治療哮喘的左旋咪唑新劑型的製作方法

2023-10-10 01:30:49 2

專利名稱：治療哮喘的左旋咪唑新劑型的製作方法
治療哮喘的左旋咪唑新劑型本發明涉及治療哮喘的左旋咪唑粉霧劑、左旋咪唑鼻腔噴霧劑和左旋咪唑鼻腔氣霧劑以左旋咪 唑吸入劑及它們的應用。哮喘是一種氣道慢性炎症性疾病，許多細胞和細胞組分參與此過程的發生。這種炎症引起氣道 高反應性，導致反覆發作的喘鳴、呼吸困難、胸悶和咳嗽，常發生在夜間和清晨。其發生與廣泛多 變的可逆性氣流受限有關，常可自行緩解或通過治療緩解。哮喘臨床表現，包括喘息症狀、睡眠受 到幹擾、日見活動受限、肺功能受損以及急救藥物的使用，均可通過正確的治療得以控制，即哮喘 是可控制但不可治癒的疾病。本病是一種常見病，全球哮喘發病率為1% 18%，我國患病率約1%。據WHO預計，每年有 1500萬人因哮喘失去勞動能力，佔全球疾病負擔的1%。全球每年因哮喘死亡的人數達25萬，死亡 率與患病率無關，可能與經濟水平和醫療條件有關。治療哮喘現以舒張支氣管，抗炎和降低氣道反應性結合治療為主，但復發率高，這使得哮喘的 研究與治療日益受到重視，發現新的治療哮喘的藥物，使之有效，同時不產生依賴性，成為人們關 注的焦點。一、哮喘的發病機制哮喘的發病機制主要是I型超敏反應，但用I型超敏反應並不能解釋氣道高反應性等現象的全 貌。氣道炎症是哮喘的病理基礎。當變應原進入體內後，被樹突狀細胞等抗原提呈細胞加工並遞呈給T細胞,在T細胞上的CD28與 樹突狀細胞上的B7分子及其分泌的IL-1、 IL-12等的相互作用下，T細胞分化為Th2細胞，Th2細 胞分泌的IL-3、 IL-4、 IL-5、 IL-13和TNF-a、 GM-CSF,其中IL-3、 IL-5和GM-CSF影響嗜酸性粒 細胞分化、成熟及存活，而IL-4、 IL-5、 IL-13和TNF-a則對上調粘附分子VCAM-1，後者可使中 性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞黏附於血管內皮或向血管內皮遷移。IL-4、 IL-13則促進B細胞 向IgE合成細胞分化，此過程需B細胞上的CD40及T細胞上的CD40配體相互作用的有效信號。Thl 細胞分泌IL-2、 IL-12、 IFN-Y，能抑制IgE合成及其介導的I型超敏反應。因此，Thl / Th2細胞 比例和功能失衡，在哮喘發病機制中起重要作用。IgE合成後經激活肥大細胞和嗜酸性粒細胞，使脫顆粒並釋放炎性介質而引發氣道炎症，進而引發哮喘。氣道中的嗜酸性粒細胞被激活後，產生IL-8 及RANTS，使更多的嗜酸性粒細胞向炎症部位滲透。氣道高反應性為哮喘特徵之一，是氣道炎症的結果。氣道炎症導致氣道損傷，造成上皮脫落、 神經末稍暴露、微血管滲漏和平滑肌收縮等多種因素均使氣道對刺激的反應性增強。二、哮喘的治療現狀目前哮喘治療的基本原則是特應性變應原及可能誘因的迴避，達到並維持臨床控制。治療哮喘 的藥物可以分為控制哮喘藥物和緩解症狀藥物。控制哮喘藥物控制哮喘藥物指需要長期、每天使用，並主要通過抗炎作用維持哮喘臨床控制的藥物。主要有以 下幾類1.吸入糖皮質激素是目前治療持續性哮喘最有效的抗炎藥物，能具有緩解哮喘症狀，改善患者生 活質量和肺功能,降低氣道高反應性,控制氣道炎症,降低哮喘急性加重頻率和嚴重程度,降低哮喘死亡 率的作用。為達到哮喘臨床控制,與增加ICS劑量相比，在ICS基礎上添加另一類控制藥物如吸入長效 |32受體激動劑或口服白三烯調節劑或緩釋茶鹼為首選治療方案。2. 白三烯調節劑包括半胱氨醯白三烯受體拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑。作為哮喘控制藥物單用 時,白三烯調節劑的療效通常弱於低劑量ICS,對於已在使用ICS的患者,白三烯調節劑不能替代ICS。 大多數研究均證實，該藥作為附加治療療效不如吸入性LABA。3. LABA包括福莫特羅和沙美特羅。因為吸入性LABA似乎並不能控制氣道炎症，所以不應長期 單獨應用,但與ICS聯用能發揮最大療效。當單用中等劑量ICS無法控制哮喘時，吸入性LABA與ICS 聯合應用是首選治療方案，可顯著改善哮喘患者的症狀評分、夜間哮喘症狀和肺功能，同時減少短效(32 受體激動劑的使用量和哮喘急性加重次數。將LABA與ICS放入固定聯合吸入裝置,能提供更方便的 給藥方式,從而增強患者對治療的依從性.4. 緩釋茶鹼茶鹼是一種支氣管擴張劑,低劑量也有輕度抗炎作用。緩釋茶鹼不能作為控制哮喘一 線用藥,僅能作為單用ICS不能控制時的附加治療。即使用於附加治療,療效亦不如LABA。5. 控制哮喘的其他藥物如色甘酸鈉、口服LABA、抗IgE藥物、全身性糖皮質激素、口服抗過 敏藥和抗原特異性免疫治療等。這些藥物一般作用有限,僅適用於特定人群,且缺乏長期治療的臨床研 究,因此不宜用於常規治療。緩解哮喘症狀藥物緩解藥物指按需使用,可迅速逆轉支氣管痙攣並緩解哮喘症狀的藥物，主要包括:吸入性短效(32受 體激動劑、全身性糖皮質激素、抗膽鹼藥物、短效茶鹼、短效口服p2受體激動劑。其它替代療法包 括針灸、順勢療法、植物藥、飲食療法、按摩療法等。左旋咪唑是常用的廣譜驅腸蟲藥，它通過選擇性地抑制蟲肌體中的琥珀酸脫氫酶，使延胡索酸 不能還原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉的無氧代謝，使蟲體肌肉麻痺隨糞便排除體外。左旋咪唑還 有免疫調節和免疫剌激功能，能增強人單核細胞或多形核白細胞的趨化反應，還能增強單核細胞的 吞噬功能，是免疫調節藥，但這種調節作用只在將被抑制的免疫功能調節到正常水平，而不會引起 免疫亢進。左旋咪唑可用於腫瘤的輔助治療、自身免疫性疾病、慢性及復發性感染。本發明將左旋咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成複方，製成鼻腔或口腔給藥的劑 型，這些劑型包括，但不限於吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。本發明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的複方製成的吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適 應症，包括，但不限於哮喘。使用本發明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的複方製成的吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑， 對於哮喘，可以有效緩解症狀。本發明所述的滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關於 滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑的定義。本發明所述的哮喘，是本領域的技術人員所熟知的，現代的醫學書籍中準確的定義。本發明的鹽酸左旋咪唑噴霧劑的內容物是由藥物鹽酸左旋咪唑，pH調節劑硼酸(鹽)、磷酸鹽； 滲透壓調節劑氯化鈉、葡萄糖、溶媒水等構成。其中各組分佔噴霧劑總量的百分比為鹽酸左旋咪 唑2 15%， pH調節劑0.5 2X，滲透壓調節劑0 5%。其製備方法是通過投料、調劑、分裝、壓 蓋等幾道工序完成。本發明的噴霧劑是膠囊內含有單位劑量鹽酸左旋咪唑和載體的組合物，例如用於從單個膠囊吸 入器吸入的藥物組合物乾粉時，膠囊可以含有1 30mg鹽酸左旋咪唑，可藥用載體的量為10 30mg。本發明通過流化床超音速氣流粉碎、高速研磨、球磨機或振動磨中研磨或超臨界溶媒重結晶等 方法將鹽酸左旋咪唑和載體的粒度降至所需水平，鹽酸左旋咪唑特別優選超音速氣流粉碎法，載體 特別優選高速研磨法。本發明所述的鹽酸左旋咪唑粉霧劑的製備工藝為取鹽酸左旋咪唑經超微粉碎得到的粒度降至所 需水平的超微千粉與經高速研磨粉碎得到的粒度降至所需水平的載體微粉用等量遞增法混勻，填充3 號膠囊，既得。本發明所述的鹽酸左旋咪唑氣霧劑的內容物是由藥物鹽酸左旋咪唑，表面活性劑span20;助流劑5滑石粉、拋射劑三氯一氟甲烷、溶媒水等構成。它是按重量百分比含鹽酸左旋咪唑為0.0卜0.5%與含 藥用輔料為99.99-99.8%組成的。本發明所述的鹽酸左旋咪唑鹽酸左旋咪唑霧化吸入劑是由主要成分鹽酸左旋咪唑 2-4% (重量百分比)；輔料山梨酸鉀(1-2%)、等滲調節劑氯化鈉(0.5-1%)、蒸餾水(96.5-93%)組 成，上述組份在無菌室中按比例將依次加入潔淨的玻璃或不鏽鋼盛具中，輕輕攪拌，充分混合均勻 後，罐裝即得。通過以下實施例對本發明的左旋咪唑吸入劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑製備及治療哮喘的應用 進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發明，本領域技術人員所熟知的通過 其他給藥途徑製備將或將左旋咪唑用於治療哮喘的技術均在本發明的範圍內。實施例l左旋咪峻噴霧劑的製備將鹽酸左旋咪唑100g溶於1200ml的19X硼酸緩衝液中，加活性碳過濾，檢驗合格後裝於100個避 光玻璃瓶中，蓋上具有微量泵鼻口飼藥物化器的閥門蓋體既得。實施例2左旋咪唾粉霧劑的製備(一)鹽酸左旋咪唑 乳糖 灌裝成5g 20g 1000粒3號膠囊(二)鹽酸左旋咪唑 乳糖 灌裝成5g 25g 1000粒3號膠囊(三)鹽酸左旋咪唑 甘氨酸 灌裝成5g 20g 1000粒3號膠囊實施例3左旋咪哇氣霧劑的製備(一)左旋咪唑 Span20 滑石粉 三氯一氟甲烷2.5mg 3mg 4mg 加至足量(二)左旋咪唑 Tween80 硫酸鈉 二氯二氟甲垸5mg 7mg 加至足量實施例4左旋咪唑吸入劑的製備左旋咪唑 2% 山梨酸鉀 1% 氯化鈉0.5% 蒸餾水96.5%4% 2% 1% 93%實施例5左旋咪唑噴霧劑治療哮喘(一)患者，女，30歲，因憋喘、胸悶、氣促，大汗淋漓、四肢厥冷入院。査體體溫37.5'C、脈 搏110次/min、呼吸26次/min、血壓90/60mmHg，雙肺聞及大量喘鳴音，經肺功能檢査結合臨床 表現診斷為哮喘。判斷臨床治療效果的標準①臨床控制哮喘症狀完全控制，即使偶有輕度發作不需用藥即 可緩解，1S用力呼氣體積(FEV 1)或最大呼氣量(PEF)增加量〉35%，或治療後FEV 1或PEF》預 計值；PEF晝夜波動率〈20% 顯效哮喘發作較治療前明顯減輕、PEF增加27X，或PEF晝夜波動 率< 20%， PEF晝夜波動率〈20%③好轉哮喘症狀有所減輕，PEF或FEV 1增加15% 24%④無效: 臨床症狀和FEV 1或PEF測定值無改善和加重。。給上述患者左旋咪唑噴霧劑(劑量為70ug/0.14ml，沒噴)行局部吸入治療，每天一次，持續 5天，停藥2天後，再每天一次持續5天。哮喘發作較治療前明顯減輕，PEF增加27X，治療後FEV 1或PEF達到預計值得72呢，判定為顯效。實施例6左旋咪唑氣霧劑治療譯喘65歲，婦女，確診為哮喘，採用脫敏療法及激素治療，兩月後復發，改用左旋咪唑氣霧劑(劑 量為70ug/0.14ml,每噴)行局部吸入治療，每天 次，持續5天，停藥2天後，再每天一次持續5 天，病例、治療方案、療效判斷標準均同"實施例l",症狀好轉。 實施例7左旋咪峻吸入劑治療哮喘27歲，男性，呼吸緊促急診入院確診為哮喘，激素吸入24h後，採用左旋咪唑吸入劑(劑MM為 70ug/0.14mh每噴)行局部吸入治療，每天一次，持續5天，停藥2天後，再每天一次lf續5大， 病例、治療方案、療效判斷標準均同"實施例1"，症狀好轉。實施例8左旋咪喳粉霧劑治療鼻息肉40歲，男性，確診為哮喘，採用左旋咪唑粉霧劑(劑量為7ug/.14ml，每噴)行局部吸入治療，每天 次'持續5天'停藥2天後，再毎天 —次持續5天，病例、治療方案、療效判斷標準均同"實 施例1"，症狀臨床控制。
權利要求
1. 左旋咪唑在製備治療哮喘的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和吸入劑中的用途。
2. 左旋咪唑在用做治療哮喘的經鼻腔/口腔給藥的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和吸入劑中的應用。
3. 權利要求1所述的鹽酸左旋咪唑噴霧劑，其特徵在於此噴霧劑的內容物是由藥物鹽酸左旋咪唑，pH調節劑硼酸、磷酸鹽；滲透壓調節劑氯化鈉、葡萄糖、溶媒水等構成。
4. 權利要求1所述的鹽酸左旋咪唑噴霧劑，其特徵在於此噴霧劑是通過投料、調劑、分裝、壓蓋等幾道工序完成。
5. 權利要求1所述的鹽酸左旋咪唑噴霧劑的製備方法，其特徵在於調劑工序無論採取何種pH調節劑及滲透壓調節劑，其成品pH最好控制在4一7之間，滲透壓最好控制在相當於0.5 2%氯化鈉溶 液的滲透壓範圍。
6. 權利要求1所述的鹽酸左旋咪唑粉霧劑，其特徵在於膠囊內含有單位劑量鹽酸左旋咪唑和載體的組合物，製備工藝為取鹽酸左旋咪唑經超微粉碎得到的粒度降至所需水平的超微乾粉與經高速研磨 粉碎得到的粒度降至所需水平的載體微粉用等量遞增法混勻所得。
7. 權利要求1所述的鹽酸左旋咪唑鹽酸吸入劑其特徵在於該霧化吸入劑是由鹽酸左旋咪唑、防腐劑山梨酸鉀、溶酶蒸餾水、滲透壓調節劑氯化鈉組成的，將上述組份在無菌室中按比例依次加入潔淨 的玻璃或不鏽鋼盛具中，輕輕攪拌，充分混合均勻後，罐裝所得。
8. 權利要求1所述的鹽酸左旋咪唑鹽酸氣霧劑其特徵在於該霧化吸入劑是由鹽酸左旋咪唑、表面活性齊U、助流劑、拋射劑組成，由按重量百分比含鹽酸左旋咪唑為0.01-0.2%與含藥用輔料為 99.99-99.8%組成的。
全文摘要
本發明涉及左旋咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和吸入劑的製備和用途。本發明涉及使用左旋咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和吸入劑治療哮喘。
文檔編號A61P11/00GK101310722SQ200710107619
公開日2008年11月26日 申請日期2007年5月23日 優先權日2007年5月23日
發明者辰 王 申請人:辰 王