劑」是指通常構成組合物或劑型主要部分的物質。合適的稀釋劑包括糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；得自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的澱粉；以及纖維素，例如微晶纖維素。組合物中稀釋劑的含量可佔總組合物的約10％至約90％(重量)，優選約25％至約75％，更優選約30％至約60％(重量)，甚至更優選約12％至約60％。
「崩解劑」是指添加至組合物，有助組合物破碎(崩解)並釋出藥物的材料。合適的崩解劑包括澱粉；「冷水溶性」改性澱粉，例如羧甲基澱粉鈉；天然和合成樹膠，例如刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、西黃蓍膠和瓊脂；纖維素衍生物，例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯微晶纖維素例如交聯羧甲基纖維素鈉；藻酸鹽，例如海藻酸和藻酸鈉；粘土，例如皂土；以及泡騰混合物。組合物中崩解劑的含量可佔組合物的約2％至約15％(重量)，更優選約4％至約10％(重量)。
「 粘合劑」是指使粉末結合或「粘合」在一起並通過形成顆粒使之粘著的物質，因此用作劑型的「粘合劑」。粘合劑增加稀釋劑或填充劑中已有的粘結強度。合適的粘合劑包括糖類，例如蔗糖；得自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的澱粉；天然樹膠，例如阿拉伯樹膠、明膠和西黃蓍膠；海藻衍生物，例如海藻酸、藻酸鈉和藻酸銨鈣；纖維素材料，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；以及無機物，例如矽酸鎂鋁。組合物中粘合劑的含量佔組合物的約2％至約20％(重量)，更優選約3％至約10％(重量)，甚至更優選約3％至約6％(重量)。
「潤滑劑」是指添加到劑型中使片劑、顆粒劑等能夠在壓制後，通過降低摩擦或磨損而從模子或衝模中釋放出的物質。合適的潤滑劑包括硬脂酸金屬類，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；以及水溶性潤滑劑，例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇、D-亮氨酸和L-亮氨酸。潤滑劑一般在壓制前的最後步驟加入，因為它們必需存在於顆粒劑的表面和顆粒劑之間及壓片的部分中。組合物中潤滑劑的含量佔組合物的約0.2％至約5％(重量)，優選約0.5％至約2％，更優選約0.3％至約1.5％(重量)。
「 助流劑」是指防止粘結和促進顆粒流動特性，以使流動順暢均勻的材料。合適的助流劑包括二氧化矽和滑石粉。組合物中助流劑的含量佔總組合物的約0.1％至約5％(重量)，優選約0.5％至約2％(重量)。
「著色劑」是指為組合物或劑型提供染色的賦形劑。這類賦形劑可包括食品級染料和吸附在合適吸附劑(例如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。著色劑的含量可在佔組合物重量的約0.1％至約5％、優選約0.1至約1％之間變化。
「生物利用度」是指與標準或對照相比，由所給予的劑型的活性藥物成分或治療性部分中吸收進入體循環的速率和程度。片劑的常規製備方法是已知的。該方法包括乾燥法、溼法或其它特殊方法，乾燥法例如直接壓制和通過壓實所產生的壓制顆粒。其它給藥形式(例如膠囊劑、栓劑等)的常規製備方法也是眾所周知的。
式I和式II化合物形成的鹽也屬於本發明範圍。除非另有說明，否則在本文提及式I或式II化合物時，應當理解為包括式I和式II化合物的鹽。本文使用的術語「鹽」是指與無機酸和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機鹼和/或有機鹼形成的鹼式鹽。此外，當式I或式II化合物包括鹼性部分(例如但不限於吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限於羧酸)時，則可以形成兩性離子(「內鹽」)，這些鹽也包括在本文使用的術語「鹽」中。儘管其它的鹽也是有用的，但是優選藥學上可接受的(即無毒的生理上可接受的)鹽。例如，式I或式II化合物的鹽可以按下述方法形成在介質(例如鹽在其中析出的介質)或者水性介質中，使式I或式II化合物與一定量(例如1當量)的酸或鹼反應，然後冷凍乾燥。文獻中論述了通常認為適於與鹼性(或酸性)藥物化合物形成藥用鹽的酸(和鹼)，例如S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(見Food & DrugAdministration網站，Washington，D.C.)；和P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(主編)，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330-331頁。以上文獻的公開內容通過引用結合到本文中。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提到的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
示例性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機鹼(例如有機胺，例如苄星青黴素G、二乙胺、二環己胺、海巴胺(hydrabamine)(與N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環己胺、膽鹼、氨丁三醇)的鹽以及與胺基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。鹼性含氮基團可以用例如以下的試劑季銨化低級烷基滷(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈滷化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基滷(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有這些酸式鹽及鹼式鹽都是本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，對於本發明而言，所有的酸式鹽及鹼性鹽均被視為等同於相應化合物的游離形式。
本發明化合物的藥學上可接受的酯包括以下基團(1)由羥基酯化所獲得的羧酸酯，其中酯基團羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲磺酸基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯或L-異亮氨醯)；(4)膦酸酯和(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步用例如C1-20醇或其反應衍生物或者用2，3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
式I、式II化合物及所述化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構形式(例如為醯胺或亞氨基醚)存在。所有這些互變異構體都包括在本文中作為本發明的部分。
本發明的範圍包括本發明化合物(包括本發明化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物)所有的立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)，例如由各種取代基上的不對稱碳所致而存在的立體異構體，包括對映異構體(甚至在沒有不對稱碳的情況下也可能存在)、旋轉異構體、阻轉異構體和非對映異構體。例如，如果式I或式II化合物含有雙鍵或稠環，則順式和反式以及混合物均包括在本發明範圍內。例如，本發明化合物的各個立體異構體可以基本上不含其它異構體，或者可以是混合物，例如為外消旋物、與所有其它立體異構體的混合物或與所選的其它立體異構體的混合物。本發明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定義的S構型或R構型。所使用的「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」等術語同樣適用於本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
可以通過本領域技術人員熟知的方法(例如色譜法和/或分級結晶法)，根據非對映體的理化差異，將非對映體混合物分離成各個非對映體。可按以下方法分離對映體使對映體與合適的旋光化合物(例如手性醇或Mosher醯氯等手性助劑)反應，將對映體混合物轉化成非對映體混合物後，分離非對映體，並將各個非對映體轉化(例如水解)成相應的純對映體。同樣，一些式I或式II化合物可以是阻轉異構體(例如取代二芳基)，也被視為本發明的部分。還可使用手性HPLC柱分離對映體。
式I和式II化合物的多晶型物，以及式I和式II化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型物，也包括在本發明範圍內。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物，該化合物與本文所述化合物相同，只是一個或多個原子被原子質量或質量數不同於天然存在的原子質量或質量數的原子置換。可摻入到本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的式I或式II化合物(例如用3H和14C標記的化合物)用於化合物和/或底物組織分布測定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易於製備，具有可檢測性，故是特別優選的。此外，用較重同位素例如氘(即2H)取代，由於代謝穩定性更高(例如體內半壽期延長或劑量需求減少)，從而可提供某些治療優勢，因此在某些情況下可能是優選的。通常可根據類似於本文所公開的流程和/或實施例中的方法，用合適的同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑，來製備同位素標記的式I或式II化合物。
本發明的化合物具有藥理性質；具體地講，式I或式II化合物可為mGluR(代謝型穀氨酸受體)拮抗劑，更具體地講，為選擇性mGluR1拮抗劑。因此，本發明的化合物用於治療或預防可通過抑制mGluR(更準確地講，抑制mGluR1)功能而治療或預防的疾病。這些疾病包括多種與過度或不當刺激的興奮性胺基酸傳遞有關的急性和慢性神經疾病以及穀氨酸缺陷功能(glutamate-deficient functions)引起的疾病。
可治療或可預防的急性神經疾病的實例包括但不限於心臟旁路手術(cardiac bypass surgery)和移植後腦缺損、腦缺血、腦卒中(缺血性或出血性)、脊髓損傷(由創傷、梗塞/局部缺血或炎症所致)、頭部創傷、圍產期缺氧、心搏停止和低血糖神經元損傷。可治療或可預防的慢性神經疾病的實例包括但不限於阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington′s Chorea)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、AIDS誘發的痴呆、遺傳性共濟失調、眼損傷和視網膜病、認知障礙和特發性帕金森病(idiopathic Parkinson′s)及藥物誘發的帕金森病。式I或式II化合物可治療或可預防的其它穀氨酸功能障礙相關疾病包括但不限於肌肉痙攣、驚厥(例如癲癇)、強直、偏頭痛(包括月經性偏頭痛)、精神病(例如精神分裂症和雙相性精神障礙)、尿失禁、焦慮症和相關疾病(例如驚恐發作症)、嘔吐、腦水腫、遲發性運動障礙、抑鬱症、藥物耐受和藥物戒斷(例如阿片製劑、苯並二氮雜

、尼古丁、古柯鹼或酒精)和戒菸。
式I或式II化合物還可用於治療或預防可為神經病性(神經損傷)或炎性(組織損傷)的疼痛。這些化合物特別用於治療或預防神經病性疼痛。本文所用神經病性疼痛是指疼痛感覺的異常狀態，其中由伴有神經、神經叢(plexus)或神經周軟組織損傷或變性的功能性異常所致的疼痛閾值等持續降低，所述損傷或變性由創傷、壓迫、感染、癌症、局部缺血等或代謝疾病(例如糖尿病等)引起。神經病性疼痛包括由中樞神經損傷或者外周神經損傷所引起的疼痛，還包括由單神經病或者多神經病引起的疼痛。在一些實施方案中，神經病性疼痛是由糖尿病誘發的。在其它實施方案中，神經病性疼痛是由神經壓迫誘發的。
本發明化合物可治療或可預防的神經病性疼痛的實例包括但不限於異常性疼痛(由一般不會激發疼痛的機械刺激或熱刺激引起的疼痛感覺)、痛覺過敏(對一般性疼痛刺激的過度反應)、感覺過敏(對接觸性刺激的過度反應)、糖尿病性多神經病、陷夾性神經病(entrapmentneuropathy)、癌症疼痛、中樞性疼痛、陣痛、心肌梗塞疼痛、腦卒中後疼痛、胰腺疼痛、絞痛、肌肉疼痛、手術後疼痛、重症監護(intensivecare)相關性疼痛、牙周病(包括齦炎和牙周炎)相關性疼痛、月經疼痛、偏頭痛、持續性頭痛(例如叢集性頭痛或慢性緊張型頭痛)、持續性疼痛狀態(例如纖維肌痛或肌筋膜疼痛)、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、關節痛(例如由骨關節炎或類風溼性關節炎所致疼痛)、粘液囊炎、AIDS相關性疼痛、內臟疼痛(例如間質性膀胱炎和過敏性腸症候群(IBS))、由脊髓創傷和/或變性所致疼痛、燒傷疼痛、牽涉性痛、疼痛的強化記憶和參與對付疼痛的神經元機制。本發明的化合物特別用於治療或預防異常性疼痛和痛覺過敏。
式I或式II化合物還可用於治療或預防患者的炎症或炎性疾病相關的疼痛。可用本發明化合物治療或預防的炎症或炎性疾病相關疼痛，可發生在可能有局部炎性反應和/或系統性炎症的身體組織炎症內。例如，本發明化合物可用於治療或預防與下列疾病相關的疼痛炎性疾病，包括但不限於器官移植排斥；器官移植(包括心臟、肺、肝或腎移植)所引起的復氧損傷；關節的慢性炎性疾病(包括關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎)和與骨吸收增加相關的骨病；肺部炎性疾病，例如哮喘、成人呼吸窘迫症候群和慢性阻塞性氣道疾病；眼部炎性疾病，包括角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感性眼炎和眼內炎；牙齦的慢性炎性疾病，包括齦炎和牙周炎；結核；麻風病；腎臟炎性疾病，包括尿毒症併發症、腎小球性腎炎和腎變病；皮膚炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和溼疹；中樞神經系統炎性疾病，包括慢性神經系統脫髓鞘病、多發性硬化、AIDS相關神經變性和阿爾茨海默病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病併發症，包括糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病、腎病(例如微量白蛋白尿(microaluminuria)和進行性糖尿病性腎病)、多神經病、單神經病、自主神經病、足壞疽、動脈粥樣硬化性冠狀動脈病、外周動脈疾病、非酮症高血糖性-高滲性昏迷、足潰瘍、關節問題和皮膚或黏膜併發症(例如感染、脛部色素斑(shin spot)、念珠菌感染和糖尿病性脂性漸進性壞死)；免疫複合物脈管炎(immune-Complex vasculitis)和系統性紅斑狼瘡(SLE)；心臟炎性疾病，例如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化；以及可能明顯具有炎性組分的其它各種疾病，包括先兆子癇、慢性肝衰竭、腦創傷、脊髓創傷和癌症。
本發明的化合物還可用於治療或預防與涉及體內系統性炎症的炎性疾病相關的疼痛，例如革蘭氏陽性休克(gram-positive shock)、革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克、癌症化學療法響應促炎細胞因子時誘發的休克(例如與促炎細胞因子相關的休克)和給予治療癌症的化療藥物所誘發的休克。
本發明一方面涉及在有需要的細胞中選擇性地對抗mGluR1的方法，該方法包括使所述細胞與至少一種式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物接觸。
術語「代謝型穀氨酸受體(例如mGluR1)拮抗劑」是指與代謝型穀氨酸受體(例如mGluR1)結合但無法誘導反應從而阻斷激動劑作用，即抑制mGluR(例如mGluR1)功能的化合物。因此，mGluR(例如mGluR1)介導的過程和反應可被mGluR(例如mGluR1)拮抗劑抑制。優選拮抗劑選擇性地對抗I組mGluR。更優選本發明的拮抗劑是選擇性mGluR1拮抗劑。選擇性mGluR1拮抗劑是這樣的拮抗劑，它對抗mGluR1，但是僅輕微或者基本完全不對抗其它mGluR，或者至少對抗其它mGluR的IC50比對抗mGluR1的IC50大至少10倍或甚至100倍或1000倍。更優選的拮抗劑是可在低濃度下選擇性對抗mGluR1的拮抗劑，例如在濃度100nM以下引起50％以上拮抗作用水平的拮抗劑。
本發明另一方面涉及治療或預防有需要的哺乳動物(例如人)的與mGluR1相關的疾病或病症的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的至少一種式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
優選的劑量約為0.001-500mg/kg體重/天的式I或式II化合物。尤其優選的劑量約為0.01-25mg/kg體重/天的式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發明的化合物還可與一種或多種另外的用於治療上述疾病或病症的治療藥物聯用(同時或序貫給藥)。這些另外的治療藥物可以是疼痛處理藥(pain management agent)，包括非阿片類鎮痛藥，例如乙醯水楊酸、三水楊酸膽鹼鎂、對乙醯氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和奈普生；以及阿片類鎮痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。其它這類的治療藥物可為非甾體抗炎藥、抗偏頭痛藥、Cox-II抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素能阻滯藥、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、Ca2+通道阻滯藥、抗癌藥、治療或預防尿失禁(UI)的藥物、治療阿爾茨海默病的藥物、治療或預防炎性腸病(IBD)的藥物、治療或預防腸易激症候群(IBS)的藥物、治療帕金森病和帕金森神經功能障礙的藥物、治療焦慮症的藥物、治療癲癇的藥物、治療腦卒中的藥物、治療精神病的藥物、治療亨廷頓舞蹈病的藥物、治療ALS的藥物、治療嘔吐的藥物、治療運動障礙的藥物或治療抑鬱症的藥物及其混合物。
如果配製成固定劑量，則這些組合產品採用本文所述劑量範圍內的本發明化合物和其它在其劑量範圍內的藥用活性成分或治療。當組合劑型不適宜時，式I或式II化合物還可與已知的治療藥物一起序貫給予。本發明並不限制給藥順序，可以在已知治療藥物給藥前或給藥後給予式I或式II化合物。這些技術為本領域技術人員以及主治醫師所掌握。
因此，一方面，本發明包括含一定量的至少一種式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物與上述一定量的一種或多種另外的治療藥物的組合，其中所述化合物/治療的量產生所需的治療效果。
本發明化合物的藥理性質可通過許多藥理實驗予以證實。本發明化合物對代謝型穀氨酸受體1(mGluR1)的選擇性拮抗活性可通過本領域已知方法(例如實施例所述方法)測定。
可用各種動物模型，通過例如以下試驗，對用於治療或預防疼痛的式I或式II化合物的作用進行評價 福馬林試驗輕輕控制位小鼠，在小鼠右後爪的足蹠面，用帶有27號針頭的微量注射器皮下注射30μl福馬林溶液(1.5％的鹽水)。注射福馬林後，立即將小鼠放回Plexiglas觀察室(30×20×20cm)，觀察動物對注射福馬林的傷害感受反應60分鐘。記錄注射爪的舔舐和抬升的持續時間，將整個觀察期設定為每隔5分鐘一次。立即開始前期(第一相)記錄，並持續5分鐘。注射福馬林後開始後期(第二相)記錄，約10-15分鐘。
坐骨神經L5和L6脊髓神經結紮(神經病性疼痛模型)按照文獻中Kim和Chung(1992)所述的方法，僅作少許改動，將右坐骨神經的L5和L6脊髓神經結紮，引起外周神經病。簡單地說，大鼠用水合氯醛(400mg/kg，腹膜內)麻醉，取俯臥位，在L4-S2水平上，使右脊旁肌與棘突分離開。用小咬骨鉗小心取出L5橫突以辯認L4-L5脊髓神經。分離出右L5和L6脊髓神經，用7/0絲線緊緊結紮。確認完全止血後，縫合傷口。
坐骨神經的慢性壓迫性損傷(CCI)(神經病性疼痛模型)按照Bennett和Xie(1987)所述方法進行手術。大鼠用水合氯醛(400mg/kg，腹膜內)麻醉，將坐骨神經主幹暴露至大腿中部水平。在最接近三叉神經約1cm處，圍繞神經系4個松的結紮線(4/0絲)，間隔1mm。結紮線延緩但不抑制通過表面神經弓血管系統的循環。在第二組動物中進行同樣的手術，只是放入結紮線(假手術)。
角叉菜膠(炎性疼痛模型)給每隻動物右後爪的足蹠下(subplantar)水平注射0.1ml角叉菜膠(25 GA針頭)。在給予角叉菜膠或藥物前，進行預試驗測定。在後治療方案中，經角叉菜膠處理後，對大鼠進行3小時試驗，以確定痛覺過敏的存在，然後在給藥後不同時間進行試驗。前治療方案中，在給藥後1小時，用角叉菜膠處理大鼠，3小時後開始試驗。
弗氏佐劑誘發的關節炎模型(炎性疼痛模型)給予動物單次足蹠下注射100ml劑量中含500mg幹的熱滅活結核桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)(H37 Ra，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)，該結核桿菌溶於石蠟油和乳化劑、二縮甘露糖醇單油酸酯(mannidemonooleate)(完全弗氏佐劑)的混合物中。對照動物注射0.1ml礦物油(不完全弗氏佐劑)。
觸覺異常性疼痛的測定(行為試驗)由對光周期的處理不知情的觀察者進行行為試驗，以避免生理節律波動。用一系列標有刻度的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey細絲評價觸覺敏感性，彎曲力的範圍為0.25-15g。將大鼠放在裝有金屬網孔底面的透明塑料箱內，在實驗開始前使之習慣該環境。將von Frey細絲垂直作用於身體同側後爪的足蹠中部，通過連續增加和減少刺激強度(絲線呈「上下」模式)，測試機械性異常性疼痛。用Dixon非參數檢驗(Chaplan等，1994)分析數據。刺激後的舔舐或劇烈擺動視為疼痛樣反應。
熱痛覺過敏(行為試驗)測定縮爪反應潛伏期作為熱傷害感受的指標，來評價對輻射熱的熱痛覺過敏(Hargreaves等，1998)。之所以選擇足蹠試驗(Basile，Comerio，Italy)，是因為足蹠對痛覺過敏的敏感性。簡單地說，試驗包括放置大鼠的玻璃平面下的可移動紅外光源。三個獨立的有機玻璃箱使得可同時測試3隻大鼠。將紅外光源直接放在後爪足蹠面的下方，縮爪反應潛伏期(PWL)定義為大鼠從熱源移開其後爪所用時間。每隻大鼠的兩隻後爪各測定3次PWL，每隻爪的平均值表示大鼠的熱疼痛閾值。調整輻射熱源使基線潛伏期為10-12秒鐘。將裝置斷電固定在21秒鐘以防止組織損傷。
負重(行為試驗)使用雙足平衡法測痛儀(incapacitance tester)以測定後爪重量分布。將大鼠放入傾斜擺放的樹脂玻璃室中，使得每隻後爪支撐在單獨的壓力板上。負重試驗是直接測量關節炎大鼠的病理狀況而無需施加任何應激或刺激，因此，該試驗測定動物的自發性疼痛行為。
雖然可以單獨給予活性成分，但是最好作為藥物組合物提供。本發明的組合物包括至少一種如上定義的活性成分，及其一種或多種可接受的載體、輔料或溶媒和任選其它的治療藥物。在與其它組合物成分相容以及對有治療需要的哺乳動物無害的意義上，各種載體、輔料或溶媒必需是可接受的。
因此，本發明還涉及包含至少一種式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯和至少一個藥學上可接受的載體、輔料或溶媒的藥物組合物。
對於由本發明所述化合物製備藥物組合物，藥學上可接受的惰性載體可為固體或液體。固體形式的製劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％的活性成分。合適的固體載體為本領域所知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適於口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體和各種組合物製備方法的實例可參見A.Gennaro(主編)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可能提及的實例是用於胃腸外注射劑的水或水-丙二醇溶液或者用於口服溶液劑、混懸劑和乳劑而添加的甜味劑和遮光劑。液體形式的製劑還可包括用於鼻內給藥的溶液劑。
適於吸入的氣霧劑可包括溶液劑和粉末形式的固體劑，可與藥學上可接受的載體(例如氮氣等惰性壓縮氣體)聯用。
所包括的還有在臨用前轉化成適於口服或胃腸外給藥的液體製劑的固體製劑。這些液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發明化合物還可以經皮遞藥。透皮組合物可呈乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，並且可包入骨架型或貯庫型的透皮貼劑中，正如本領域此目的的常規做法一樣。
本發明化合物還可以皮下遞藥。
優選化合物經口服給藥。
優選藥物製劑為單位劑型。在這種劑型中，製劑被分成大小適宜的單位劑量，其中含有合適劑量(例如達到所需目的的有效量)的活性組分。
製劑的單位劑量中，活性化合物的含量可根據具體應用，在約1mg至約100mg、優選約1mg至約50mg、更優選約1mg至約25mg間變動或調整。
所使用的實際劑量可根據患者需求和待治療疾病的嚴重程度而變化。本領域技術人員掌握如何確定特殊情況下的合適劑量方案。為方便起見，總日劑量可拆分並按需要在一天內分次給予。
本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯的給藥量和給藥頻率，將根據主治臨床醫師對患者的年齡、一般健康狀況和體重以及待治療症狀的嚴重程度等因素的判斷進行調整。對於口服給藥，一般推薦的日劑量方案可介於約1mg/天至約500mg/天、優選1mg/天至200mg/天之間，按2-4次分劑給予。
本發明另一方面為藥盒，該藥盒包括治療有效量的至少一種式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯以及至少一種藥學上可接受的載體、輔料或溶媒。
本發明再一方面為藥盒，該藥盒包括一定量的至少一種式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯及一定量的至少一種上述另外的治療藥物，其中兩種或更多種成分的量產生所需的治療效果。
下面的製備方法和實施例用來示例性地說明本發明所公開的內容，這些方法和實施例不得解釋為是對本發明公開內容的限制。備選的機制途徑和類似結構對本領域技術人員而言是顯而易見的。
如果提供NMR數據，則1H譜用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)、Varian Mercury VX-400(400MHz)或Bruker-Biospin AV-500(500MHz)獲得，用ppm表示，括號內註明質子數和峰裂數。如果提供LC/MS數據，則用Applied BiosystemsAPI-100質譜儀和C18柱，梯度為10-95％CH3CN-H2O(含0.05％TFA)進行分析。給出所觀察到的母離子。
下列溶劑和試劑可使用其縮寫詞 Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；Ph＝苯基和Ac＝乙醯基 μl＝微升 AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯 AcOH或HOAc＝乙酸 ACN＝乙腈 atm＝大氣 Boc或BOC＝叔丁氧基羰基 DCM或CH2Cl2二氯甲烷 DIPEA＝二異丙基乙胺 DMAP＝4-二甲氨基吡啶 DMF＝二甲基甲醯胺 DMS＝二甲基硫醚 DMSO＝二甲亞碸 EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 Fmoc＝9-芴基甲氧羰基 g＝克 h＝小時 HATU＝六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓 HOBt＝1-羥基苯並三唑 LAH＝氫化鋁鋰 LCMS＝液相色譜/質譜聯用 min＝分鐘 mg＝毫克 ml＝毫升 mmol＝毫摩爾 MCPBA＝3-氯過氧苯甲酸 MeOH甲醇 MS＝質譜法 NMR＝核磁共振波譜法 RT或rt＝室溫(環境溫度，約25℃)。
TEA或Et3N＝三乙胺 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氫呋喃 TLC＝薄層色譜法 TMS＝三甲基甲矽烷基 Tos或tosyl＝對甲苯磺醯基 Tr＝三苯甲基 實施例 一般而言，可按本領域技術人員已知方法和下述方法，由已知或易於製備的原料製備本發明的化合物。各化合物所有的立體異構體和互變異構形式均包括在內。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
其它相關路線/化學法也包括在內。
實驗方法 方法A 向0.042g(0.12mmol)化合物1的4ml乙腈溶液中加入0.023g(0.13mmol)N-溴丁二醯亞胺(NBS)溶液。將混合物在同一溫度下攪拌3小時後濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.03g的化合物2。對於C17H20BrN4OS MS計算值＝409.1；實測值m/z＝409.0。
化合物8由化合物7按類似方法製備。對於C16H18N5O3S MS計算值＝360.1；實測值m/z＝360.1。
方法B 在-78℃下，向0.10g(0.25mmol)化合物2與4ml乙醚的攪拌溶液中加入0.25ml(0.4mmol)n-BuLi。1小時後，摻入0.1ml DMF的1ml乙醚溶液。將混合物攪拌3小時後，用30ml水猝滅。用各30ml乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取物用20ml鹽水洗滌後濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用7％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.03g化合物3。對於C18H21N4O2S MS計算值＝357.1；實測值m/z＝357.2。
方法C 使0.022g(0.06mmol)化合物3、0.020g(0.25mmol)鹽酸甲基肼與4ml t-BuOH的混合物在回流下攪拌2天後濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.006g化合物4。對於C17H18N5OS MS計算值＝340.1；實測值m/z＝340.2。
方法D 將0.20g(0.5mmol)化合物2、0.36g(1mmol)乙氧基乙烯基三丁基錫、0.04g(催化量)Pd(PPh3)4和0.2g(1.5mmol)二異丙基乙胺與3ml甲苯的混合物在密封管中，用微波輻射(Personalchemistry)於180℃加熱20分鐘。濃縮後，殘餘物用色譜法純化(用1-4％甲醇/二氯甲烷加上1％氫氧化銨洗脫)，得到0.13g化合物5。對於C21H27N4O2S MS計算值＝399.2；實測值m/z＝399.2。
化合物21由化合物17b按類似方法製備。對於C20H17ClN3O2S MS計算值＝398.1；實測值m/z＝398.0。
方法E 在室溫下，向0.10g(0.25mmol)化合物5與6ml乙腈的攪拌溶液中加入0.375g(2.5mmol)碘化鈉和0.27g(2.5mmol)三甲基氯矽烷。30分鐘後，用30ml飽和碳酸氫鈉猝滅，用各40ml二氯甲烷萃取兩次。合併的有機萃取物用20ml鹽水洗滌，濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.028g化合物6。對於C18H19N4OSMS計算值＝339.1；實測值m/z＝339.1。
方法F 在0℃下，向0.066g(0.2mmol)化合物1的2ml濃硫酸溶液中加入0.2ml濃硝酸。將混合物在室溫下攪拌1小時後倒入20ml冰水中。用碳酸鈉鹼化，用各30ml二氯甲烷萃取兩次。合併的有機萃取物用20ml鹽水洗滌後濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.021g化合物7。對於C17H20N5O3S MS計算值＝374.1；實測值m/z＝374.1。
方法G 向0.06g(0.17mmol)化合物8與1ml甲酸的懸浮液中加入0.28g(5mmol)鐵粉和2ml 6N HCl。使混合物在回流下攪拌3小時後，用60ml飽和碳酸氫鈉猝滅。用各50ml二氯甲烷萃取三次。合併的有機萃取物用40ml鹽水洗滌後濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用8％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.021g化合物9。對於C17H18N5OS MS計算值＝340.1；實測值m/z＝340.1。
方法H 將0.3g(0.8mmol)化合物7和1ml 28％氫氧化銨與8ml乙腈的混合物在密封管中於100℃加熱2小時後冷卻至室溫。用5ml甲醇稀釋後過濾，得到0.24g化合物10。對於C15H16N5O3S MS計算值＝346.1；實測值m/z＝346.1。
方法I 在氫氣氛(氣罐)、室溫下，將0.17g(0.5mmol)化合物10和0.03g10％Pd/C與25ml甲醇的混合物攪拌90小時。用150ml甲醇稀釋，過濾後濃縮，得到0.14g化合物11。對於C15H18N5OS MS計算值＝316.1；實測值m/z＝316.1。
方法J 使0.048g(0.15mmol)化合物11與3ml HCOOH-HCl(濃)-H2O(1∶1∶1)的混合物加熱回流18小時後濃縮。將殘餘物與1ml HCOOH和10ml鄰二甲苯再次攪拌24小時後濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用7％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.016g化合物12。對於C16H16N5OS MS計算值＝326.1；實測值m/z＝326.2。
方法K 在室溫下，向0.048g(0.15mmol)化合物11與2ml濃鹽酸的攪拌溶液中慢慢加入0.014g(0.2mmol)亞硝酸鈉的1ml水溶液。1小時後，用50ml飽和碳酸氫鈉猝滅，用各50ml二氯甲烷萃取兩次除去雜質。經過濾收集固體，用水和二氯甲烷洗滌後乾燥，得到0.038g化合物13。對於C15H15N6OS MS計算值＝327.1；實測值m/z＝327.2。
方法L 在-78℃下，向18.5g(57.2mmol)化合物14b與525ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入16.2ml(172mmol)三溴化硼。使反應物在2小時內升溫至室溫後，再次攪拌20小時，使之冷卻至-78℃，用50ml甲醇猝滅，加熱回流1小時。使混合物濃縮，將殘餘物與200ml飽和碳酸氫鈉一起攪拌後過濾，得到15.1g化合物15b。對於C16H12N3O2S MS計算值＝310.1；實測值m/z＝310.1。
化合物15a由化合物14a按類似方法製備。對於C15H9ClN3O2S MS計算值＝330.0；實測值m/z＝330.2。
方法M 在室溫下，向5.0g(16.2mmol)化合物15b與50ml乙酸的攪拌懸浮液中加入17.8(1M，17.8ol)溴的乙酸溶液。將混合物攪拌6小時後濃縮，得到7.07g產物16b，為乙酸鹽。對於C16H11BrN3O2S MS計算值＝390.0；實測值m/z＝389.9。
化合物16a由化合物15a按類似方法製備。對於C15H8BrClN3O2SMS計算值＝407.9；實測值m/z＝407.9。
方法N 使7.07g(15.8mmol)化合物16b與100ml POCl3的混合物加熱回流4小時，真空蒸發過量的POCl3。殘餘物用飽和NaHCO3稀釋，用900ml二氯甲烷萃取。使合併的有機萃取物濃縮後，殘餘物用色譜法純化(用5％丙酮/二氯甲烷洗脫)，得到5.05g化合物17b。對於C16H11BrClN3OSMS計算值＝408.0；實測值m/z＝408.0。
化合物17a由化合物16a按類似方法製備。對於C15H7BrCl2N3OSMS計算值＝333.1；實測值m/z＝333.2。
方法O 將0.43g(1mmol)化合物17a、0.38g(1.2mmol)乙烯基三丁基錫、0.10g(催化量)Pd(PPh3)4和0.2g(1.5mmol)二異丙基乙胺與14ml甲苯-(三氟甲基)苯(1∶1)和1ml DMF的混合物在密封管中用微波輻射(Personalchemistry)於140℃加熱40分鐘。另再進行三次相同反應。使合併的反應混合物濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1-4％丙酮/二氯甲烷洗脫)，得到0.52g化合物18a。對於C17H10Cl2N3OS MS計算值＝374.0；實測值m/z＝374.2。
化合物18b由化合物17b按類似方法製備。對於C18H13ClN3OSMS計算值＝354.1；實測值m/z＝354.1。
方法P 向0.24g(0.64mmol)化合物18a與70ml THF-H2O(7∶3)的懸浮液中加入1.3g(6.1mmol)高碘酸鈉和1ml四氧化鋨與叔丁醇(2.5％重量)的溶液。將混合物在室溫下攪拌3天。用30ml 25％Na2S2O3猝滅，用二氯甲烷各70ml萃取三次。合併的有機萃取物用30ml鹽水洗滌後濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1-4％丙酮/二氯甲烷洗脫)，得到0.165g化合物19a。對於C16H8Cl2N3O2S MS計算值＝376.0；實測值m/z＝376.2。
化合物19b由化合物18b按類似方法製備。對於C17H11ClN3O2SMS計算值＝356.0；實測值m/z＝356.0。
方法Q 將0.04g(0.1mmol)化合物19a和0.1g(過量)一水合肼與15ml叔丁醇的混合物在70℃下攪拌3小時。經過濾收集沉澱後，用反相HPLC純化(C-18 BHK柱，95-5％水/5-95％MeCN/0.1％HCOOH)，得到0.008g化合物20a。對於C16H9ClN5OS MS計算值＝354；實測值m/z＝354.2。
化合物20b由化合物19b按類似方法製備。對於C17H12N5OS MS計算值＝334.1；實測值m/z＝334.2。
方法R 將0.095g(0.24mmol)化合物21與1ml 1M HCl和8ml THF的溶液在回流下攪拌16小時後濃縮。使殘餘物在20ml二氯甲烷與10ml飽和碳酸氫鈉之間分配。水層用各10ml二氯甲烷萃取兩次。合併的有機萃取物用40ml鹽水洗滌，濃縮得到0.086g化合物22，為固體。對於C18H13ClN3O2S MS計算值＝370.0；實測值m/z＝370.0。
方法S 向0.07g(0.19mmol)化合物22與28ml甲醇的攪拌溶液中分批加入0.007g(0.19mmol)硼氫化鈉。25分鐘後，用2ml水猝滅後濃縮。使殘餘物在40ml二氯甲烷與20ml水之間分配。水層用30ml二氯甲烷萃取。使合併的有機萃取物濃縮；殘餘物用製備型TLC純化(用5％丙酮/二氯甲烷洗滌)，得到0.023g化合物23。對於C18H15ClN3O2S MS計算值＝372.1；實測值m/z＝372.0。
方法T 使0.023g(0.062mmol)化合物23和0.003g(0.124mmol)溶於油的60％NaH與2.5ml THF的懸浮液在回流下攪拌2小時，冷卻至室溫後用1ml水猝滅。濃縮後使殘餘物在10ml二氯甲烷與5ml水之間分配。水層用各20ml二氯甲烷萃取兩次。使合併的有機萃取物濃縮，殘餘物用製備型TLC純化(用15％丙酮/二氯甲烷洗脫)，得到0.010g化合物24。對於C18H14N3O2S MS計算值＝336.1；實測值m/z＝336.1。
方法U 在室溫下，向1.32g(4.1mmol)化合物25b與60ml乙酸的攪拌懸浮液中加入5ml(1M，5mmol)溴的乙酸溶液。將混合物攪拌20分鐘後濃縮。將殘餘物與80ml甲醇一起攪拌後過濾，得到1.28g化合物26b。對於C16H12BrN4O2S MS計算值＝405.0；實測值m/z＝405.2。
化合物26a由化合物25a按類似方法製備。對於C16H12BrN4OS MS計算值＝387.0；實測值m/z＝387.1。
方法V 將0.60g(1.5mmol)化合物26b、1.1g(3mmol)乙氧基乙烯基三丁基錫、0.10g(催化量)Pd(PPh3)4和0.645g(5.0mmol)二異丙基乙胺與12ml甲苯-(三氟甲基)苯(1∶1)的混合物在密封管中用微波輻射(Personalchemistry)於180℃加熱3小時。濃縮後，使殘餘物的1ml鹽酸(1M)和8ml THF在回流下攪拌3小時後濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1-4％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.13g化合物27b。對於C18H13N4O2SMS計算值＝349.1；實測值m/z＝349.2。
化合物27a由化合物26a按類似方法製備。對於C18H13N4OS MS計算值＝333.1；實測值m/z＝333.2。
方法W 將0.23g(0.6mmol)化合物25a和0.19g(1.2mmol)黃原酸鉀與4mlDMF的懸浮液在密封管中於160℃攪拌7小時後使溶劑真空蒸發。將殘餘物與40ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)一起攪拌後過濾，得到0.17g化合物28，為淺黃色固體。對於C17H11N4OS3 MS計算值＝383.0；實測值m/z＝383.1。
方法X 向0.035g(0.09mmol)化合物28與3ml DMF的攪拌溶液中加入0.028g(0.2mmol)碳酸鉀。30分鐘後，加入0.017g(0.12mmol)碘甲烷的1ml DMF溶液，將混合物在室溫下再次攪拌30分鐘。濃縮後將殘餘物溶於50ml二氯甲烷和30ml水中。水層用20ml二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物用20ml鹽水洗滌後濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1-4％甲醇/二氯甲烷加上1％氫氧化銨洗脫)，得到0.027g化合物29。對於C18H13N4OS3 MS計算值＝397.0；實測值m/z＝397.1。
方法Y 向0.105g(0.27mmol)化合物29與5ml DMF的攪拌懸浮液中加入0.72g(1.3mmol)甲醇鈉。將混合物在室溫下攪拌18小時，用一滴水猝滅後濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氫氧化銨洗脫)，得到0.048g化合物30。對於C17H11N4O2S2 MS計算值＝367.0；實測值m/z＝367.1。
方法Z 向0.08g(0.24mmol)化合物27a的8ml DMF溶液中加入0.14g(1mmol)碳酸鉀和0.1g(過量)碘甲烷。將混合物在室溫下攪拌18小時後濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氫氧化銨洗脫)，得到粗產物，用製備型TLC進一步純化(用甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.026g化合物31。對於C19H15N4OS MS計算值m/z＝347.1；實測值m/z＝347.2。
方法AA 將0.3g(0.74mmol)化合物26c、0.4g(1.2mmol)烯丙基三丁基錫、0.26g(2mmol)二異丙基乙胺和0.08g Pd(PPh3)4與4ml甲苯和1ml(三氟甲基)苯的混合物在密封管中於175℃加熱30分鐘(微波中，personalChemistry)。濃縮後，殘餘物用色譜法純化(用4％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.1g化合物32。對於C18H14ClN4OS MS計算值m/z＝369.1；實測值m/z＝369.2。
方法AB 向0.12g(0.33mmol)化合物32與30ml THF-H2O(1∶1)的攪拌懸浮液中加入0.3ml OsO4(2.5％(重量)的正丁醇溶液)和0.077g(0.66mmol)NMO。將混合物在室溫下攪拌2天，用5ml硫代亞硫酸鈉猝滅。濃縮後，將殘餘物與200ml二氯甲烷-甲醇(1∶1)一起攪拌後過濾。使濾液濃縮，殘餘物用製備型TLC純化(用8％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.038g化合物33。對於C18H16ClN4O3S MS計算值m/z＝403；實測值m/z＝403.2。
方法AC 將0.037g(0.1mmol)化合物33、0.04g(0.2mmol)高碘酸鈉與30ml水的混合物在室溫下攪拌90小時後濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氫氧化銨洗脫)，得到0.028g化合物34。對於C17H10ClN4OS MS計算值m/z＝353.0；實測值m/z＝353.2。
方法AD 將0.19g(0.44mmol)化合物17a、0.1g(過量)羥乙胺與10ml MeCN的混合物在100℃下攪拌1天後冷卻至室溫。使反應物過濾，用4ml甲醇洗滌，得到0.16g化合物37a。對於C17H13BrClN4O2S MS計算值m/z＝453.0；實測值m/z＝453.2。
按類似方法製備下列化合物

方法AE 將0.12g(0.27mmol)化合物37、0.1g(0.44mmol)Pd(OAc)2、0.2g(0.5mmol)外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1』-聯萘和0.18g(0.55mmol)Cs2CO3與7ml甲苯的混合物在密封管中於125℃加熱20小時。濃縮後，殘餘物用色譜法純化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氫氧化銨洗脫)，得到0.037g化合物38a。對於C17H11ClN4O2S MS計算值m/z＝371.1；實測值m/z＝371.2。
按類似方法製備下列化合物

方法AF 將0.25g(0.7mmol)化合物39和1.2ml硝酸與15ml TFA的混合物在回流下攪拌1小時，然後冷卻至室溫後濃縮。殘餘物用製備型TLC純化(用含有1％NH4OH的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.15g化合物40a，對於C15H9ClN5O3S MS計算值m/z＝374.0；實測值m/z＝374.2，和0.08g化合物40b，對於C16H11ClN5O3S MS計算值m/z＝388.0，實測值m/z＝388.2。
方法AG 將0.14g(～0.38mmol)化合物40a和0.25g氯化錫與5ml濃HCl的混合物在回流下攪拌18小時，然後濃縮。向該殘餘物中加入1mlHCOOH、0.02g對甲苯磺酸和10ml鄰二甲苯。使混合物在回流下攪拌2天並濃縮。殘餘物用色譜法純化(用1％-5％甲醇/二氯甲烷加上1％氫氧化銨洗脫)，得到0.012g化合物35。對於C16H9ClN5OS MS計算值m/z＝354.0；實測值m/z＝354.2。
下列化合物分別由40a和40b按類似方法製備
IC50測定 建立了穩定表達hmGluR1受體的CHO細胞系。測定前一天，將細胞分散在生長培養基中，按濃度50,000細胞/孔，體積100μl，接種到黑色透明底96孔板中。2～6小時後，當細胞充分貼壁在孔板上時，用測定培養基(100ml)更換生長培養基，測定培養基中含有補充了GPT(1U/ml)和丙酮酸鈉1mM的DMEM高蔗糖。孵育過夜後，棄去培養基，向細胞中加入鈣3測定試劑盒(Calcium 3 Assay Reagent Kit)(Molecular Devices，#R8033)中的染料2小時，染料按生產商說明書製備。採用96吸頭移液器/螢光成像讀板儀(FLIPR 384；MolecularDevices)，通過在6秒鐘基線測定後，測定激動劑Quisqualate刺激的螢光增加，測定胞內鈣動員。試驗化合物在加入Quisqualate之前10分鐘加入。根據1μM Quisqualate在標準劑量反應曲線中對應的EC80值，得出被測化合物的IC50測定值。
在下表中，mGluR1 IC50值小於20nM(＜20nM)的化合物被標為「A」；IC50值為20nM至小於100nM(10～＜100nM)的化合物被標為「B」；IC50值為100-1000nM的化合物被標為「C」；IC50值大於1000nM(＞1000nM)的化合物被標為「D」。
表2


代表性化合物具體的IC50值見下表3。
表3

本領域技術人員應當理解的是，可以對上述實施方案進行改動而不偏離本發明的主要構思。因此應理解的是，本發明並不限於所公開的具體實施方案，但卻包括所附權利要求所限定的本發明的精神和範圍內的修改。
權利要求
1.一種下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物
式I
其中
W為S、O或N(R10)；
X為N或CR3；
Y為N或CR2；
J1和J2各自獨立地為C(R4)或N；
R1選自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R2和R3各自獨立選自H、滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R4獨立選自H、滷素、-CN、-NHC(O)R6、-NHSO2R9、-NR5R6、-OR5、-C(O)R6、-C(O2)R6、-C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R5選自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R6和R7獨立選自H；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；或者
R5和R6或者R6和R7，如果連接在同一氮原子上，則任選與氮原子結合在一起形成3-8元雜環，該雜環除含有該氮原子外，還含有0-3個獨立選自O、N或S的雜原子；
R8選自H、滷素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個下列基團取代滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9；
R9選自烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R10選自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
A選自CHR4、CR4、O、S、N、NR4、C＝O和C＝S；
B選自N、NR4、CHR4、CR4、O、S、C＝O、C＝S和C-S-R9；
D選自CHR4、O、S和NR4；且
m為1-3。
2.權利要求1的化合物，其中
選自
3.權利要求1的化合物，其中W為S，Z和X為N。
4.權利要求1的化合物，其中W為S，J1為CR4，J2為N。
5.權利要求1的化合物，其中W為S，J1為CR4，J2為N，Z和X為N。
6.權利要求1的化合物，其中A和B選自CHR4和CR4，D為NR4。
7.權利要求1的化合物，其中A為CHR4或CR4，B為N或NR4；D為NR4。
8.權利要求1的化合物，其中A為N或NR4，D為NR4，B為CHR4或CR4。
9.權利要求1的化合物，其中A和B選自CHR4和CR4，D為O。
10.權利要求1的化合物，其中A和B選自CHR4和CR4，D為S。
11.權利要求1的化合物，其中A和B選自CHR4和CR4，D為CR4。
12.權利要求1的化合物，其中A為N或NR4，B為CHR4或CR4，D為NR4。
13.權利要求1的化合物，其中A為O，B為CHR4或CR4，D為NR4。
14.權利要求1的化合物，其中A為S，B選自C＝O、C＝S和C-S-R9，D為NR4。
15.權利要求1的化合物，其中W為S，R1為環己基。
16.權利要求1的化合物，其中W為S，R1為對甲基苯基。
17.權利要求1的化合物，其中W為S，R1為對甲氧基苯基。
18.權利要求1的化合物，其中W為S，R1為對滷代苯基。
19.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物
20.一種下式II的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物
式II
其中
W為S、O或N(R10)；
X為N或CR3；
Y為N或CR2；
J1和J2各自獨立地為C(R4)或N；
R1選自-H、-NR5R6、-OR5、-SR9、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9、-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R2和R3各自獨立選自H、滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R9和-N(R6)C(O)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R5選自H、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R6和R7獨立選自H；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；或者
R5和R6或者R6和R7，如果連接在同一氮原子上，則任選與氮原子結合在一起形成3-8元雜環，該雜環除含有該氮原子外，還含有0-3個獨立選自O、N或S的雜原子；
R8選自H、滷素、-OR5、-NO2、-CN、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R9、-NR5R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-S(O2)NR6R7；以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個下列基團取代滷素、-CN、-NO2、-OR5、-SR9、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R7、-OS(O2)R9、-S(O2)R9、-S(O2)NR6R7、-N(R6)C(O)NR6R7和-NR6SO2R9；
R9選自烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R10選自H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-SO2R9、-C(O)NR6R7；以及烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，所述各基團任選被至少一個R8取代；
R11為滷素；
R12為-NR13R14；
R13為H或烷基；且
R14是被羥基取代基取代的烷基。
21.權利要求20的化合物，其中W為S，Z和X為N。
22.權利要求20的化合物，其中W為S，J1為CR4，J2為N。
23.權利要求20的化合物，其中W為S，J1為CR4，J2為N，Z和X為N。
24.權利要求20的化合物，其中W為S，R1為對甲基苯基。
25.權利要求20的化合物，其中W為S，R1為對滷代苯基。
26.權利要求20的化合物，其中R11為溴。
27.權利要求20的化合物，其中所述化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物
28.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體、輔料或溶媒。
29.一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權利要求19或27的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體、輔料或溶媒。
30.權利要求28的藥物組合物，所述藥物組合物還包含一種或多種另外的治療藥物。
31.權利要求29的藥物組合物，所述藥物組合物還包含一種或多種另外的治療藥物。
32.權利要求30的藥物組合物，其中所述另外的治療藥物選自適於疼痛處理的治療藥物、抗焦慮藥、抗偏頭痛藥和適於治療尿失禁的治療藥物。
33.權利要求31的藥物組合物，其中所述另外的治療藥物選自適於疼痛處理的治療藥物、抗焦慮藥、抗偏頭痛藥和適於治療尿失禁的治療藥物。
34.一種在有需要的細胞中選擇性對抗代謝型穀氨酸受體1(mGluR1)活性的方法，該方法包括使所述細胞與治療有效量的至少一種權利要求1或20的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯接觸。
35.一種治療有這種治療需要的哺乳動物的與代謝型穀氨酸受體1(mGluR1)功能相關的疾病或病症的方法，該方法包括給予治療有效量的至少一種權利要求1或20的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
36.權利要求35的方法，其中所述疾病或病症是疼痛。
37.權利要求35的方法，其中所述疾病或病症是神經病性疼痛。
38.權利要求35的方法，其中所述疾病或病症是異常性疼痛。
39.權利要求35的方法，其中所述疾病或病症是痛覺過敏。
40.權利要求35的方法，其中所述疾病或病症是與炎症或炎性疾病相關的疼痛。
41.權利要求36的方法，該方法還包括給予一種或多種適於疼痛處理的另外的治療藥物。
42.權利要求41的方法，其中所述另外的治療藥物是阿片類鎮痛藥。
43.權利要求41的方法，其中所述另外的治療藥物是非阿片類鎮痛藥。
44.權利要求35的方法，其中所述疾病或病症選自肌肉痙攣、驚厥、強直、偏頭痛、精神病、尿失禁、焦慮症和相關疾病、嘔吐、腦水腫、遲發性運動障礙、抑鬱症、藥物耐受和藥物戒斷和戒菸。
45.權利要求44的方法，其中所述疾病或病症是焦慮症。
46.權利要求55的方法，該方法還包括給予一種或多種另外的抗焦慮藥。
47.權利要求44的方法，其中所述疾病或病症是偏頭痛。
48.權利要求47的方法，該方法還包括給予一種或多種另外的抗偏頭痛藥。
49.權利要求44的方法，其中所述疾病或病症是尿失禁。
50.權利要求49的方法，該方法還包括給予一種或多種另外的適於治療尿失禁的治療藥物。
51.權利要求35的方法，其中所述疾病或病症選自心臟旁路手術或移植後腦缺損、腦缺血、腦卒中、脊髓損傷、頭部創傷、圍產期缺氧、心搏停止、低血糖神經元損傷、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、AIDS誘發的痴呆、遺傳性共濟失調、眼損傷和視網膜病、認知障礙和特發性或藥物誘發的帕金森病。
52.權利要求51的方法，該方法還包括給予一種或多種另外的治療藥物。
53.分離純化形式的權利要求1或20的化合物。
全文摘要
本發明在其許多實施方案中提供用作代謝型穀氨酸受體(mGluR)拮抗劑、特別是選擇性代謝型穀氨酸受體1拮抗劑的式(I)或式(II)的四環化合物(其中各部分如本發明說明書中定義)，含有所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物和組合物治療代謝型穀氨酸受體(例如mGluR1)相關疾病的治療方法，所述疾病例如疼痛、偏頭痛、焦慮症、尿失禁和神經變性性疾病例如阿爾茨海默病。
文檔編號C07D495/14GK101309925SQ200680043085
公開日2008年11月19日 申請日期2006年9月21日 優先權日2005年9月23日
發明者D·A·伯內特, W·-L·吳 申請人:先靈公司