三白脂素結構簡化物，其製法和其藥物組合物與用途的製作方法
2023-09-22 16:35:40 1
專利名稱：三白脂素結構簡化物，其製法和其藥物組合物與用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的三白脂素結構簡化物，其製備方法，含它們的藥物組合物，及其作為藥物，尤其作為抗腫瘤藥物的用途，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
目前認為，由於大多數實體瘤的血管存在結構與功能方面的異常，無法滿足腫瘤細胞快速生長對營養成分和氧的需求，導致實體瘤產生特殊的低氧及酸性微環境，進而促使癌細胞對缺氧產生適應反應，缺氧誘導因子-I a (HIF-Ia)由於細胞內氧含量改變而引發一系列反應中起調控作用的轉錄因子，是癌細胞在缺血條件下依然存活的重要因素。免疫組織化學研究證實，HIF-Ia在人和動物的多種實體瘤及其轉移灶中高表達，而在癌旁正常組織及良性腫瘤中檢測不到(CancerResearch. , 2000 ；60 (17) :4693.)最新研究結果顯示HIF-I a是70餘種缺氧誘導基因的關鍵上遊轉錄因子，它可以上調下遊靶基因的表達包括 VEGF(CancerResearch.，2002 ;62(17) :5089)，多藥耐藥基因(MDRl)等(CancerResearch.，2002 ;62 (12) :3387.)。因而HIF-1 a的過表達不僅可促使腫瘤的組織的血管形成、它還可降低腫瘤對化療的敏感性，誘發腫瘤細胞對抗癌藥物的耐藥，並與臨床分級，放化療失敗及轉移和預後密切相關(Cancer Res. ,2001 ；61 ;2911)。顯然，選擇HIF-1作為腫瘤治療的靶點比選擇單一或少數幾種缺氧誘導基因如VEGF及其受體更具臨床應用價值，因而開發特異性的以HIF-I a為靶點的藥物已成為腫瘤治療的新熱點。三白月旨素一8 (manassantin A, saucernetin-8)和三白月旨素一7 (manassantinB,saucernetin-7)是從中藥三白草中分離得到的雙木脂素類化合物(中草藥，2001，32 (I)，9-11)。近期文獻報導三白脂素_8，三白脂素-7和三白脂素-7'都對人乳腺癌T47D細胞中的HIF-I a表達具有很強的選擇性抑制作用，其抑制活性為IC5(l3nmol。並對多種缺氧誘導的 CDKN1A, VEGF 和 GLUT-I 基因也有很強的抑制活性(J. Nat. Prod.，2004，67，767-771 ；Biochem. Biophy. Res. Commun.，2005, 333,1026-1033.)，但這類，提取分離困難，因而來源
有限。另外天然產物結構複雜，通過合成的方法製備困難。
權利要求
1.通式(I)化合物或其異構體及其鹽類
2.根據權利要求I的化合物或其異構體及其鹽類，其特徵在於， Rl選自氫，C1-2直鏈或支鏈烷基，三齒甲基，C1-2直鏈或支鏈烷氧基，三齒甲氧基，滷素； R2選自氫，C1-2直鏈或支鏈烷基； R3選自氫，羥基，0 =； R4和R5獨立的選自氫，C1-2直鏈或支鏈烷基，三齒甲基，C1-2直鏈或支鏈烷氧基，三滷甲氧基，羧基，COO C1-2直鏈或支鏈烷基，C1-5直鏈或支鏈烷醯基，齒素，羥基； 或者R4和R5形成-OCH2O相連成環。
3.根據權利要求I的化合物或其異構體及其鹽類，其特徵在於，所述化合物如式(Ia)所示
4.根據權利要求3的化合物或其異構體及其鹽類，其特徵在於， Rl選自氫，C1-2直鏈或支鏈烷基，三齒甲基，C1-2直鏈或支鏈烷氧基，三齒甲氧基，滷素；R2選自氫，C1-2直鏈或支鏈烷基； R3選自氫，羥基，O =； R4和R5獨立的選自氫，C1-2直鏈或支鏈烷基，三齒甲基，C1-2直鏈或支鏈烷氧基，三滷甲氧基，羧基，COO C1-2直鏈或支鏈烷基，C1-5直鏈或支鏈烷醯基，齒素，羥基； 或者R4和R5形成-OCH2O相連成環。
5.根據權利要求1-4任一項的化合物或其異構體及其鹽類，其特徵在於，所述化合選自。
6.製備權利要求1-5中任一項化合物的方法，其包括以下步驟 1)母環式(VI)化合物的合成 A.式(II)化合物在I2作用下發生取代得到式(III)化合物； B.式(III)化合物經苄基保護得到式(IV)化合物； C.式(IV)化合物再與環戊烯在醋酸鈀的催化下發生偶聯反應得到式(Va)和式(Vb)化合物； D.然後經過催化氫化得到式(VI)化合物；久払
7.—種藥物組合物，包括有效劑量的權利要求1-5中任一項的化合物或其異構體及其鹽類和藥效學上可接受的載體。
8.權利要求1-5中任一項的化合物用於製備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。
9.根據權利要求8的應用，所述的腫瘤選自神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、直腸腺癌。
10.根據權利要求9的應用，所述的乳腺癌選自耐紫杉醇的乳腺癌，所述的肺癌選自非小細胞肺癌。
全文摘要
本發明公開了三白脂素結構簡化物，其製法和其藥物組合物與用途。具體涉及式I所示的通式(I)化合物或其異構體及其鹽類，這類化合物的製備方法。一種新的藥物組合物，包括有效劑量的式I化合物和藥效學上可接受的載體。本發明還公開這類化合物用於製備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。所述的腫瘤包括神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、直腸腺癌。
文檔編號C07C43/23GK102795975SQ20111014175
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月27日 優先權日2011年5月27日
發明者謝平, 陳曉光, 焦曉臻, 劉曉宇, 李燕, 張翼, 郎立偉, 王麗萍, 李人則 申請人:中國醫學科學院藥物研究所