一種丁酸氯維地平的製備方法
2023-10-09 13:11:39 1
專利名稱：一種丁酸氯維地平的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學技術領域，更具體地說，涉及一種新型抗高血壓藥物丁酸氯維地平(Clevidipine Butyrate)的製備方法。
背景技術：
高血壓危重症與圍術期高血壓均是常見且對患者危害極大的疾病，採用靜脈注射降壓藥對其進行治療能夠快速控制血壓，從而減少各種併發症的發生。丁酸氯維地平是一種新型靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，同時也是美國FDA近十年來批准的首個靜脈注射用抗高血壓藥。它起效迅速、作用時間短、易於調控、副作用少、在血液和組織中進行代謝，因而是十分理想的靜脈注射用抗高血壓藥，將是急診室、手術室和重症監護室患者血壓控制的重要選擇。涉及丁酸氯維地平原料藥的合成方法主要有下列專利和文章:W02000/31035、W01995/12578、CN101759631A、《中國醫藥工業雜誌》，2009,40 (10)，791、《中國醫藥工業雜誌》2010，41 (3)，170、《中國醫藥工業雜誌》2011，42 (7 )，484、《現代藥物與臨床》2011，26 (1),40, Chem.Pharm, Bull.1994，42，1579、Chem.Pharm, Bull.1993，41，1049、Chem.Pharm, Bull.1993,41, 108。報導的合成方法各有其優缺點。專利W01995/12578報導了多條丁酸氯維地平的合成路線，其實施例只介紹了從中間體II出發通過酯化合成丁酸氯維地平的路線，專利W01995/13066也報導了從中間體II出發通過酯化合成丁酸氯維地平，但中間體II的合成及其他合成路線的反應情況均未提及。`
權利要求
1.一種丁酸氯維地平中間體化合物4- (2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的製備方法，包括如下步驟: (1)將2，3-二氯苯甲醛、乙醯乙酸芳香環取代甲酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合反應，得到4- (2，3- 二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸芳香環取代甲酯； (2)將4-(2,3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香環取代甲酯進行氫解反應，得到4- (2，3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其中，乙醯乙酸芳香環取代甲酯或4-(2，3_ 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香環取代甲酯中所述的芳香環取代甲酯為苯基甲酯、取代的苯甲酯、吡啶甲酯、或取代吡啶甲酯，優選地，為苯基甲酯。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其中，所述的氫解反應是在有機溶劑中進行的，優選地，在甲醇、或乙醇中進行。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其中，所述的氫解反應溫度為0-30°C;優選溫度為20-25。。。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其中，所述的氫解反應的反應時間為2-40小時。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其中，所述的氫解反應是在存在催化劑的條件下進行的；所述的催化劑為鈀碳、鉬、氧化鉬、或雷尼鎳等，優選地，為鈀碳。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其中，所述的氫解反應是在加壓的條件下進行的。
8.根據權利要求7 所述的製備方法，其中，所述的加壓的條件是壓力為0.5-5atm，更優選壓力為1-1.2atm。
9.一種丁酸氯維地平中間體化合物4- (2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的製備方法，包括如下步驟: (1)將2，3-二氯苯甲醛、乙醯乙酸苯甲酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合反應，得到4- (2，3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸苯甲酯； (2)將4-(2，3-二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4- 二氫吡啶_3_羧酸甲基_5_羧酸苯甲酯進行氫解反應，得到4-(2，3_ 二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸； 其中，所述的氫解反應是在有機溶劑中進行的，優選地，在甲醇、或乙醇中進行； 所述的氫解反應溫度為0-30°C ;優選溫度為20-25°C ； 所述的氫解反應的反應時間為2-40小時； 所述的氫解反應是在存在催化劑的條件下進行的；所述的催化劑為鈀碳、鉬、氧化鉬、或雷尼鎳等，優選地，為鈀碳； 所述的氫解反應是在加壓的條件下進行的，優選地，壓力為0.5-5atm，更優選壓力為1-1.2atm。
10.一種丁酸氯維地平的製備方法，包括: i)4- (2,3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸的製備； ii)4- (2,3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸與正丁酸氯甲酯反應，得到丁酸氯維地平；其中，4- (2，3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸的製備是採用權利要求1至9中 任一權利要求所述的製備方法。
全文摘要
本發明公開了一種丁酸氯維地平的製備方法，包括將4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香環取代甲酯氫化製備4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸，再與正丁酸氯甲酯反應製備丁酸氯維地平。該合成路線原料易得，反應條件溫和，操作簡便，成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07D211/90GK103073485SQ20131001801
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月17日 優先權日2013年1月17日
發明者郭景軍, 吳俊帽, 高傳夫, 郭勇, 王士輝, 張曉峰, 田麗娜, 田鳳鳴 申請人:北京嘉林藥業股份有限公司