新的肽酶抑制劑的製作方法
2023-10-09 09:47:19
專利名稱：新的肽酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於各種生理目的應用的蛋白酶抑制劑。
廣泛講，本發明涉及肽酶底物的類似物，其中該底物的局部逆肽類似物的裂開醯胺鍵上的氮原子已由二氟亞甲基部分取代。這些肽酶底物類似物對各種蛋白酶提供了專一的酶抑制作用，該抑制作用具有有價值的藥理活性，因此可將其生理作用用於許多疾病治療中。
更具體講，本發明涉及一些肽酶底物的活化親電子酮逆醯胺類似物，該類似物可用於抑制含絲氨酸，硫醇，羧酸和金屬的解蛋白酶，該抑制作用所產生的生理效果對於許多疾病的治療都是有益的。
更具體講，本發明涉及肽酶底物的活化親電子酮逆醯胺類似物，根據它們活性位置的從屬性，它們落在下面同屬基團內。
I.絲氨酸從屬酶這些酶有彈性蛋白酶(人體白細胞)，組織蛋白酶G，凝血酶，血漿酶，C-1酯酶，C-3轉化酶，尿激酶，血漿酶原激動劑，精蟲頭粒蛋白，β-內醯胺酶，D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶，胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶和激肽釋放酶。
II.硫醇從屬酶組織蛋白酶B。
III.羧酸從屬酶這些專一性酶有血管緊張緩肽酶，胃蛋白酶和組織蛋白酶D。
IV.金屬從屬酶這些酶有血管緊張肽轉化酶，腦啡呔酶，假單胞桿菌性蛋白酶和亮氨酸氨基肽酶。前述酶的肽酶抑制劑是下面式子的化合物和
R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′B其水合物、電子等排物或藥用鹽，其中R1′是選自K′組的α-氨基保護基團，α-胺基酸或含2至8個α-胺基酸單元的肽，所述α-胺基酸和肽帶有K′保護基，R1是氫，K′和K組的α-氨基保護基，α-胺基酸或含2-8個α-胺基酸單元的肽，所述α-胺基酸和肽的末端胺可任意地帶有K′和K組保護基，R2是α-胺基酸側鏈，基團J或CHM，它們可把抑制劑直接帶到酶的活性部位，R3是H，C1-7烷基，苯基，苯乙基，環己基，環己基甲基，2-吡啶基烷基，或是肽酶底物類似物的α-胺基酸側鏈，n 是1至10的整數，
Ra 是肽酶底物類似物的α-胺基酸側鏈，或當其連到逆醯胺的氮原子上時形成2-氧代吡咯烷基時為亞乙基，Rb 是H，C1-7烷基或當其連到X的CH部位上時形成2-氧代吡咯烷基時為亞乙基，X 是H，CH，OR7或R7，R7是C1-7烷基，苯基，苄基，苯乙基、環己基、環己基甲基或2-吡啶基烷基，如X不是CH，則Ra和Q刪去，X′ 是H，C1-7烷基，苯基，苄基、苯乙基、環己基、環己基甲基，2-吡啶烷基或氨基β滷代C1-6烷基，Q 是H，C1-10烷基，C1-10芳烷基，C(O)R5Y或C(O)Y，R5是α-胺基酸或含2至5個α-胺基酸的肽，Y 是NHR4或OR4，和R4是H，C1-7烷基，苯基，苄基，苯乙基，環己基，環己基甲基或2-吡啶基烷基。
式A和B化合物的電子等排物包括下面這些(a)R1和Q取代物的一或多個α-胺基酸殘基以它們的非天然構型存在(當有天然構型時)或(b)正常肽的氨甲醯鍵被修飾形成-CH2H-(還原的)，
-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羥基)，-CH2(NH2)CH2-(氨基)，-CH2CH2-(烴)時。本發明化合物最好不處於電子等排物形式，特別優選的是R1和Q中的肽的氨甲醯基沒被修飾，但如果有的話，最好將電子等排修飾降低到最小程度。
本發明化合物可以游離形式(如兩性形式)或鹽形式(如酸加成鹽或陰離子鹽)存在。
游離形式的化合物可按本領域熟知的方法轉變成鹽。鹽有三氟乙酸鹽，鹽酸鹽，鈉鹽，鉀鹽和銨鹽，雖然這裡例舉的鹽範圍不限於此，但本發明鹽的範圍包括在肽化學領域使用的所有已知鹽。
除非另有說明，這些肽酶底物類似物的α-胺基酸結構優選L-構型。但如在CF2和得到的丙二醯基之間有一個醯胺肽鍵，則CF2和丙二醯基之間的α-胺基酸結構為D-構型。
在進一步定義和/或描述式I代表的肽酶抑制劑範圍之前，適宜的作法是說明一些與肽有關的更基本概念。例如，除脯氨酸外，在蛋白質中發現的所有α-胺基酸都在α-碳原子上有作為共同特性的游離羧基和游離未取代氨基(在脯氨酸中，因為脯氨酸的α-胺基酸被取代，它實際上是α-胺基酸，但為方便起見，它也稱為α-氨基)。另外，每-α-胺基酸都有特徵基團「R-」或殘基，R-是側鏈，它們被連接到α-胺基酸的α-碳原子上。例如，甘氨酸的R-基團是氫，對於丙氨酸來說則是甲基，對於纈氨酸來說是異丙基。(因此，本說明書中的R，R和R是每個指明的α-胺基酸側鏈(或殘基)或是用於定義任何所給的蛋白酶抑制劑結構的其它基團)。對於這些有關α-胺基酸的專一性側鏈(或殘基)可參見A.L.Lrhninger′s生化教科書(尤其是第4章)。如Ra是連到X的CH基團上及逆醯胺的氮原子上的1，2-亞乙基，則得到的2-氧代-吡咯烷基由下式表示，
其中虛線表示連到逆醯胺上的1，2-亞乙基。
為了進一步便於定義由式I基本概念以及涉及本發明中的每個有關酶的從屬概念所包括的化合物範圍，將各種α-胺基酸分為幾個組，這些組賦予每個由式I肽酶底物抑制的專一性酶以相似的功能特徵。這些組見表II，表I是α-胺基酸的縮寫。
表I-------------------------------------------------胺基酸 符號--------------------------------------------丙氨酸Ala--------------------------------------------精氨酸Arg--------------------------------------------天冬醯胺 Asn--------------------------------------------天冬氨酸 Asp--------------------------------------------天冬醯胺+天冬氨酸 Asx--------------------------------------------半胱氨酸 Cys--------------------------------------------穀氨醯胺 Gln--------------------------------------------穀氨酸Glu--------------------------------------------Gln+Glu Glx--------------------------------------------
表I續-----------------------------------------------------------胺基酸符號------------------------------------------------甘氨酸 Gly------------------------------------------------組氨酸 His------------------------------------------------異亮氨酸 Ile------------------------------------------------亮氨酸 Lou------------------------------------------------賴氨酸 Lys------------------------------------------------蛋氨酸 Met------------------------------------------------苯丙氨酸 Phe------------------------------------------------脯氨酸 Pso------------------------------------------------絲氨酸 Ser------------------------------------------------
表I續--------------------------------------------------胺基酸 符號---------------------------------------蘇氨酸 Thr---------------------------------------色氨酸 Trp---------------------------------------酪氨酸 Tyr---------------------------------------纈氨酸 Val---------------------------------------正纈氨酸 n-Val---------------------------------------正亮氨酸 n-Leu---------------------------------------1-萘基丙氨酸 Nal(1)---------------------------------------2-二氫吲哚羧酸 Ind---------------------------------------肌氨酸 Sar---------------------------------------
表II組A Lys和ArgB Glu，AspC Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)Ala，(4-嘧啶基)Ala，N-甲基衍生物C Ser，Thr，Gln，Asn和Cys，及它們的N-甲基衍生物D Pro，IndE Ala，β-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，Met，CHM，β-Val，β-Ala，n-Leu和N-甲基衍生物E′Leu，Ile，n-Val，Met，n-Leu，CHM和它們的N-甲基衍生物F Phe，Tyr，CHM，O-甲基Tyr，(3-吡唑基)Ala，(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和N-甲基衍生物F′Phe，Tyr，O-甲基Tyr，Trp，Nal-(I)和它們的N-甲基衍生物G Gly，SarG′GlyJ
φ表示苯基(可認為J1-4鍵總連著一個胺基酸)，K 乙醯基(Ac)，琥珀醯基(Suc)，苯甲醯基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯磺醯基(Ts)，丹醯基(DNS)，異戊醯基(Iva)，甲氧基琥珀醯基(Me OSuc)，1-金剛烷磺醯基(Ad SO2)，1-金剛烷乙醯基(Ad Ac)，2-羧基苯甲醯基(2-CBA)，苯基乙醯基，叔丁基乙醯基(Tba)，雙[(1-萘基)甲基]乙醯基(BNMA)，K 是-A-Rz
其中A是
或
在醯基亞磺醯氨基含一個芳基，且該芳基可進一步由氟，氯，溴，碘和硝基取代的條件下，Rz是含6，10或12個碳原子的芳基，該芳基可由下面的1-3個基團取代氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羥基，含1至6個碳原子的烷基，含1-6個碳原子的烷氧基，羧基，烷基羰基氨基(其中烷基含1-5個碳原子)，5-四唑並和含1至15個碳原子的醯基亞磺醯氨基，(如醯氨基磺醯基和磺醯氨基羰基)。
通常在α-胺基酸的R-含-OH(如Ser，The和Tyr)的情況下，該基團可理解為是衍生的。例如，在前述的每種α-胺基酸中，-OH可轉變為醚。例如，當轉變為它們的甲基醚時，這些基團分別為O-甲基Ser，O-甲基Thr和O-甲基Tyr。這些含甲基醚的側鏈也可分別如下表示
和CH2-苯基-OMe(p)。類似地其它類型衍生物(如N-烷基衍生物)也可類似地表示。
在K′代表-A-Rz的情況下，優選A代表-C(＝O)-和Rz代表醯基亞磺醯氨基，尤其是含由滷素取代的芳基(優選苯基)的醯基亞磺醯氨基。優選的-A-Rz是4[(4氯苯基)亞磺醯氨基羰基]苯基羰基，4[[4溴苯基)亞磺醯氨基羰基]苯基羰基和4[4苯亞磺醯氨基羰基]苯基羰基(所述基團的縮寫分別為4-Cl-苯基-SAC-Bz，4-Br-苯基-SAC-Bz和苯基-SAC-Bz)。另外，為了方便定義專一性的蛋白酶抑制劑的從屬基團Ia至Iwb的範圍，術語「苯基-SAC-Bz」指4-Cl-苯基-SAC-Bz，4-Br-苯基-SAC-Bz和苯基-SAC-Bz。
在由K組定義的氨基保護基局限於-A-Rz的情況下，該基團表示為K′，K′從屬於K組，其僅代表由-A-Rz定義的基團。在末端P位(與P′位相區別)氮原子僅帶有一個選自K′組氨基保護基的情況下，R1的定義可類似地變為R1′。因此，R1定義為選自K′組的氨基保護基，α-胺基酸或含多個α-胺基酸的肽，其末端氮原子帶有一個K′。因此，預先定義R1在於P位末端氮原子可帶有任何R或K′保護基或是未保護的末端胺，即其保護基是任選的)。
這裡使用的術語「烷基」包括直鏈，支鏈和環狀烷基，尤其是這些基團甲基，乙基，正丁基，叔丁基，環丙基，正丙基，戊基，環戊基，正己基，環己基和環己甲基。術語「芳烷基」包括與C亞烷基相連的芳基，優選甲基或乙基。術語「芳基」包括碳環和雜環。優選的芳烷基和芳基是苯基，苄基，萘基甲基，苯乙基，2-吡啶甲基。
在式B的X′是氨基β滷代C1-6烷基情況下，該烷基帶有1或2個滷原子(優選氟，NH2-不直接連到有滷素取代的碳原子上。優選的該基團有-CH2CH2CH(CHF2)NH2，-CH2CF2CH2NH2，-CH2CH(CHF2)CH2NH2和-CH2CHF-CHF-CH2NH2。
通常R1′和R1的肽含有2至8個(優選2至5個)α-胺基酸。在Q代表C(O)R5Y，R5是α-胺基酸或肽的情況下，肽基可含多達5個α-胺基酸，儘管一般優選含1，2或3個胺基酸。雖然
單元的個數範圍是1至10，但優選的個數是少於6，最好是有1或兩個。
本發明的蛋白酶抑制劑是下式的化合物和它們的水合物，電子R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRbC(O)XRa)nQA和R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′B
等排物或藥用鹽，其中R1′是α-氨基保護基K′，α-胺基酸或含2至8個α-胺基酸的肽，所述α-胺基酸和肽的末端胺帶有保護基K′，R1是H，α-氨基保護基K′和K，α-胺基酸或含2至8個α-胺基酸的肽，所述α-胺基酸和肽的末端胺任意帶有保護基K′和K，R2是α-胺基酸側鏈，CHM或J基團，R3是H，C1-7烷基，苯基，苯乙基，苄基，環己基，環己基甲基，2-吡啶基烷基，或是α-胺基酸側鏈，n 是1至10的整數，Ra是α-胺基酸側鏈，CHM或當其連到逆醯胺的氮原子上形成2-氧代吡咯烷基時，為亞乙基，Rb是H，C1-7烷基，或當其連到X的CH基上形成2-氧代吡咯烷基時，為亞乙基，X 是H，CH，OR7或R7(R7是C1-7烷基)，苯基，苄基，苯乙基、環己基、環己基甲基或在X不是CH，Ra和Q刪去的條件下，為2-吡啶烷基，X′ 是H，C1-7烷基，苯基，苯乙基，苄基，環己基，環己基甲基，2-吡啶烷基或氨基β滷代C1-6烷基，Q 是H，C烷基，C芳烷基，C(O)R5Y或C(O)Y，R5是α-胺基酸或含2至5個α-氨基羧酸單元的肽，Y 是NHR4或OR4，和R4是H，C1-7烷基，苯基，苄基，苯乙基，環己基，環己基甲基或2-吡啶基烷基，和所述α-胺基酸或肽選自組A，B，C，C′，D，E，E′，F，F′，G，G′，J，K和K′，所述組為A Lys和ArgB Glu，AspC Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)Ala，(4-嘧啶基)Ala，N-甲基衍生物C′Ser，Thr，Gln，Asn和Cys，及它們的N-甲基衍生物D Pro，IndE Ala，β-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，Met，CHM，β-Val，β-Ala，n-Leu和N-甲基衍生物E′Len，Ile，n-Val，Met，n-Leu，CHM和它們的N-甲基衍生物F Phe，Tyr，CHM，O-甲基Tyr，(3-吡唑基)Ala，(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和N-甲基衍生物F′Phe，Tyr，O-甲基Tyr，Trp，Nal-(I)和它們的N-甲基衍生物G Gly，SarG′GlyJ
K 乙醯基(Ac)，琥珀醯基(Suc)，苯甲醯基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯磺醯基(Ts)，丹醯基(DNS)，異戊醯基(Iva)，甲氧基琥珀醯基(Me OSuc)，1-金剛烷磺醯基(Ad SO2)，1-金剛烷乙醯基(Ad Ac)，2-羧基苯甲醯基(2-CBZ)，苯基乙醯基，叔丁基乙醯基(Tba)，雙[(1-萘基)甲基]乙醯基(BNMA)，K 是-A-Rz
其中A是
或
Rz是含6，10或12個碳原子的芳基，該芳基可由下面的1至3個基團取代氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羥基，含1至6個碳原子的烷基，含1至6個碳原子的烷氧基，羧基，烷基羰基氨基(其中烷基含1至6個碳原子)，5-四唑並和含1至15個碳原子的醯基亞磺醯氨基，如醯基亞磺醯氨基含一個芳基，則該芳基可進一步由氟，氯，溴，碘和硝基取代。
對本發明肽酶底物的裂開的醯胺鍵的過多修飾帶來了一些命名困難。為了維護本申請的基本一致性，將做下面說明以避免涉及本發明的範圍和意義的任何模糊。
為了更好說明可能帶來的命名方面的困難，結構式A的另一種表達可用下面式II表示
其中R1′，R2，R3，Rb，Ra，X，n和Q如前定義。在該結構中，R2位於肽的P1位中，R2代表P1α-胺基酸的側鏈，R1′的α-胺基酸位於P-→Pn位中，n的數目取決於具體化合物中的α-胺基酸結構單元的數目，例如，如R1′含四個α-胺基酸，則它將由具有末端氨基保護基K′的P2-P3-P4-P5基團組成，K′位於P5位上。CF2已取代了P1′位上的氮原子。P1′的羰基與P2′的氮原子反向，從而形成逆醯胺。C(O)R5Y的「CO」或「Q」的C(O)Y是與前述R5的α-胺基酸相鄰的羰基(即，當X是CH時，當被連到CH上)。
事實上，當n是2時，有兩個Ra(即Ra1和Ra2，它們可相同或不同)，如n是3，則有三個Ra(即Ra1，Ra2和Ra3)，它們可相同或不同並在n的定義內變化。類似地，當n增大時，X和Rb也相應增加(如，X1，X2，X3，Rb-1，Rb-2，Rb-3)，每種變更在它們的基本定義範圍內。
在R5含兩個胺基酸或更多的條件下，R5可為R5-1和R5-2或更多。但當R5不刪掉時，R5優選含不超過5個的α-胺基酸，最好是1或2個。
式III用來進一步描述式A代表的化合物並更具體地說明了命名這些化合物的簡化方法，
該式描述含兩個逆醯胺基，一個丙二醯基，Rb的N取代物，X為CH，n是2，Q是C(O)R5Y(R5是二肽)和Y為OH的化合物，該結構可採用可接受的簡化命名法寫成R1′-R5[CF2R3NRb-1](N-Rb2-Ra1)-m-Ra2-R5-1-R5-2-OH。從式III可明顯看到式A和B的圓括弧中的氧原子是用來表明官能團羰基的，而不是可能混淆的醚鍵。
從式III還可明顯看到，方括號中CF2-逆醯胺是起抑制作用的基團，α-胺基酸的氮原子已由CF2-取代，R3定義的R-殘基和將兩個胺基酸連接為相應的P2′和P3′基團的醯胺鍵已相反。相似地，連接P2′和P3′基團的醯胺鏈也是相反的。方括號代表含CF2-的逆醯胺，圓括號代表的NRb2-Ra1-表明它也是逆醯胺構型並且劃線m代表含Ra-2(α-胺基酸側鏈)的丙二醯基。
為了進一步說明本發明使用的簡化命名法，假設R1′是P2-P3-P4，末端氨基保護基是苯基-SAC-Bz，P2是胺基酸Ala，R3是胺基酸Ala，P4是胺基酸Pro，這樣，R1′是苯基SACBz PorAlaAla，R2是Val側鏈，R3是Gly側鏈，Rb是乙基，Ra1是H，Rb是乙基，Ra2是Gly，R5-1是Val，R5-2是Gly，則該具體化合物可寫為苯基SACBz ProAlaAlaVal[CF2GlyN-Et](N-EtGly)m-GlyValGlyOH。
還應注意到，將末端氨基保護基指定在肽的某個Pn位上是更方便的，例如，在描述式III中。末端氨基保護基被指定在P5位上，則R1′是P2-P3-P4-P5，P5是保護基K′。如P4是任意的一個胺基酸或被刪去，則可明顯看到，當P4刪去時，保護基連到P3上。
根據前述，式A和B定義的本發明化合物用於抑制本發明包括的多種酶，其範圍由下面的從屬通式Ia至Iw-b定義。
用於抑制人體白細胞彈性蛋白酶的通式A化合物是下式化合物或其水合物，電子等排物或藥用鹽，R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIa其中R1′是K′保護基在末端胺上的P2P2P4，優選4-Cl或4-Br苯基-SAC或苯基-SACBz，
P2是D，E和F組的胺基酸，原子Pro，P3是D和E組中的胺基酸或Lys，優選Ile，Lys，Val或AlaP4是E組中胺基酸或是不存在，優選Ala，R2是E和G組中胺基酸側鏈，優選Val，R3是E和G組中胺基酸側鏈，優選Gly或Ala，Ra是E和G組中胺基酸側鏈和Lys側鏈，優選Ala，Phe，和Rb，X，n和Q如式A中定義，當R5為E和G組中胺基酸，優選Ala時，優選n是1，Rb是H，X是CH，Q是H，C(O)Y或C(O)R5Y，優選的C(O)Y，其中Y是NH2，烷基(甲基，乙基或丙基)，苄基，或O-烷基(甲基，乙基或丙基)。
人體白細胞彈性蛋白酶是通過炎症部位的多形核白細胞釋放的，因此是導致許多疾病的原因。由此，(Ia)肽酶底物具有抗炎症作用，可用於治療痛風，類風溼性關節炎和其它炎症疾病及治療肺氣腫。在本發明的應用中，(Ia)化合物的酶抑制性質可通過本領域熟知的標準生化技術很容易確定。本發明使用的劑量取決於診斷出的疾病的性質和嚴重程度，用於前述疾病的劑量範圍為0.01-10mg/kg體重/每天，優選0.1mg-10mg/kg/每天。抑制該酶的優選化合物是4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Gly-NH2，
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OH，4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OMe，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3，-SAC-Bz-Val-Pro-Val[CF2GlyNH]C(O)CH2，4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，4-Br-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，4-HOOCC(O)-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)GH2，or4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3.
用於抑制組織蛋白酶G的式A化合物是下式R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ib化合物和其水合物，電子等排物或藥用鹽，其中R1′是P2P3P4，其K′保護基在其末端胺上，優選4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，P2是D，E和G組的胺基酸，原子Pro，P3是E和G組中胺基酸或刪去，優選Ala，P4是E和G組中胺基酸或刪去，優選Ala，R2是E和F組中胺基酸側鏈，優選Phe，
R3是如式A中定義，其為E和G組中胺基酸側鏈，優選Gly，Ala和Phe，Ra，Rb，X，n和Q如式A中定義，當X是CH時，優選n為1，Rb是H，Q是H，當X不是CH，是OR，R為烷基(優選甲基或乙基)時，Rb是H。
抑制組織蛋白酶G的(Ib)化合物的應用與人體白細胞抑制劑的應用相同，其不僅可治療關節炎，痛風和肺氣腫，而且可治療腎小球性腎炎和由肺感染造成的肺感染疾病。當它們使用時，(Ib)化合物酶抑制作用特徵，即效力和其它生化參數可通過本領域熟知的標準生化技術很容易測定。使用時的準確劑量取決所診斷患者或動物所患疾病的性質和嚴重程度，通常使用的有效治療劑量範圍是約0.01-10mg/kg/天，優選0.1mg-10mg/kg/kg/天。優選的式(Ib)化合物是4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Phe-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(C)2CH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(O)2Et，用於抑制凝血酶的式A化合物是下式化合物R′1NHCHR2C(O)CF2HR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ic或其水合物、電子等排物或藥用鹽，其中
R1′是(a)P2P3或(b)P2P3P4，(a)和(b)末端胺帶有保護基K′，優選4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，及(a)P2是D，E和F組中胺基酸，優選Pro，P3是F組中胺基酸，優選D-構型的D-Phe，(b)P2是E組中胺基酸，優選Ala，P3是C，E和G組中胺基酸，優選Ser，P4是E，F和G組中胺基酸或不存在，優選Phe，R2是A組胺基酸側鏈或J基，優選Arg或J-1，R3如式A中定義，其是C和G組中胺基酸側鏈，優選Gly和Ser，R6是C，E和和組中胺基酸或是不存在，優選不存在，Ra 是C和G組胺基酸側鏈，優選Gly和Ser，Rb，X，n和Q如式A中定義，優選Rb是H，n 是1，X是CH2Ra是H，Q為烷基優選甲基，乙基和丙基)，抑制凝血酶的式(Ic)化合物可作為肝素使用，該化合物也可在血栓性靜脈炎和冠狀血栓中用作首選抗凝劑。在這些化合物的使用中，(Ic)化合物的酶抑制特徵的效力和其它生化參數可通過本領域熟知的標準生化技術很容易測定。該化合物使用的準確劑量範圍取決於所診斷患者或動物所患疾病的性質和嚴重程度。一般使用的有效治療劑量範圍是約0.01-10mg/kg天，優選0.1-10mg/kg天。抑制凝血酶G的優選化合物是
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3.
抑制胰凝乳蛋白酶的式A化合物是下式化合物和其水合物，電子等排物或藥用鹽，其中R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ IdR1′是保護基K′或P2P3P4，P2P3P4的末端胺帶有保護基K′，優選的保護基是4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，P2是D，E和G組中胺基酸或刪去，優選刪去或Leu，P3是E和G組中胺基酸或刪去，優選刪去或Ala，P4是E和G組中胺基酸或刪去，優選刪去或Ala，R2是E和F組中胺基酸側鏈，優選Phe，或Tyr，和R3，Ra，Rb，X，n和Q如式Ia中定義，優選Rb是H，n是1，X是CH，Rb是H，Y是烷基或O-烷基，R3是Gly。
抑制胰凝乳蛋白酶的本申請(Id)化合物可用於治療胰腺炎。(Ib)化合物的酶抑制特徵的效力和其它生化參數可通過本領域熟知的準確生化技術很容易測定。該化合物使用的準確劑量範圍取決於所診斷的患者或動物所患疾病的性質和嚴重程度。一般使用的有效治療作用的劑量範圍約為0.01-10mg/kg/天，優選0.1mg-10mg/kg/天。抑制胰凝乳蛋白酶的優選化合物有4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，CBZ-Leu-Phe-[CF2Gly-NH]C(O)CH3.
用於抑制胰蛋白酶的式A化合物是下式化合物R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ie或其水合物，電子等排物或藥用鹽，其中R1′是保護基K′，P2P3或P2P3P4，P2P3或P2P3P4的末端胺帶有保護基K′，優選的K′保護基是4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，(a)P2P3是P2是E和F組中胺基酸，優選其D-構型，如優選
D-Pro或D-Ala，P3是F組中胺基酸，優選其D-構型，如優選D-Phe(b)P2P3P4是P2是D和E組中胺基酸，優選其D-構型，如優選D-Pro或D-Ala，P3是E和G組中胺基酸，優選Ser，P4是E和G組中胺基酸或不存在，優選Phe，R2，R3，Ra，Rb，n，X和Q如Ic中定義。
抑制胰蛋白酶的(Ie)化合物可用於治療胰腺炎。本發明使用的(Ie)化合物的酶抑制特徵，即抑制效力和其它生化參數可通過本領域熟知的準確生化技術很容易測定。當然，具體使用的準確劑量範圍取決於所診斷患者或動物所患疾病的性質和嚴重程度。一般使用的具有有效治療效果的劑量範圍約為0.01-10mg/kg天，優選0.1-10mg/kg天。用於抑制胰蛋白酶的優選化合物與抑制胰凝乳蛋白酶的優選化合物相同。
用於抑制血漿酶的式A化合物是下式化合物R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIf和其水合物，電子等排物或藥用鹽，其中R1′是P2P3，其末端胺帶有保護基K′，優選4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，
P2是E和F組中的胺基酸，優選Ala或Phe，P3是B和F組中胺基酸，優選Glu，R2是A組胺基酸的側鏈或J基，優選Lys或J-I，R3Ra，Rb，X，n和Q如式Ia中定義，優選n為1，Rb為H，R3為Gly，Ra為Ala，Q為C(O)Y，Y是烷基(甲基或乙基)，OH，NH2或O-烷基(甲基或乙基)。
抑制血漿酶的(If)化合物可在治療細胞生長過快中作抗增殖劑，尤其是用於治療良性前列腺肥大，前列腺癌和牛皮癬。(If)化合物的酶抑制特徵，即其效力和其它生化參數可通過本領域熟知的準確生化技術很容易測定。當然，具體使用的準確劑量範圍取決幹所診斷患者或動物所患疾病的性質和嚴重程度。通常使用的有治療效果的劑量範圍約為0.01-10mg/kg/天，優選0.1mg-10mg/kg/天。優選的該化合物是4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OCH3，4-Cl-SAC-B2-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Lys-[CF2-Gly-NH]COCH3.
用作C1-酯酶抑制劑的式A化合物是下式化合物R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ig和其水合物，電子等排物或藥用鹽，其中R1′是P2，其末端胺帶有保護基K′，優選4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，P2是A，B，C，D，E，F和G組中胺基酸，優選Ala，R2是A組中胺基酸的側鏈或J基，優選Arg或J-I，Ra 是E和G組中胺基酸的側鏈，優選Gly，R3，Ra，Rb，X，n和Q如式I中定義，優選R3是E和G組中胺基酸的側鏈(優選Gly)，n為1，Rb為H，X是CH，Ra是Gly，Q是C(O)Y，Y優選為烷基(甲基或乙基)，O-烷基(甲基或乙基)或NH2。
抑制C1-酯酶的(Ig)化合物可用於治療全身性狼瘡，關節炎，自身免疫性溶血性貧血和腎小球性腎炎。本申請使用的(Ig)化合物的酶抑制作用特徵，即其效力和其它生化參數可通過本領域熟知的準確生化技術很容易測定。本申請具體使用的準確劑量範圍取決於所診斷患者或動物所患疾病的性質和嚴重程度。一般本申請使用的且有有效治療效果的劑量範圍約為0.01-10mg/kg天，優選0.1-10mg/kg天。優選化合物是
4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3.
用作C3-轉化酶抑制劑的式A化合物是下式化合物或其水合物，電子等排物或藥用鹽，其中R′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ IhR′1是P2P3，其末端胺帶有保護基K′，優選4-Cl或4-Br-苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，P2是E和F組中胺基酸，優選Ala，P3是E和F組中胺基酸，優選Leu，R2是A組中胺基酸的側鏈或J基，優選ArgR3是E和G組中胺基酸的側鏈，優選Gly，Ra 是E組中胺基酸或Gly的側鏈，優選Gly或Ala，Rb，X，n和Q如式A中定義，優選n為1，Rb為H，X為CH，Q為C(O)Y，Y是NH，O-苄基，烷基(甲基或乙基)，O-烷基(甲基或乙基)。
式(Ih)所示化合物能夠抑制C3-轉化酶，因而適用於治療全身性狼瘡、關節炎、自身免疫性溶血性貧血以及腎小球性腎炎。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Ih)的酶抑制特性的效力和其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用方面的需要。對於它們具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用場合而言，可以產生有效的治療效果的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。以選用下列化合物為佳4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Cly-NH]COC-苄基。
4-氯苯基-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2。
適用作尿積酶抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、等配物或藥用鹽，
R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIi式中R1′為P2P3，其末端胺連接有K′組保護基，該保護基以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，為佳，P2為E和G組胺基酸，以Ala或Gly為佳，P3為B組胺基酸，以Gly為佳，R2為A組胺基酸的側鏈或J基，以Arg為佳，R3為E組胺基酸的側鏈，以Ala為佳，Ra 為E組胺基酸的側鏈，以Ala為佳，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是n為1或2，Rb(Rb1或Rb2)為H，X1為CH，而X2則為CH或H，Q為H或其中Y為NH2，烷基(甲基或乙基)或O-烷基(甲基或乙基)的C(O)Y。
式(Ii)所示化合物能夠抑制尿激酶，因而適用於治療良性前列腺肥大與前列腺癌，適用於治療牛皮癬並且可用作墜胎藥。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Ii)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用方面的需要。對於它們具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用場合而言，可以產生有效的治療效果的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。優選的化合物有如K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2，K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)C(O)2CH3K′-Glu-Gly-(p-Gua)-Phe-[CF2-Ala-NH[(Ala)H，(K′為保護基，以4-氯苯基-SAC-Bz為佳)。
適用作纖維蛋白溶酶積活劑之抑制劑的式A所示化合物為下式所示化合物及其水合物、等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIj式中R1′為P2P3，其末端胺連接K′組保護基，該保護基以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，為佳，P2為Gly，P3為B組胺基酸，以Gly為佳，
R2為A組或胺基酸的側鏈或J基，以Arg或J-1為佳，R3為E和F組胺基酸的側鏈，以Phe或Ala為佳，Ra 為E組胺基酸(以Ala為佳)的側鏈，Rb，X，n與Q如式A所限定，較好的是Rb(Rb1或Rb2)為H，n等於1或2，X為CH或H，Q為H或其中Y為NH2的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳4-氯苯基-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，4-氯苯基-SAC-Bz-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-[CF2-Ala-NH](Ala)H，4-氯苯基-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2。
式(Ij)所示化合物能夠抑制纖維蛋白溶酶原激活劑，因而適用於治療細胞生長過度病症，舉例來說，適用於治療良性前列腺肥大與前列腺癌，適用於治療牛皮癬並且可用作墮胎藥。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Ij)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用方面的需要。對於它們具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用場合而言，可以產生有效的治療效果的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作精蟲頭粒蛋白抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、等配物或藥用鹽R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIk式中R1′為K′組保護基或P2P3，P2P3末端胺連接有K′組保護基，K′組保護基以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，為佳，P2為E組胺基酸，以Leu為佳，或者刪除P2，P3為E組胺基酸，以Leu為佳，或者刪除P3，R2為A組或胺基酸的側鏈(以Arg或J-1為佳)的側鏈或J基，R3為E和G組胺基酸(以Gly為佳)的側鏈，Ra 為E組胺基酸(以Ala為佳)的側鏈，Rb，X，n與Q如式A所限定，較好的是Rb(Rb和Rb)為H，n等於1或2，X為CH或H，Q為H或其中Y為NH的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH](Ala)CHO，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-p-gua-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-J-I-[CF2-Gly-NH]COCH3，式(Ik)所示化合物為精蟲頭粒蛋白抑制劑，由於它們具備防止精液穿透其它可受精卵的特性因而可被用作抗受精劑。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Ik)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用方面的需要。對於它們具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用場合而言，可以產生有效的治療效果的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
可用β-內醯胺酶的抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、等配物或藥用鹽，條件是羰基部分P以其化學還原形式存在，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIl
式中R1′為K′組保護基，以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz，為佳，R2為C、E和G組胺基酸(以Gly為佳)的側鏈，R3為E和G組胺基酸(以Gly為佳)的側鏈，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是Rb為H，n為1，Ra為H，X為CH，Q為H。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-NHCH2C(O)[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-NHCH2CHOH[CF2-Gly-NH]COCH3。
式(Il)所示化合物能夠抑制β-內醯胺酶，因而適用於強化抗菌劑、尤其是β-內醯胺的抗菌劑。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Il)的酶抑制特性的效力和其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用方面的需要。對於它們具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用場合而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作D-Ala-D-Ala羧肽酶抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ′Im式中R1′為P2，其末端胺連接有K′組保護基(以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳)，P2為Nε-Ac-Lys或C與E組胺基酸，以Nε-Ac-Lys為佳，R2為D-Ala側鏈，R3為E組胺基酸(以D-Ala為佳)的側鏈，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是n為1或2，Rb(Rb1或Rb2)為H，Ra為Gly，X為CH，X為H，Q為其中Y為OH的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH]CHO，4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH]m-Gly-OH.
式(Im)所示化合物是特別適用於抗格蘭氏陰性菌的抗菌劑。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Im)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用場合而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作組織蛋白酶B抑制劑的式A所示化合物為下式所示化合物及其水合物、等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIn式中R1′為P2 P3，其末端胺連接K′組保護基(以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳)，P2為E和F組胺基酸，以Leu或Phe為佳，P3為E和F組胺基酸，以Leu為佳，或者刪除P3，R2為A組胺基酸的側鏈，Thr-O-苄基或J基，優選Arg或J-1，R3為E和G組胺基酸(以Gly為佳)的側鏈，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是n為1或2，
Rb(Rb1與Rb2)為H，Ra為Gly，X1為CH，X2為H，Q為其中Y為OH的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-Phe-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-J-I[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH.
式(In)所示化合物能夠抑制組織蛋白酶B，因此，舉例來說，它們適用於治療細胞生長過度病症如適用於治療良性前列腺肥大、前列腺癌、牛皮癬並且可用作墮胎藥。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(In)的酶抑制特性的效力及其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們的具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作血管緊張肽原酶抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，條件是P1的羰基部分可以其化學還原態的形式存在
R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIo式中R1′為P2P3P4P5，其末端胺連接有K′組保護基(以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳)，P2為胺基酸，或是C、E和F組胺基酸的N-甲基衍生物，(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala，以His、n-Val、N-甲基-n-Val、N-甲基-n-Leu或n-Len、(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala為佳，P3為E和F組胺基酸，以Phe或O-甲基Tyr為佳，可以刪除P3，P4為D、E和F組胺基酸，以Pro、β-Ala或β-Val為佳，可以刪除P4，P5為C、E和F組胺基酸，以His為佳，可以刪除P5，R2為E和F組胺基酸或CHM(以Leu或CHM為佳)的側鏈，R3為E和G組胺基酸(以Gly或Val為佳)的側鏈，Ra 為E和G組胺基酸(以Val、Ile、Ala或Gly為佳)的側鏈，Rb，X，n與Q如式A所限定，較好的是Rb為H，n等於1或2，X1為CH，X2為苄基、烷基[以(CH2)2-CH(CH3)2、CH(CH3)2或1-(1-甲基丙基)-4-苯基丁基為佳]，Q為其中Y為NH-苄基或NH-2-吡啶基甲基的C(O)Y或者Q為C(O)R5Y，其中R5-1為C、E和F組胺基酸，以His為佳，R5-2為C、E組胺基酸和Lys，以Lys為佳，可以刪除R5-2。
以選用下列化合物為佳4-氯苯基-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu-[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Ile-NH-2-吡啶基甲基，4-氯苯基-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF2-Val-NH]m-Ile-His-OH，4-氯苯基-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu-[CF2-Val-NH]m-Ile-His-NH，
4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH]m-Ile-NH-2-吡啶基甲基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH](Val)CO-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]Iva，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]CO(1-甲基丙基)，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苄基，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH]Iva，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]CO[1-(1-甲基丙基)-4-苯基丁基，4-氯苯基-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]-Iva，4-氯苯基-SAC-Bz-Phe-(3-吡唑基)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，4-氯苯基-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，4-氯苯基-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-(4-嘧啶基)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，H-β-Ala-(OMe)Tyr-nVal-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，H-β-Ala-(OMe)Tyr-nVal-CHM[CF2-Val-NH]Iva，H-β-Val-(OMe)Tyr-nVal-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，H-β-Val-(OMe)Tyr-His-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，H-β-Ala-(OMe)Tyr-His-CHM[CF2-Gly-NH]Iva，Iva-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Iva-(OMe)-Tyr-N-Me-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Iva-Phe-(N-Me)nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，H-β-Val-(OMe)Tyr-(N-Me)nVal-＂CHM＂[CF2-Gly-NH]Iva，
CHM為環己基亞甲基的縮寫形式。
式(Io)所示化合物能夠抑制血管緊張肽原酶，因而可作為抗高血壓劑應用治療高血壓症。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Io)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們的具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作胃蛋白酶抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，條件是P1可以其化學還原態的形式存在，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIp式中R1′為P2P3，其末端胺連接有K′組保護基(以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳)，P2為E和F組胺基酸，以Val為佳，P3為E和F組胺基酸，以Val為佳，可以刪除P3，R2為E和F組胺基酸(以Leu為佳)的側鏈，R3為胺基酸(以Gly為佳)的側鏈，
Ra，Rb，X，n與Q如式A所限定，較高的是Rb為H，Ra為E組(以Ala為佳)的側鏈，n為1，X為CH，Q為其中Y為NH烷基[以(CH2)CH(CH3)2或-CH2(CH3)2為佳的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-Iaa，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-Iaa.
式(Ip)所示化合物能夠抑制胃蛋白酶，因而可以用來在防治潰瘍的過程中施加抗潰瘍效果。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Ip)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們的具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作組織蛋白酶D抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，
R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIq式中R′1為P2P3，其末端胺連接有K′組保護基(以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳)，P2為E和F組胺基酸，以Val或Ala為佳，P3為E和F組胺基酸，以Val為佳，可以刪除P，R2為E和F組胺基酸(以Phe為佳)的側鏈，R3為Gly或Phe，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是n為1或2，X為CH，Ra為E組(以Ala為佳)的側鏈，Q為H，C(O)Y或C(O)R5Y，R5為F組胺基酸(以Phe為佳)，Y為O-烷基(以甲基或乙基為佳)或NH-烷基[以NH(CH2)2CH(CH3)2或-NHCH2CH(CH3)2為佳]。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH]m-Ala-NHCH2CH(CH3)2，4-Cl-SAC-Bz-Val-Ala-Phe[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Phe[CF2-Gly-NH]m-Ala-Phe-OCH3。
作為組織蛋白酶D的抑制劑，式(Iq)所示化合物適用於與人體白細胞彈性蛋白酶抑制劑(Ia)相同的目的應用場合，同樣適用作脫髓鞘劑用以防止與阻礙神經組織被損傷。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Iq)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用場合而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作血管緊張肽遮蓋酶(ACE)抑制劑的式A所示化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIr
式中R1′為K′組保護基，以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳，R2為E，F和G組胺基酸(以Phe為佳)的側鏈，R3為E組胺基酸或Gly(Gly或Ala為佳)的側鏈，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的Rb為H或CH3，Ra為Gly或者Ra與Rb與N-C(O)-CH部分共同形成2-氧吡咯烷基，n為1或2，X為CH，Q為其中Y為OH的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NCH3]m-Gly-OH，4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH，
4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Ala-NH]m-Gly-OH.
式(Ir)所示化合物能夠抑制ACE，因而在治療高血壓症的過程中適用作抗高血壓藥。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Ir)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們的具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作腦菲肽酶抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIs式中R1′為P2P3，其末端胺上連接有K′組保護基(以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳)，P2為Gly，P3為F組胺基酸，以Tyr為佳，可以刪除P，R2為Gly的側鏈，R3為F組胺基酸(以Phe為佳)的側鏈，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是Rb為H，n為1或2，Ra為E組(以Met或Leu為佳)的側鏈，X為CH，Q為其中Y以OH為佳的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH]m-Met-OH，4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH]m-Leu-OH.
式(Is)所示化合物能夠抑制腦菲肽酶，因而可作止痛藥。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Is)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們的具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作假單胞菌彈性蛋白酶抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIt式中R1′為P2，其連接有K′組保護基(以4-氯苯基-SAC-Bz、4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳，P為E組胺基酸，以Ala為佳，R2為E和G組胺基酸(以Ala為佳)的側鏈，R3為E組胺基酸(以Leu為佳)的側鏈，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是Ra為E組(Ala為佳)的側鏈，Rb為H，n為1或2，Q為其中Y為NH2的C(O)Y。
以選用4-氯苯基-SAC-Bz-Ala-Ala-[CF2-Ile-NH]m-Ala-NH為佳。
式(It)所示化合物能夠抑制假單胞菌彈性蛋白酶，因而可用作抗菌劑、尤其是可用作抗假單胞菌感染的抗菌劑。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(It)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們的具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作亮氨酸氨肽酶抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIu式中R1′為K′組保護基，以4-氯苯基-SAC-Bz、4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳，R2為A、B、E和F組胺基酸的側鏈或J基或CHM(以CHM、Phe、Leu、Glu、Arg、J-1為佳)R3為E組胺基酸和Gly或CHM(以Ala、Gly或CHM為佳)的側鏈，Ra，Rb，X，n與Q如式A所限定，較好的是Ra為E組胺基酸、Gly或CHM(以Ala、Gly和CHM為佳)的側鏈，Rb為H，n為1或2，X為CH，Q為其中Y為苄基、OH、NH苄基、NH烷基[以-(CH2)2CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2為佳]的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳；K′-Leu[CF2-CHM-NH](Ala)Iva，K′-Phe[CF2-CHM-NH]m-Gly-OH，H-CHM[CF2-Ala-NH](Gly)Iva，K′Leu[CF2-CHM-NH]m-Ala-NH-苄基，K′-Leu[CF2-Gly-NH]m-CHM-NH-苄基，K′-Leu[CF2-Gly-NH](CHM)CO-苄基。
K′-為4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz三者之一。
式(Iu)所示化合物為亮氨酸氨肽酶的抑制劑，因而可作為適用於其它已知抗癌藥進行協同治療的免疫刺激物。藉助本領域公知的一般生物化學技術很容易確定化合物(Iu)的酶抑制特性的效力與其它生物化學參數，以便滿足這些化合物目的應用。對於它們的具體目的應用來說，實際的劑量範圍自然要取決於醫師確診的就醫患者或動物患病的性質與嚴重程度。就一般目的應用而言，可以產生療效的劑量範圍預計約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
適用作激肽釋放、組織或血漿抑制劑的式A化合物為下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIv式中R1′為P2P3，其末端胺連接有K′組保護基(以4-氯或4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳)，P2為E和F組胺基酸，以Phe為佳，P3為C、E和F組胺基酸，以D-構型為佳，以D-Pro為最佳，R2為A組胺基酸的側鏈或J基(以Arg或J-1為佳)，R3為Gly的側鏈，Ra，Rb，X，n和Q如式A所限定，較好的是Ra為H，Rb為H，n為1或2，X為CH或烷基(甲基或乙基)，Q為其中Y為O-烷基(甲基或乙基)或NH2的C(O)Y。
以選用下列化合物為佳
4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COOMe，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH2，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-J-1-[CF2-Gly-NH]COCH3.
式(Iv)所示化合物把激肽釋放酶、組織或血漿的抑制劑，因而能夠抑制激肽的形成。眾所周知，激肽通常會誘發疼痛與血管滲透性，伴隨而來的是諸如細菌與病毒性的炎症與感染，式(IV)化合物對形成激肽所產生的抑制作用使得這些化合物適用於緩解疼痛並消除炎症。此外，這些化合物可顯著地幹擾正常的精子功能，故可用作雄性避孕藥。在它們的目的應用中，可以產生療效的劑量取值範圍約為0.01-10mg/kg天，以0.1-10mg/kg天為佳。
本發明的化合物可用做逆病毒蛋白黴複製的抑制劑，尤其是HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶。這些病毒是造成免疫缺陷綜合病(AIDS)的病毒，該抑制劑是下式所示化合物及其水合物、電子等配物或藥用鹽，
式中R1為H，K和K′組氨基保護基，或者是P2P3P4，其末端胺連接有K和K′組氨基保護基，氨基保護基以Iva、Boc、CBZ、Tba、4-氯苯基-SAC-Bz、4-溴苯基-SAC-Bz或苯基-SAC-Bz為佳，P2為C′、E′、F′和G′組胺基酸，以Asn、Gln和Ala為佳，可以刪除P2，P3為C′、E′、F′和G′組胺基酸，以Asn、Gln和Ala為佳，可以刪除P3，P4為C′組胺基酸、β-Ala、β-Val，以Ser、Thr、β-Ala或β-Val為佳，可以刪除P4，R2為E′和F′組胺基酸或CHM(以Phe、CHM、Tyr或Leu為佳)的側鏈，R3為E′和G′組胺基酸(以Gly和Ile為佳)的側鏈，Ra 為E′組胺基酸或Val(以Leu和Val為佳)的側鏈，Rb 為H或C1-6烷基，R4為H、C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基、環己基、環己基甲基或2-吡啶基甲基，X′ 為氨基-β-滷代C1-6烷基或R4，氨基-β-滷代C1-6烷基以-CH2CH2CH(CHF2)NH2、-CH2CF2CH2NH2-CH2CH(CHF2)CH2NH2和-CH2CHFCHFCH2NH2為佳。
式Iwa和Iwb以選用下列化合物為佳
*Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]m-LeuNH2，*Thr-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]m-LeuNHCHM，*Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)H，*Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)CHM，*β-Ala-(O-Me)-Tyr-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Boc-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Iva-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]Iva，*Iva-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Iva-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH]mValNH2，*Iva-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]mValNH2，*CBZ-Phe-[CF2GlyNH]COCH2C6H5，*CBZ-Leu-[CF2GlyNH](Val)COCH2C6H5，*CBZ-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5，*Tba-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5，*H-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*Iva-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，*BOC-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]Iva，*CBZ-Phe-[CF2GlyNH]CO(CH2)3NH2，*CBZ-Phe-[CF2GlyNH]COCH2CF2CH2NH2，
*[上式所示的各保護基(或H)均可被多個選自4-氯苯基-SAC-Bz、4-溴苯基-SAC-Bz、苯基-SAC-Bz、Iva、Boc、CBZ和Tba之類的基團所取代。]應該予以注意的是當X′為氨基β-滷代-C4-6烷基時，滷原子以氟、尤以二氟為佳，同時應當予以注意的是氟原子不得處在與NH2部分連接的碳原子上(參見上面最後所示的化合物)。Iva為-C(O)CH2CHMe部分。
式Iwa和Iwb所示化合物在治療逆病毒感染這一目的應用過程，它們的施用劑量為大約1-100mg/kg體重/天，其施用方式以腹膜內給藥、靜脈內給藥和/或口腔給藥為佳。
由上述內容可見，在(Ia)至(Iw)的所有例子中，R、Rb、Ra、X、n和Q均如通式(I)所限定，各組酶抑制劑的具體優選實例對它們作了進一步的描述。當然，同樣應該了解這些式子中的羰基部分P1以其還原態的形式存在，這樣的話，這些化合物便不是水合物。
本發明和依據每種酶劃分為不同的亞組的這些化合物的範圍已作了限定，因此，下面介紹它們的製備方法。
一般說來，可以採用類似於本技術領域已知的一般化學反應製備式I所示化合物。式Va或Vb所示為在標準的肽偶聯技術中使用的關鍵中間體
式中R3′如R3所限定，可以是有關特定α-胺基酸殘基的被保護的形式，R2如上所限定，Pg 和P′g分別為保護基，二者以彼此不同為佳，這樣有利於在根據由這些中間體製備最終化合物所需反應的場所、性質與次序選擇性地脫除它們，它們的選用按照本領域技術人員公知的原理進行。
在R3′代表氫的情況下，可藉助反應過程A製備所需中間體(Va)。當R3′不為氫時，可藉助反應過程B所示方法製備所需中間體(Vb)。
反應過程A
在實施反應過程A的步驟期間，以採用其中保護基為氨基甲酸酯且Pg宜為苄氧羰基(CBZ)的式VI所示醛作原料為佳。如此得到保護的醛與溴二氟乙酸的酯、以乙酯為佳在鋅存在條件下進行縮合反應。該反應以在氮氣氛中於諸如四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷之類無水非質子傳遞溶劑中進行為佳。於回流條件下溫和地加熱該反應混合物，加熱溫度以大約60℃為佳，歷時大約1-12小時。通過用液氨或Rb NH於無水條件下進行處理將酯(VII)轉化為其伯醯胺(VIII)，以採用無水二乙醚作為這類溶劑為佳。於-78℃下開始添加Rb NH或氨，添加完畢，使反應混合物緩慢地升至室溫。如此形成的醯胺經化學還原形成游離胺。通過使醯胺於氮氣氛及無水非質子傳遞溶劑(例如THF)中、在回流條件下與乙硼烷(以乙硼烷/二甲硫複合物存在形式為佳)反應易於完成該化學還原過程。還原過程產生的所需要的胺以酸(例如HCl)式鹽的形式存在，通過調節pH可以由該鹽製備游離胺，藉助用於保護胺的一般反應條件(例如(BOC)2O、四氫呋喃，室溫)採用諸如Pg(叔丁氧羰基)之類N-保護基適當地保護該游離胺。另外，將游離肽加到反應中使所需α-胺基酸或肽位於二氟亞甲烷基的P′側位上。
當R3不為氫時，那麼就需要修改反應過程A的步驟以便按照反應過程B製備所需要的中間體。
反應過程B
其中R3′M為有機金屬試劑，以與所需要的R3′部分(不為氫)結合的鋰或鎂為佳。
通過在大約0-80℃的溫度、於非質子傳遞溶劑(例如四氫呋喃)之中以及無水的條件下使反應相互接觸來進行，用有機金屬反應物將酯(VII)轉化為相應的、R3′帶有酮的有機金屬化合物。一旦發生反應，便使溫度緩慢地升至室溫，複合物經水解產生所需要的中間體酮(IX)。這些化合物又經過本領域公知的還原性胺化方法處理，例如Borch所述的方法(參見R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))。這一還原性胺化反應可以按照一步法或兩步法進行(其間進行中間體亞胺或烯胺的分離步驟)。舉例來說，使酮(IX)與乙酸銨在略呈酸性條件下於甲醇中發生反應可產生烯胺基，烯胺與氰基硼氫化鈉反應可產生所需要的產物。另外，於乙酸銨存在下直接用氰基硼氫化鈉處理酮可以產生所需要的胺(以其鹽酸鹽的形式存在)，在這兩種情況下，均可以進行中和處理，隨後用適宜的保護基保護NHRb或NH部分。
獲得式V(a和b)所示的關鍵中間體之後，可以採用α-胺基酸或肽的一般結合方法製備式I所示的各個化合物。實際上，由於CBZ保護基標準情況下較為穩定因而使得在結合P-Pn部分之前在二氟亞甲基部分的P′側結合更為適宜，這樣有助於降低合成所需化合物的難度。一般說來，進行這些反應的次序可用反應過程C表示。
反應過程C
通式XIV可另外寫作
式中Pg、R2、R3、Ra、Rb、P′g和R1如前所定義，R1′CO2H與ROH或R′OH當量(當然除R1為H的情況外，消除在分子P側的結合)，R″COH相當於
(式中m為n-1)即，R″為-
通過眾所周知的Swern氧化步驟，或使用重鉻酸吡啶翁或三氧化鉻吡啶翁複合物的改進的Jones反應，或與1，1，1-三乙酸基-2，1-苯醯吲哚酚berzoxiodol反應可進行氧化。如果在α-胺基酸的結構單元的殘基上有任何保護基團，當然可在氧化後脫去這些保護基團。根據本領域眾所周知的標準步驟進行結合反應。
Swern氧化反應通常是通過使約2至10當量的二甲亞碸與約1至6當量三氟甲基乙酐[(CFCO)2O]或草醯氯[(COCl)2]反應而實現，上述反應物溶於惰性溶劑，例如二氯甲烷中，所述的反應器為惰性氣氛(例如氮氣或同等功能的氣體)且無水，反應溫度約為-80℃至-50℃，反應後在容器中生成鋶加合物，往該加合物中加入1當量合適的醇，即通過分別與R″CO2H和R′CO2H相結合由化合物VII和VIII轉化成下式通式的化合物，
上述醇宜溶於惰性溶劑(例如CHCl2或最少量的DMSO)中，使反應混合物溫熱至約-50℃(歷時約10-20分鐘)，然後通過加入約3至10當量的叔胺(如三乙胺)、N-甲基嗎啉等使反應完成。
改進的Jones氧化反應通常按下述常規步驟進行通過使反應物與脫水篩粉末(例如磨細的3A分子篩)相接觸的方法使醇(XII)與重鉻酸吡啶翁反應，其中所述的接觸是在冰醋酸存在下在0℃至50℃，較好的是室溫下進行的，接著分離，然後再選擇性地脫去胺保護基團。
或者，取1至5當量就地製得的三氧化鉻-吡啶翁複合物[即就地製備的Sarett反應物(見Fieser and Fieser「Reagents for Organic Synthesis」Vol.，1，pp.145和Sarett等人，J.A.C.S.25，422，(1953))，在惰性溶劑(例如CHCl)中，在惰性氣氛下，在無水條件下和在0℃至50℃的溫度下，往該複合體中加入1當量醇(XII)，使反應物相互反應約1至15小時，接著分離，然後有選擇地脫去胺保護基團。
使醇(XII)轉化成所要的酮(XIII)的另一替換方法是使用Periodane[即1，1，1-三乙酸基-2，1-benzoxiodol(見Dess Martin，J.Org.Chem.，48，4155，(1983)]的氧化反應。該氧化反應按下述步驟和條件進行使約1當量的醇(XII)與1至5當量的periodane(較好的為1.5當量)在惰性氣氛(較好的為氮氣，在無水條件下和0℃至50℃的溫度(較好的為室溫)下相接觸，上述反應物應懸浮在惰性溶劑(例如二氯甲烷中)中，使反應物相互反應1至48小時，在分離出酮後，根據需要可選擇性地脫去胺保護基團。
通式Iwa和Iwb的化合物的製備可按照上述製備關鍵中間體Va和Vb所用的反應過程A和B所概括的相同的總的化學途徑進行，也可基本上按照不需要固相化學的那些化合物(即通式Iwb的那些化合物)和需要固相化學以連接R基的那些化合物所用的反應過程C的反應途徑進行，而僅有小小的改動，所用的中間體(XIX)可基本上(略微改變)按照製備化合物XIII所概述的反應過程C來製備。Iwa和Iwb化合物的製備在反應過程D和E中作更詳細的說明；過程D是用於Iwb的那些化合物，過程E是用於Iwa的那些化合物。
反應過程D
式中R、R1、R2、R3′ COOH和X′如前所定義。前述用於保護基團的解離、結合、再保護和氧化的標準步驟當然也適應於上述反應過程。
反應過程E
(*或選擇性氧化)，式中P′g、Pg、R2、R3、Ra、Rb如前所定義，所述的保護基團的解離和/或取代，水解(例如鹼性條件)和氧化過程是肽化學領域中眾所周知的和/或前面所描述的。
為了製備需有R1基的化合物，在合成中間體XX後，通式Iwa的化合物可進行固相順序和塊相(block phase)合成工藝，如果羥基先前沒被氧化，當然可用上述改進的Jones或Dess-Martin工藝進行氧化。優選化合物在樹脂上進行上述氧化。
可採用既定的自動方法，如使用自動的肽合成儀進行固相順序步驟。在該步驟中，氨基得到保護的胺基酸被連接到樹脂支持物的羧基末端上，在所需肽鍵的氨基位置對胺基酸去保護，用鹼中和氨基，則將所需序列中的下一個氨基保護的胺基酸結合到肽鍵上。重複去保護、中和和結合步驟直到合成所需的多肽。通過使羧基末端轉化成氨基末端合成本發明的化合物。氨基得到保護的胺基酸可以是常規的胺基酸、其衍生物或異構體，或間隔基。所用的樹脂支持物可以是任何合適的多肽的固相製備領域所用的常規樹脂。優選的樹脂是已用約0.5至3％二乙烯基苯交聯的聚苯乙烯，它們或者是被二苯甲基醯胺化的、氯甲基化的或者是被羥甲基化的，從而提供與開始加入的氨基受到保護的胺基酸形成醯胺或酯的部位。
羥甲基樹脂的例子由Bodanskq等人[Chem.Ind.(London)38，1597-98(1966)]作了描述。Stewart等人[「Solid Phase Peptide Synthesis」，2nd EditionPierce Chemical Co.，Rockford，Illinois(1984)，Chapter 2，pp.54-55)描述了氯甲基樹脂和二苯甲基胺樹脂的製備。許多這些樹脂可從市場上購得。總的來說，可採用本領域眾所周知的和合適的標準步驟將氨基得到保護的胺基酸(該胺基酸宜在肽的羧基末端上)連接到樹脂上。例如，採用Gisin步驟[Helv，Cgem.Aeta 56，1476(1973)]將氨基得到保護的胺基酸遞接到樹脂上。當使用含二苯甲基胺基團(作為樹脂連接部分)樹脂時，氨基得到保護的胺基酸通過其α-羧酸與樹脂的氨基形成的醯胺鍵結合到樹脂上。採用下述標準結合步驟進行這種結合。許多連接到樹脂上的胺基酸可從市場上購得。
將各個胺基酸順序引入多肽所採用的α-氨基保護基團可以是本領域已知的任何保護基團。要用的各類保護基團是(1)醯基類保護基團，例如甲醯、三氟乙醯、鄰苯二甲醯、對甲苯磺醯、苯磺醯、硝基苯亞磺醯、三苯甲基亞磺醯、鄰硝基苯氧基乙醯和α-氯丁醯；(2)芳族尿烷類保護基團，例如苄氧羰基，和取代的苄氧羰基，如對氯苄氧羰基，對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、對溴苄氧羰基、1-(對-聯苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基和二苯甲氧羰基；(3)脂肪族尿烷類保護基團，如叔丁氧羰基(Boc)、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基和烯丙氧羰基；(4)環烷基尿烷類保護基團，如環戊基氧羰基、金剛烷基氧基羰基和環己基氧基羰基；(5)硫代尿烷類保護基團，如苯硫代羰基；(6)烷基類保護基團，如三苯基甲基(trityl)和苄基(Bzl)；(7)三烷基矽烷類保護基團，如三甲基矽烷。優選的α-氨基保護基團是叔丁氧羰基(Boc)。Bodansky等人在「The Practice of PeptideSynthesis」，Springer-Verlag，Berlin(1984)，p.20，中描述Boc作為胺基酸的α-氨基保護基團的應用。
在將氨基得到保護的胺基酸結合到樹脂支持物上後，採用任何適宜的步驟，如使用三氟乙酸、於二氯甲烷中的三氟乙酸，或於二惡烷中的HCl，脫去α-氨基保護基團，去保護反應在0℃至室溫下進行。在本領域熟知的條件下可使用標準解離試劑以脫去特定的氨基保護基團。
在脫去α-氨基保護基團並中和後，將下一個所要的氨基得到保護的胺基酸通過肽鍵結合。重複該去保護、中和和結合步驟直到獲得所需順序的多肽。另一方法是，多個胺基酸基團在與樹脂支持的胺基酸序列連接之前可用溶液法進行結合。適宜的結合反應試劑的選擇和使用是本領域普通技術人員熟知的。適宜的專用結合反應試劑(其中欲加入的胺基酸是Gln，Asn或Arg)是N，N-二環己基碳化二亞胺和1-羥基苯三唑。這些反應試劑用於防止由成腈和內醯胺。其它結合反應試劑是(1)碳二亞胺類(例如N，N-二環己基碳二亞胺和N-乙基-N』-(γ-二甲基氨基丙基碳二亞胺))；(3)酮亞胺類；(4)異惡唑翁鹽(如N-乙基-5-苯基異惡唑翁-2-磺酸鹽)；(5)具有芳族特性，在環中含1至4個氮原子的單環含氮雜環醯胺，如咪唑啉醯胺、吡唑啉醯胺和1，2，4-三唑啉醯胺(所用的特殊雜環醯胺包括N，N-羰基二咪唑和N，N-羰基-二-1，2，4-三唑；(6)烷氧化的乙炔(例如乙氧基乙炔)；(7)與胺基酸的羧基形成混合酐的反應試劑(例如氯甲酸乙酯和氯甲酸異丙酯)或欲結合的胺基酸的對稱酐(例如Boc-Ala-O-Ala-Boc)；(8)在一個環上的氮原子上可具有含羥基氮雜環化合物(例如N-羥基苯鄰二甲醯亞胺、N-羥基琥珀醯亞胺和1-羥基苯並三唑)。Kapoor[J.Pharm.Sci.，59，1-27(1970)]描述了其它活性介質試劑和其在肽結合中的應用。本發明所用的胺基酸的優選結合方法是使用對稱酐作為結合劑。
Gln、Asn和Arg所用的優選結合方法是在樹脂或連接胺基酸或肽的樹脂存在下使得到保護的胺基酸或其衍生物或異構體與N，N-二環己基碳二亞胺和1-羥基苯並三唑(1∶1)在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中反應。其它胺基酸所用的優選結合方法包括使受到保護的胺基酸、其衍生物或異構體與N，N-二環己基碳二亞胺在二氯甲烷中反應以生成對稱酐。然後將對稱酐加入到含樹脂或連接胺基酸或肽的樹脂的固相反應儀中，在DMF，或二氯甲烷或DMF與二氯甲烷的混合液(1∶1)介質中進行結合。優選的介質是DMF。用Kaiser等人[Analyf.Biochem.34，595(1970)]描述的茚三酮試驗法鑑測各步合成中結合反應是否完全。在結合反應不完全的情況下，則重複結合步驟。如結合反應仍不完全，則用合適的封端試劑封閉去保護的胺以防止其繼續合成。適宜的封端試劑的其應用在本領域是熟知的。正如Stewart等人[「Solid Phase Peptide Synthesis」，2ndEd.，Pierce Chemical Co.，Rockford，I11.(1984)，Chapter 2，p.73]所描述的那樣，適合的封端試劑是乙酐和乙醯咪唑。
在獲得所需的胺基酸順序後，從樹脂上解離肽。可用本專業領域熟知的步驟進行這種解離，例如水解與樹脂形成的酯鍵或醯胺鍵。優選的方法是用二甲硫、對甲酚、硫代甲酚或茴香醚在無水氟化氫中的溶液從二苯甲基胺樹脂上解離多肽。解離反應宜在0℃至約室溫下進行且允許連續進行約5分鐘到5小時。
正如固相肽合成領域所知的那樣，許多胺基酸在製備肽時需要對側鏈官能團提供保護。這些側鏈官能團所用的合適的保護基團的選擇和應用是本領域熟練技術人員所掌握的，這將取決於所要保護的胺基酸和在肽中其它保護的胺基酸殘基。選擇這些側鏈保護基團的關鍵在於在去保護和合成的各步結合中這些側鏈保護基團決不會脫去。例如，當使用Boc作為α-氨基保護基團時，下列側鏈保護基團是合適的對甲苯磺醯基可用於保護胺基酸(如Lys和Arg)的氨基側鏈；對甲基苄基、乙醯氨基甲基、苄基(Bzl)或叔丁基磺醯可用於保護胺基酸(如半胱氨酸、高胱氨酸、青黴胺等或其衍生物)的含硫化物的側鏈；苄基或環己基酯基可用於保護胺基酸(如Asp，Glu)的羧酸側鏈；苄醚可用於保護胺基酸(如Ser和Thr)的含羥基側鏈；2-溴苄氧羰基(2Br-2)可用於保護胺基酸(如Tyr)的含羥基側鏈。根據本領域熟知的標準操作和步驟加上和脫去這些側鏈保護基團。脫去這些側鏈保護基團的優選方法是使用茴香醚於無水氟化氫(1∶10)中的溶液。通常在完成肽鏈合成後脫去側鏈保護基，但也可在任何其它合適的時間脫去這些基團。優選的方法是在肽從樹脂上解離的同時脫去這些側鏈保護基團。
然後用標準工藝分離和提純化合物。可從市場上購得或根據本領域熟知的標準步驟合成所要的胺基酸、其衍生物或異構體。
下列具體實施例將說明本發明的製備，但實施例中製得的化合物並不限制用通式I表示的化合物的範圍。
實施例14-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基庚酸乙酯將2.080g(8.3mmol)L-N-苄氧羰基亮氨醛和2.230g(11mmol)二氟溴乙酸乙酯於無水THF(15ml)中的混合物在氮氣下滴加到0.710g活化的鋅纖維(zinc wool)於無水THF(10ml)中的回流懸浮液中，調節添加速率使混合物處於平緩回流狀態。添加完畢後，在室溫下攪拌該溶液3小時。加入20ml乙酸乙酯、鹽水和1MKHSO4(20ml)，使混合物中止反應。用無水MgSO4乾燥水層，用閃蒸氣譜法(矽膠，乙酸乙酯/環己烷＝1∶9)蒸發和提純。分離得到1.130g所要的酯(產率36％，無色油狀)。
Rf0.57(乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)實施例24-苄氧羰基氨基-1，2-二氟-3-羥基-6-甲基庚醯胺在-78℃下將乾燥氨氣流鼓入0.820g(2.2mmol)4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基庚酸乙酯於無水乙醚(10ml)中的溶液。飽和後，攪拌下使溫度升至室溫。除去過量的氨，真空蒸發溶劑。殘留物溶於戊烷，以定量的產率得到所要的固態醯胺。
MS(CI/NH3)345(MH+)實施例3N4-苄氧羰基氨基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺將1M BH3/(CH3)2S(1ml)於二氯甲烷的溶液在氮氣下加入0.185g(0.53mmol)4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基庚醯胺在無水THF(10ml)中的混合物中。加熱回流混合物3小時。冷卻至室溫後，加入甲醇(3ml)和於乙醚中的1N HCl。真空除去溶劑。用水萃取殘留物，用乙醚洗滌水層。調節水相的pH值至10。乙醚萃取得到中間體胺，該胺可直接轉化成其N-BOC保護的形式[(BOC)O1.5eq；THF；室溫]。色譜法(矽膠，乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)提純所要的氨基甲酸叔丁酯，得到0.180g(產率79％)。
Rf0.63(乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)實施例4N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺三氟乙酸鹽將0.320g(0.75mmol)N4-苄氧羰基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，3-庚二胺於三氟乙酸(5ml)的溶液在0℃攪拌30分鐘。然後真空除去溶劑。殘留的油狀物用乙醚萃取數次，並蒸發至幹。以定量產率得到所要的胺，該胺不需提純而用於下一步。通過下列步驟分離純化游離胺用飽和碳酸氫鈉洗滌三氟乙酸鹽的乙醚溶液(三次)，用無水硫酸鎂乾燥有機相，過濾，真空除去溶劑，得到所要的N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺，為白色固體，產率78％。
C10H24N2O3F2元素分析理論值C％58.17；H％7.32；N％8.48實測值C％57.66；H％7.18；N％8.31實施例5N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-N1-(2-異戊醯氨基-丙醯)-6-甲基-1，4-庚二胺在氮氣下往攪拌的0.130g(0.75mmol)N-異戊醯-D-丙氨酸於無水乙腈的溶液中加入0.075g(0.75mmol)N-甲基嗎啉。將得到的溶液冷卻至-20℃。將氯甲酸異丁酯(0.103g，0.75mmol)滴加至冷卻的反應混合物中。10分鐘後，將0.333g(0.75mmol)N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺三氟乙酸鹽和0.080g N-甲基嗎啉於無水二甲基甲醯胺(5ml)的混合物加入冷卻的混合物中。在-20℃攪拌4小時後，使混合物的溫度升至室溫。在室溫下繼續攪拌15小時。然後濃縮混合物，並將其放置在高真空中以除去所有的二甲基甲醯胺。用色譜法(矽膠，乙酸乙酯)提純得到的殘留物，得到所要的肽，產率為65％。
Rf0.13(乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)
C24H37N3O5F2元素分析理論值C％59.36；H％7.68；N％8.65實測值C％59.72；H％7.72；N％8.54實施例62，2-二氟-3-羥基-N1-(2-異戊醯氨丙醯)-6-甲基-1，4-庚二胺在10％載於炭的鈀的存在下，在氮氣氣氛下，在室溫下攪拌0.192g(0.39mmol)N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-N1-2-(異戊醯氨基丙醯)-6-甲基-1，3-庚二胺於乙醇(20ml)的溶液5小時。然後用氮氣氣氛代替氫氣氣氛，濾去催化劑。真空除去溶劑，得到0.125克白色固體(產率82％)。
實施例72，2-二氟-3-羥基-N4-(2-異戊醯氨基異戊醯)-N1-(2-異戊醯氨基丙醯)-6-甲基-1，3-庚二胺用實施例5所述的步驟，用實施例6的胺和N-異戊醯-L-纈氨酸製得標題化合物。
Rf0.45(甲醇/氯仿＝8∶92)MS(CI/NH2)535(MH+)。
實施例82，2-二氟-N4-(2-異戊醯氨基異戊醯)-N1-(2-異戊醯氨基丙醯)-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺將0.024g(0.045mmol)2，2-二氟-3-羥基-N4-(2-異戊醯氨基異戊醯)-N1-(2-異戊醯氨基丙醯)-6-甲基-1，4-庚二胺於二氯甲烷(5ml)的溶液加入含4μl冰醋酸的重鉻酸吡啶翁和3A分子篩(0.038g)的懸浮液中。在室溫下繼續攪拌15小時，加入矽酸鎂載體(0.080g)，繼續攪拌15分鐘，然後用砂過濾混合物。除去溶劑，色譜分離(矽膠，乙酸乙酯/丙酮＝7∶3)得到所要的二氟酮(0.013g，產率55％)，為白色固體。
Rf0.46(甲醇/氯仿＝8∶92)MS(CI/NH3)532(MH+).
實施例9N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-N1-(2-異戊醯氨基羰基丙醯)-6-甲基-1，4-庚二胺在0℃下往0.155g(0.82mmol)2-異戊氨基羰基丙酸、0.126g 1-羥基苯並三唑-HO和0.169g N，N′-二環己基碳二亞胺於無水二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入0.363g(0.82mmol)N-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺三氟乙酸鹽和0.083g(0.82mmol)N-甲基嗎啉於二氯甲烷(3毫升)中的混合物。1小時後撤去冷卻浴，在室溫下攪拌反應過夜。然後過濾反應混合物並真空濃縮濾液。在用桂色譜提純(矽膠，乙酸乙酯/氯仿＝1∶1)後，分離所要的肽，得到0.340g(產率83％)。
Rf0.16(乙酸乙酯/氯仿＝1∶1)
C25H39N3O5F2的元素分析理論值C％60.10；H％7.87；N％8.41實測值C％60.26；H％7.81；N％8.33實施例102，2-二氟-3-羥基-N1-(2-異戊氨基羰基丙醯)-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例6所述的步驟由實施例9的肽製得標題化合物(產率96％)。
實施例112，2-二氟-3-羥基-N4-(2-異戊醯氨基異戊醯)-N1-(2-異戊氨基羰基丙醯)-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例9的步驟由實施例10的胺和N-異戊醯基-L-纈氨酸製得標題化合物。
Rf0.41(甲醇/氯仿＝8∶92)MS(CI/NH2)549(MH+).
實施例122，2-二氟-N4-(2-異戊醯氨基異戊醯)-N1-(2-異戊氨基羰基丙醯)-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺採用實施例8的步驟由實施例11的醇製得標題化合物(產率75％)。
MS(CI/NH3)547(MH+).
實施例134-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-戊酸乙酯採用實施例1所述的步驟由L-N-苄氧羰基苯基丙氨醛和二氟溴乙酸乙酯製得標題化合物(產率75％)。
Rf0.5(乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)C21H23NO5F2的元素分析理論值C％61.91；H％5.69；N％3.44實測值C％62.19；H％5.75；N％3.55實施例144-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基戊醯胺採用實施例2的步驟由實施例13的酯製得標題化合物(產率98％)。
實施例15N4-苄氧羰基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺採用實施例2所述的步驟由實施例14的醯胺製得標題化合物(產率64％)。
實施例16
N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺採用實施例5所述的步驟由實施例15的二氨基甲酸酯定量製得標題化合物。
實施例17N4-苄醯-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺在0.101g三乙胺(1mmol)存在下，在室溫下攪拌0.330g(1.03mmol)N′-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺和0.145g苄醯氯(1.03mmol)於無水四氫呋喃(THF)中的溶液14小時。真空除去溶劑。用二氯甲烷和水的混合物萃取殘留物。用MgSO4乾燥有機相。蒸發溶劑，用乙酸乙酯/戊烷重結晶，得到所要的化合物，為白色固體。
C23H28N2O4F2的元素分析理論值C％63.58；H％6.49；N％6.45實測值C％63.68；H％5.75；N％6.85實施例18N4-苄醯基-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺三氟乙酸鹽採用實施例4的步驟由實施例17的產物以定量產率製得標題化合物。
實施例19N1-乙醯基-N4-苄醯-2，2-二氟-3-羥基-5-苯基-1，4-戊二胺採用實施例17的步驟在2當量的N-甲基嗎啉存在下由實施例18的胺和酸酐製得標題化合物。
MS(CI/NH2)377(MH+).
實施例20N1-乙醯基-N4-苄醯-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺採用實施例8所述的步驟由實施例19的醇製得標題化合物。
Rf0.25(甲醇/氯仿＝8∶92)MS(CI/NH3)375(MH+).
實施例214-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基-己酸乙酯採用實施例1所述的方法由L-N-苄氧羰基纈氨醛和二氟溴乙酸乙酯製得標題化合物(產率40％)。
實施例224-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基己醯胺採用實施例2所述的步驟由實施例21的酯以定量產率製得標題化合物。
實施例23N4-苄氧羰基-N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基-1，4-己二胺採用實施例3所述的步驟由實施例22的醯胺製得標題化合物(產率40％)。
Rf0.50(乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)實施例24N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-甲基-1，4-己二胺採用實施例6所述的步驟由實施例23的二氨基甲酸酯以定量的產率製得標題化合物。
實施例25N1-叔丁氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-N4-(甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨醯)-5-甲基-1，4-己二胺採用實施例5所述的步驟由實施例24的醯胺和甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨酸製得標題化合物(產率48％)。
實施例262，2-二氟-3-羥基-N4-[甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨醯]-5-甲基-1，4-己二胺三氟乙酸鹽採用實施例4所述的步驟由實施例25的產物以定量產率製得標題化合物。
實施例272，2-二氟-3-羥基-N4-[甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨醯]-5-甲基-N1-(2-甲基丙醯醯胺)-1，4-己二胺採用實施例9所述的步驟由實施例26的胺鹽和2-甲基丙醯胺酸製得標題化合物。
實施例282，2-二氟-N4-[甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨醯]-5-甲基-N1-(2-甲基丙醯胺醯)-3-氧代-1，4-己二胺採用實施例8所述的步驟由實施例27的醇製得標題化合物。
實施例295-苄氧羰基氨基-3，3-二氟-4-羥基-7-甲基-2-辛酮將甲基鋰於1ml乙醚中的1.6M溶液在-78℃加入0.195g 4-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基庚酸乙酯(0.5mmol)於5ml無水THF的溶液中。在-78℃攪拌1小時後，使溫度升至室溫。在室溫下繼續攪拌3小時。水解混合物，並用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空下除去溶劑，得到油狀物。用柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯/環己烷＝2∶8)提純。由此分離出0.080g所要的酮，為無色油狀物，產率為47％。
Rf0.56(乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)實施例30N5-苄氧羰基-N2-叔丁羰基-3，3-二氟-4-羥基-7-甲基-2，5-辛二胺在氮氣下，在室溫下將0.080g 5-苄氧羰基氨基-3，3-二氟-4-羥基-7-甲基-2-辛酮(0.23mmol)，0.177g乙酸銨(2.3mmol)和0.010g氰基氫硼化鈉(0.16mmol)於3ml甲醇中的混合物攪拌20小時。加入1N HCl(2ml)酸化混合物，並在真空下除去溶劑。用水萃取殘留物。用乙醚洗滌水相。將水相的pH值調節至10。乙醚萃取得到中間體胺，該胺可直接轉化成其N-BOC保護的形式[(BOC)2O，1.5當量；四氫呋喃；室溫]，用色譜法(矽膠，乙酸乙酯/環己烷＝1∶1)提純所要的二氨基甲酸酯。
實施例31N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-(苄氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例9所述的步驟由實施例4的胺和2-苄氨基羰基-3-甲基丁酸製得標題化合物(產率55％)。
Rf0.60(乙酸乙酯)
MS(CI/NH3)548(MH+).
C29H39N3O5F2的元素分析理論值C％63.60；H％7.18；N％7.67實測值C％63.71；H％7.10；N％7.44實施例32N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-2，3-二氟-3-羰基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例6所述的步驟由實施例31的化合物製得標題化合物(產率97％)。
實施例33N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[N-苄氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-組氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例5所述的步驟由N-苄氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-組氨酸和實施例32的胺製得標題化合物(產率64％)。
Rf0.35(乙酸乙酯)MS(CI/NH3)785(MH+).
實施例34
N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-Nim-叔丁氧羰基-L-組氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例6所述的步驟由實施例33的化合物製得標題化合物(產率90％)。
實施例35N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[ N-苄氧羰基-3-(1-萘基)丙氨醯]-Nim-叔丁氧羰基-L-組氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例5所述的方法由N-苄氧羰基-3-(1-萘基)丙氨酸和實施例34的胺製得標題化合物(產率77％)。
實施例36N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-丙氨醯-Nim-叔丁氧羰基-L-組氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例5所述的步驟由N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸和實施例34的胺製得標題化合物(產率60％)。
實施例37N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[ N-叔丁羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例5所述的步驟由N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例32的胺製得標題化合物(產率58％).
Rf0.56(甲醇/氯仿＝8∶92)MS(CI/NH3)760(MH+).
實施例38N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[N-叔丁羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺採用實施例8所述的步驟由實施例37的醇製得標題化合物(產率70％)。
Rf0.62(甲醇/氯仿＝8∶92)MS(CI/NH3)758(MH+).
實施例39N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[N-苄氧羰基)-L-苯基丙氨醯-Nim-(叔丁氧羰基)-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺採用實施例8所述的步驟由實施例36的醇製得標題化合物(產率63％)。
Rf0.29(乙酸乙酯)MS(CI/NH3)930(MH+).
實施例40N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[N-苄氧羰基)-L-苯基丙氨醯-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺在0℃下將0.035g(0.04mmol)N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯基)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨醯-Nim-(叔丁氧羰基)-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺和三氟乙酸(5ml)的混合物攪拌1小時。真空除去溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物。用5％碳酸氫鈉洗滌有機溶液並用無水硫酸鎂乾燥。過濾，真空除去溶劑，用閃蒸色譜法(矽膠，氯仿/甲醇＝98∶2至92∶8)提純，得到0.019克標題化合物(產率61％)，為白色固體。
MS(DCI/CI+/NH3)830(MH+，90)；722(83)；863(100)；649(21)；575(70)；504(76)實施例41N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙醯氨基丁醯)-1，4-庚二胺採用實施例9所述的步驟由實施例4的胺和N-苯基乙醯-D-纈氨酸製得標題化合物(產率38％)。
Rf0.52(矽膠；乙酸乙酯)MS565(MNH4+，57)；548(MH+，38)；457(85)；440(63)；414(100)；324(11)。
實施例422，2-二氟-3-羥基-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙醯基氨基丁醯)-1，4-戊二胺採用實施例6所述的步驟由實施例41的氨基甲酸酯製得標題化合物(產率63％)。
實施例43N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯基-丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙醯氨基丁醯)-1，4-庚二胺採用實施例9所述的步驟(所用溶劑二氯甲烷/二甲基甲醯胺＝3∶1)由N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例42的胺製得標題化合物(產率97％。
MS(DCI/CI+/NH3)777(MNH4+，66)；760(MH+，100)；703(20)；686(15)；660(15)。
實施例44N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-N1-(3-甲基-2R-苯基乙醯氨基丁醯)-3-氧代-1，4-庚二胺採用實施例8所述的步驟由實施例43的醇製得標題化合物(產率50％)。
MS775(MNH4+，30)；758(MH+，100)實施例45N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基-丁醯)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺採用實施例9所述的步驟由N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例32的胺製得標題化合物(產率77％)。
Rf0.47(矽膠；氯仿/甲醇＝92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)；811(MNH4+，25)；794(MH+，9)；703(100)；686(18)；660(5)；613(7)。
實施例46N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-(苄氧羰基)-L-苯基丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺採用實施例8所述的步驟由實施例45的醇製得標題化合物(產率82％)。
Rf0.64(矽膠；氯仿/甲醇＝92∶8)MS(DCI/CI+/CH3)792(MH+)。
實施例47N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-苄氧羰基)-Nim-叔丁氧羰基-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例33的醇製備標題化合物，產率為60％。
Rf0.44(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH2)783(MH+，40)；683(66)；575(38)；457(100)。
實施例48N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-苄氧羰基)-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例40所述方法從實施例47的醇製備標題化合物，產率為54％。
Rf0.19(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH2)683(MH+，100)；375(60)。
實施例49N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-苄氧羰基)-3-(1-萘基)丙氨醯]-N-叔丁氧羰基-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例35的醇製備標題化合物，產率為50％。
Rf0.36(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)983(MH+，2)；880(16)；772(100)；753(26)；732(90)；575(23)；498(100)。
實施例50N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[[N-苄氧羰基)-3-(1-萘基)丙氨醯]-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例40所述方法從實施例49的氨基甲酸酯製備標題化合物。
實施例51N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-Nim-(叔丁氧羰基)-L-組氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例5所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨基及實施例34的胺製備標題化合物，產率為50％。
Rf0.43(矽膠；乙酸乙酯)。
實施例52N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-Nim-(叔丁氧羰基)-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例51的醇製備標題化合物，產率為53％。
Rf0.57(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)986.5(MH+，24)；796.4(76)；696.4(4)；649.4(100)。
實施例53N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺向N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-Nim-(叔丁氧羰基)-L-組氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺(0.179g，0.2mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入無水碳酸鉀(0.063g 0.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入0.2ml乙酸後將混合物在減壓下蒸發至幹。將殘餘物溶於乙酸乙酯。用5％碳酸氫鈉衝洗有機溶液，並在無水硫酸鎂上乾燥。過濾，真空除去溶劑，且通過閃式層析純化，得到標題化合物，為白色固體。
實施例54N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-N4-(苄氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例9所述方法從2-苄氨基羰基丙酸和實施例4的胺製備標題化合物，產率81％。
Rf0.48(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)537(MNH4+，96)；520(MH+，100)；420(10)；386(28)；242(37)；225(89)。
實施例55N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例6所述方法從實施例54的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為87％。
實施例56N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例5所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例55的胺製備標題化合物，產率為66％。
Rf0.40(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)749(MNH4+，28)；732(MH+，82)；632(39)；282(96)；265(100)。C38H55N5O7F2的理論值C％62.36；H％7.57；N％9.57。
實側值C％62.13；H％7.59；N％9.34。
實施例57N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-纈氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例5 6的醇製備標題化合物，產率為79％。
Rf0.52(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)748(MNH4+，16)；731(MH+，100)。
C38H53N5O7F2的理論值C％62.53；H％7.32；N％9.59實側值C％62.10；H％7.37；N％9.53。
實施例58N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-N4-(苄氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例9所述方法從2-苄氨基羰基乙酸和實施例4的胺製備標題化合物，產率為65％。
Rf0.32(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)523(MNH4+，100)；506(MH+，26)。
C26H33N3O5F2的理論值C％61.77；H％6.58；N％8.23實側值C％61.50；H％6.59；N％8.23。
實施例59N1-(2-苄氨基羰基乙醯)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例6所述方法從實施例58的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為93％。
實施例60N1-(2-苄氨基羰基乙醯)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例5所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例59的胺製備標題化合物，產率為33％。
Rf0.42(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)；736(MNH4+，58)；719(MH+，100)。
實施例61N1-(2-苄氨基羰基乙醯)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例60的醇製備標題化合物，產率為46％。
m.p.81℃Rf0.34(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)716.5(MH+，100)。
實施例62N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺將0.157克N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺(實施例55)和0.088克二叔丁基焦碳酸酯在5ml無水四氫呋喃中的混合物於室溫下攪拌15小時。在真空中除去溶劑及層析(矽膠，乙酸己酯∶環己烷3∶7)後產生0.140g標題化合物(產率72％)。
Rf0.50(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)503(MNH4+，60)；486(MH+，100)。
實施例63
N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例62的醇製備標題化合物，產率為63％。
Rf0.60(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)501(MNH4+，100)；484(MH+，45)。
實施例64N1-(2-苄氨基羰基丙醯)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺鹽酸鹽按0.085g實施例63的酮和氯化氫在6ml乙基醚中的飽和溶液的混合物在室溫下攪拌15小時。在此期間形成白色沉澱。濾掉固體，用戊烷充分洗滌後高真空乾燥。
Rf0.46(矽膠；Ac OH/Bu OH/HO，2∶6∶2)MS(DCI/CI+/NH3)384(MH+，100；344(74)；實施例65N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例62所述方法從實施例32的胺製備標題化合物，產率65％。
Rf0.62(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)531(MNH4+，10)；514(MH+，100)。
實施例66N1-(2-苄氨基羰基羰基-3-甲基丁醯)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例65的醇製備標題化合物，產率為79％。
Rf0.75(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)529(MNH4+，70)512(MH+，100)，489(14)。
實施例67N1-(2-苄氨基羰基羰基-3-甲基丁醯)-N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-3-氧代-1，4-庚二胺鹽酸鹽按實施例64所述方法從實施例66的酮製備標題化合物，產率為94％。
m.p.110℃(分解)Rf0.65(矽膠；Ac OH/Bu OH/HO，2∶6∶2)MS(DCI/CI+/NH3)412(MH+，75)；372(45)，103(100)。
C21H32N3O3F2Cl，H2O的理論值C％54.13；H％7.35；N％9.02實側值C％54.55；H％7.37；N％8.76。
實施例68N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-N1-(2R苯乙醯氨丙醯)-1，4-庚二胺按實施例9所述方法從2R-苯乙醯氨基丙酸和實施例4的胺製備標題化合物，產率為67％。
m.p.146℃MS(DCI/CI+/NH3)537(MNH4+，100)；520(MH+，42)，386(20)；153(55)C27H35N3O5F2的理論值C％62.41；H％6.79；N％8.09實側值C％62.34；H％6.83；N％7.93。
實施例692，2-二氟-3-羥-6-甲基-N1-(2R苯乙醯氨丙醯)-1，4-庚二胺按實施例6所述方法從實施例68的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為95％。
實施例70N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥-6-甲基-N1-(2R-苯乙醯氨基丙醯)-1，4-庚二胺按實施例62所述方法，從實施例69的胺製備標題化合物，產率為78％。
Rf0.50(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)503(MNH4+，93)；486(MH+，100)。
實施例71N4-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-6-甲基-N1-(2R-苯乙醯氨基丙醯)-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例70的醇製備標題化合物，產率為96％。
Rf0.60(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)501(MNH4+，55)；484(MH+，74)；466(18)；445(44)；428(100)。
實施例722，2-二氟-6-甲基-N1-(2R-苯乙醯氨基丙醯)-3-氧代-1，4-庚二胺鹽酸鹽按實施例64所述方法從實施例71的酮製備標題化合物，產率為91％。
m.p.110℃(分解)Rf0.59(矽膠；Ac OH/Bu OH/H2O，2∶6∶2)
MS(DCI/CI+/NH3)384(MH+，100)；344(34)；153(85)；103(85)。
實施例73N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥-6-甲基-N1-(3-甲基丁醯)-1，4-庚二胺按實施例5所述方法從異纈氨酸和實施例4的胺製備標題化合物，產率為86％。
Rf0.33(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)432(MNH4+，100)；415(MH+，57)；281(70)。
實施例742，2-二氟-3-羥-6-甲基-N1-(3-甲基丁醯)-1，4-庚二胺按實施例6所述方法從實施例73的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為89％。
實施例75N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥-6-甲基-N1-(3-甲基丁醯)-1，4-庚二胺按實施例9所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例74的胺製備標題化合物。
Rf0.41(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)644(MNH4+，61)；627(MH+，100)。
實施例76N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-N1-(3-甲基丁醯)-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例75的醇製備標題化合物，產率為60％。
Rf0.49(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)643(MNH4+，100)；625(MH+，35)。
C32H50N4O6F2的理論值C％61.52；H％8.07；N％8.97實側值C％61.56；H％8.35；N％8.81。
實施例77N4-苄氨羰基-2，2-二氟-3-羥-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例4所述方法從實施例15的氨基甲酸酯定量製備標題化合物的三氟乙酸鹽。用飽和碳酸氫鈉洗滌該TFA鹽的醚溶液(3次)，用無水硫酸鎂乾燥。過濾及真空除去溶劑，得到標題化合物的白色固體，產率為88％。
MS(DCI/CI+/NH3)382(MNH4+，3)；365(MH+，100)。
實施例78N1-乙醯-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例17所述方法從乙酸酐和實施例77的胺製備標題化合物，產率為70％。
Rf0.39(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)424(MNH4+，100)；407(MH+，23)；273(62)。
實施例79N1-乙醯-2，2-二氟-3-羥-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例6所述方法從實施例78的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為84％。
實施例80N1-乙醯-N4-(N-乙醯基-L-亮氨醯)-2，2-二氟-3-羥-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例9所述方法從N-乙醯-L-亮氨酸和實施例79的胺製備標題化合物，產率為72％。
Rf0.17(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)445(MNH4+，100)；428(MH+，54)。
C21H31N3O4F2的理論值C％59.00；H％7.31；N％9.83實側值C％58.98；H％7.24；N％9.42。
實施例81N1-乙醯-N4-(N-乙醯基-L-亮氨醯)-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例8所述方法從實施例80的醇製備標題化合物，產率為73％。
Rf0.11(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)443(MNH4+，100)；426(MH+，23)。
C21H29N3O4F2的理論值C％59.28；H％6.87；N％9.88實側值C％59.51；H％7.02；N％9.65。
實施例82N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥-5-甲基-1，4-己二胺三氟乙酸鹽按實施側77所述方法從實施例23的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為66％。
實施例83
N1-乙醯-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥-5-甲基-1，4-己二胺按實施例17所述方法從實施例82的胺及乙酸酐製備標題化合物，產率為83％。
實施例84N1-乙醯-2，2-二氟-3-羥-5-甲基-1，4-己二胺按實施例6所述方法從實施例83的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為89％。
實施例85N1-乙醯-2，2-二氟-3-羥-N4-(甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨醯)-5-甲基-1，4-己二胺按實施例5所述方法從甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨酸和實施例84的胺製備標題化合物，產率為43％。
Rf0.19(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)596(MH+，23)；563(100)；546(41)。
實施例86N1-乙醯-2，2-二氟-N4-(甲氧琥珀醯-L-丙氨醯-L-丙氨醯-L-脯氨醯)-5-甲基-3-氧代-1，4-己二胺按實施例8所述方法從實施例85的胺基甲酸酯製備標題化合物，產率為60％。
Rf0.23(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)593(MNH4+，100)；576(MH+，52)。
C25H39N5O8F2的理論值C％52.17；H％6.83；N％12.17實側值C％52.54；H％6.95；N％11.58！.
實施例87N4-苄氧羰基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-2，2-二氟-3-羥-6-甲基-1，4-庚二胺按實施例17所述方法從異丁基氯甲酸酯和實施例4的胺製備標題化合物，產率為89％。
Rf0.45(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)448(MNH4+，100)；431(MH+，28)；340(15)；297(57)。
實施例882，2-二氟-3-羥-6-甲基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-1，4-庚二胺按實施例6所述方法從實施例87的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率93％。
實施例89N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥-6-甲基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-1，4-庚二胺按實施例5所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例88的胺製備標題化合物，產率為62％。
Rf0.60(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)660(MNH4+，30)；643(MH+，100)。
實施例90N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2.2-二氟-6-甲基-N1-(2-甲基丙氧羰基)-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例89的醇製備標題化合物，產率為84％。
m.p.131℃Rf0.44(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)；658(MNH4+，100)；641(MH+，98)。
C32H50N4O7F2的理論值C％59.98；H％7.86；N％8.74實側值C％60.40；H％8.11；N％8.39。
實施例91
N4-苯甲醯-N1-(2-苄氧羰基乙醯)-2，2-二氟-3-羥-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例9所述方法從2-苄氧羰基乙酸和實施例18的胺製備標題化合物，產率為42％。
Rf0.17(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(CI+/NH3)511(MH+，100)。
實施例92N4-苯甲醯基-N1-(2-苄氧羰基乙醯)-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例8所述方法從實施例91的醇製備標題化合物，產率為50％。
實施例93N4-苯甲醯基-N1-(2-羧基乙醯)-2，2-二氟-3-氧代-5-苯基-1，4-戊二胺按實施例6所述方法從實施例92的酯定量製備標題化合物。
實施例94N-苄氧羰基-3-環己基兩氨酸於0℃將存在於10ml四氫呋喃中的氯甲酸苄基酯(3.2ml，36mmol)和2N氫氧化鈉(11.4ml)同時加到3-環己基丙氨酸鹽酸鹽(4.75g，22.8mmol)在2N氫氧化鈉(11.4ml)中的溶液中。(混合物的pH值通過加入2N NaOH維持在9-10左右)。將混合物攪拌1.5小時。用乙醚(3×20ml)洗滌該溶液，用3N鹽酸水溶液將水相酸化至pH2並用乙酸己酯萃取(3×50毫升。所收集的有機層在無水硫酸鎂上乾燥。過濾真空除去溶劑，得4.80g所需產物(黃色油狀，產率為69％)。
Rf0.75(矽膠；Ac OH/Bu OH/HO2∶6∶2)實施例952-苄氧羰基氨基-3-環己基-N，O-二甲基丙基異羥肪酸酯於0℃向N-苄氧羰基-3-環己基丙氨酸(4.60g，15mmol)的無水二氯甲烷(60ml)溶液中加入二環己基碳二亞胺(3.09g，15mmol)和1-羥苯並三唑水合物(2.29g，15mmol)。再於0℃攪拌0.25小時之後，向混合物中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.46g，15mmol)和N-甲基嗎啉(1.51g，15mmol)。將混合物攪拌20小時，同時溫度允許升至室溫。濾掉沉澱，真空去溶劑，通過層析純化混合物(矽膠；乙酸乙酯/環己烷2∶8)產生3.60g所需氨基甲酸酯(產率69％)。
Rf0.38(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1，uv，I2)實施例96N-苄氧羰基-3-環己基丙氨醛將2-苄氧羰基氨基-3-環己基-N，O-二甲基丙基異羥肪酸酯(3.58g，10.3mmol)和氫化鋁鋰(0.44g，11.6mmol)在無水乙醚(100ml)中的混合物於0℃攪拌1小時。加入1M硫酸氫鉀(25ml)。將混合物攪拌0.5小時，用乙醚萃取(2×25ml)。
用2N HCl(3×20ml)、水(1×20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×20ml)及鹽水(20ml)洗滌收集的有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，真空除去溶劑，剩下2.52g所需醛(85％，黃色油)，在下一步不經進一步純化直接使用。
實施例974-苄氧羰基氨基-5-環己基-2，2-二氟-3-羥-戊酸乙酯按實施例1所述方法從N-苄氧羰基-3-環己基丙氨醛、二氟溴乙酸乙酯及鋅製備標題化合物，產率為37％。
Rf；0.57(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)實施例984-苄氧羰基氨基-5-環己基-2，2-二氟-3-羥-戊醯胺按實施例2所述方法從實施例97的酯製備標題化合物，產率為97％。
Rf0.53(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)402(MNH4+，86)385(MH+，13)；294(23)；169(40)；126(100)。
實施例99N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-5-環己基-2，2-二氟--3-羥-1，4-戊二胺按實施例3所述方法從實施例98的醯胺製備標題化合物，產率為51％。
Rf0.59(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)實施例100N4-苄氧羰基-5-環己基-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺按實施例77所述方法從實施例99的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為60％。
實施例101N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-苄氧羰基-5-環己基-2，2-二氟-3-羥基-6-1，4-戊二胺按實施例9所述方法從2-苄氨基羰基-3-甲基丁酸和實施例100的胺製備標題化合物，產率為58％。
Rf0.60(矽膠；乙酸乙酯)C32H43N3O5F2的理論值C％65.40；H％7.37；N％7.15實側值C％65.01；H％7.42；N％7.06。
實施例102N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-5-環己基-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺按實施例6所述方法從實施例101的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為82％。
實施例103N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-5-環己基-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺按實施例5所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例102的胺製備標題化合物，產率為60％。
Rf0.46(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)817(MNH4+，10)；800(MH+，100)；700(60)。
C43H66N5O7F2的理論值C％64.56；H％7.94；N％8.75實側值C％64.47；H％8.13；N％8.58。
實施例104N1-(2-苄氨基羰基-3-甲基丁醯)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-5-環己基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺按實施例8所述方法從實施例103的醇製備標題化合物，產率為64％。
Rf0.53(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)
MS(DCI/CI+/NH3)；815(MNH4+，10)；798(MH+，109)。
實施例1054-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基丁酸乙基酯按實施例1所述方法從N-苄氧羰基甘氨醛、二氟溴乙酸乙酯及鋅製備標題化合物，產率為33％。
Rf0.45(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)實施例1064-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基丁醯胺按實施例2所述方法從實施例105的酯製備標題化合物，產率為95％。
Rf0.49(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)實施例107N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-1，4-丁二胺按實施例3所述方法從實施例106的醯胺製備標題化合物，產率為48％。
Rf0.42(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)392(MNH4+，59)；375(MH+，20)；258(15)；241(100)。
實施例108苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-戊酸乙酯按實施例1所述方法從N-苄氧羰基丙氨醛、二氟溴乙酸乙酯及鋅製備標題化合物，產率為50％。
Rf0.49(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)。
實施例1094-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-戊醯胺按實施例2所述方法從實施例108的酯製備標題化合物，產率為90％。
Rf0.50(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)。
MS(DCI/CI+/NH3)320(MNH4+，100)；303(MH+，13)；212(19)；169(100)。
實施例110N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺按實施例3所述方法從實施例109的胺製備標題化合物，產率為53％。
Rf0.47(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH)406(MNH4+，94)；389(MH+，23)；298(20)；255(100)。
實施例111N4-苄氧羰基-5-環己基-2，2-二氟-3-羥基-N1-(3-甲基丁醯)-1，4-戊二胺按實施例5所述方法從異纈氨酸和實施例100的胺製備標題化合物，產率為60％。
Rf0.34(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)472(MNH4+，63)；455(MH+，34)；321(100)。
實施例1125-環己基-2，2-二氟-3-羥-N1-(3-甲基丁醯)-1，4-戊二胺按實施例6所述方法從實施例111的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為69％。
實施例113N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-5-環己基-2，2-二氟-3-羥-N1-(3-甲基丁醯)-1，4-戊二胺按實施例5所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例112的胺製備標題化合物，產率為78％。
Rf0.18(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)，684(MNH4+，29)；667(MH+，100)。
實施例114N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-5-環己基-2，2-二氟-N1-(3-甲基丁醯)-3-氧代-1，4-戊二胺按實施例8所述方法從實施例113的醇製備標題化合物，產率為74％。
Rf0.41(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)682(MNH4+，5)；665(MH+，18)；364(100)。
C35H54N4O6F2的理論值C％63.23；H％8.19 N％8.43實側值C％62.78；H％8.27；N％8.12。
實施例115N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-N1-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊醯]-1，4-庚二胺按實施例17所述方法從2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊醯氯和實施例4的胺製備標題化合物，產率為54％。
MS(DCI/CI+/NH3)564(MNH4+，40)；547(MH+，30)；413(100)。
實施例1162，2-二氟-3-羥基-6-甲基-N1-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊醯基]-1，4-庚二胺按實施例6所述方法從實施例115的氨基甲酸酯製備標題化合物，產率為87％。
MS(DCI/CI+/NH3)413(MH+)。
實施例117N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-6-甲基-N′-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊醯]-1，4-庚二胺按實施例5所述方法從N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨酸和實施例116的胺製備標題化合物，產率為26％。
Rf0.61(矽膠；氯仿/甲醇92∶8)MS(DCI/CI+/NH3)776(MNH4+，65)；759(MH+，89)；282(85)；265(100)。
實施例118N4-[N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨醯-L-n-纈氨醯]-2，2-二氟-6-甲基-N1-[2-(2-甲基丙基)-5-苯基戊醯]-3-氧代-1，4-庚二胺按實施例8所述方法從實施例117的醇製備標題化合物，產率為62％。
Rf0.50(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)C42H62N4O6F2的理論值C％66.64；H％8.25 N％7.40實側值C％66.62；H％8.52；N％6.86。
實施例119N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯於0℃向N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨酸(0.3g，0.9mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物中加入0.5M重氮甲烷在乙醚中的溶液，直至黃色穩定不變。將混合物於0℃攪拌0.5小時，加入乙酸以破壞過量重氮甲烷(黃色消失)。真空去溶劑，通過層析(矽膠；乙酸乙酯/環己烷2∶8)純化粗產品，產生0.219g標題化合物(70％產率)。
Rf0.38(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)實施例120N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨醛於-78℃、氮氣條件下向存在於甲苯和乙醚(60ml，5∶1)的混合物中N-苄氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯(2.55g，7.1mmol)的懸浮液中滴加存在於甲苯中的DIBAL溶液(1M，14.3ml)。將混合物於-78℃攪拌30分鐘。加入甲醇(5ml)和羅謝爾鹽的飽和水溶液(30ml)，乙醚(2×100ml)萃取混合物。在無水硫酸鎂上乾燥收集的有機層。過濾，真空除去溶劑，層析(矽膠；乙酸乙酯/正己烷2∶8)，產生1.709g標題化合物，產率為73％。
Rf0.18(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)實施例1214-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥-5-(4-硝基苯基)戊酸乙酯按實施例1所述方法從實施例120的醛、二氟溴乙酸乙酯及鋅製備標題化合物，產率為30％。
MS(DCI/CI+/NH3)470(MNH4+，100)；453(MH+，50)。
實施例1224-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥-5-(4-硝基苯基)戊醯胺按實施例2所述方法從實施例121的酯製備標題化合物，產率為70％。
實施例123N4-苄氧羰基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺按實施例3所述方法從實施例122的醯胺製備標題化合物。
實施例124N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺按實施例77所述方法從實施例123的氨基甲酸酯製備標題化合物。
實施例125N1-乙醯-N4-苄氨基羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺按實施例17所述方法從實施例124的胺及乙酸酐製備標題化合物。
實施例126N1-乙醯-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-氨基苯基)-1，4-戊二胺於氮氣下將N1-乙醯-N4-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二胺(0.451g，1mmol)和SnCl2·2H2O(1.128g，5mmol)在無水乙醇(5ml)中的混合物回流加熱1小時。讓混合物冷卻至室溫，再倒入冰中。通過加入NaHCO3水溶液使其pH呈輕微的鹼性(pH7-8)，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機相，活性炭處理後於無水硫酸鎂上乾燥。過濾，真空除去溶劑，得標題化合物。
實施例127N1-乙醯-N4-苄氧羰基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺在氮氣下將實施例126的胺(0.214g，0.5mmol)及焦碳酸二叔丁酯(0.131g，0.6mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液回流加熱15小時。真空去溶劑，層析(矽膠，乙酸乙酯/環己烷1∶1)，得所需氨基甲酸酯。
實施例128N1-乙醯-5-(4-丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺按實施例6所述方法從實施例127的氨基甲酸酯製備標題化合物。
實施例129N1-乙醯-N4-苯甲醯基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-羥基-1，4-戊二胺按實施例17所述方法從實施例128的胺及苯甲醯氯製備標題化合物。
實施例130N1-乙醯-N4-苯甲醯基-5-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺按實施例8所述方法從實施例129的醇製備標題化合物。
實施例131
N1-乙醯-5-(4-氨基苯基)-N4-苯甲醯基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺按實施例77所述方法從實施例130的氨基甲酸酯製備標題化合物。
實施例132N1-乙醯-N4-苯甲醯基-5-[4-[N′，N″-雙(叔丁氧羰基)-胍基]苯基]-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺將N1-乙醯-5-(4-氨基苯基)-N4-苯甲醯基-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺(0.195g，0.5mmol)和N，N′-二(叔丁氧羰基)-S-甲基異硫脲(0.174g，0.6mmol)在四氫呋喃(10ml)中的混合物於55℃加熱15小時。真空去溶劑，剩下固體殘渣。用5％NaHCO3處理殘渣，用氯仿萃取(2×20ml)。用水洗滌，收集有機層，通過層析(矽膠，氯仿/甲醇2∶98)純化產物，及標題化合物。
實施例133N1-乙醯-N4-苯甲醯基-5-(胍基苯基)-2，2-二氟-3-氧代-1，4-戊二胺雙三氟乙酸酯按實施例4所述方法從實施例132的氨基甲酸酯製備標題化合物。
實施例134
ε-N-苄氧羰基-α-N-4-硝基苄氧羰基賴氨酸於0℃向ε-N-苄氧羰基賴氨酸(2.80g，10mmol)在四氫呋喃(25ml)和0.5N氫氧化鈉(50ml)的混合物中的溶液中滴加4-硝基-苄基氯甲酸酯(2.685g)在四氫呋喃(25ml)中的溶液。加入之後將溫度升至室溫，在此溫度下將混合物攪拌2小時。用水稀釋後用乙醚(2×50ml)洗滌。將水相酸化(pH2)，用氯仿(3×800ml)萃取。將收集的有機提取物在無水硫酸鎂上乾燥。過濾，真空除去溶劑，得4.052g標題化合物，產率88％。
實施例135ε-N-苄氧羰基-α-N-4-硝基苄氧羰基賴氨酸甲酯按實施例119所述方法從實施例134的酸製備標題化合物，產率為90％。
m.p.74-75℃Rf0.19(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)MS(DCI/CI+/NH3)491(MNH4+，44)474(MH+，7)；295(100)。
實施例136ε-N-苄氧羰基-α-N-4-硝基苄氧羰基賴氨醛按實施例120所述方法從實施例135的酯製備標題化合物，產率為76％。
Rf0.11(矽膠；乙酸乙酯/環己烷1∶1)
實施例1378-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-4-(4-硝基苄氧羰基氨基)辛酸乙酯按實施例1所述方法從實施例136的醛製備標題化合物，產率為30％Rf0.56(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)585(MNH4+，100)；568(MH+，19)；450(23)；389(65)；255(45)；235(63)。
實施例1388-苄氧羰基氨基-2，2-二氟-3-羥基-4-(4-硝基-苄氧羰基氨基)-辛醯胺按實施例2所述方法從實施例137的酯定量製備標題化合物。
Rf0.25(矽膠；乙酸乙酯)MS(DCI/CI+/NH3)556(MNH4+，54)；539(MH+，4)；421(13)；403(46)；360(41)；139(38)；106(100)。
實施例1398-苄氧羰基氨基-N1-(叔丁氧羰基)-2，2-二氟-3-羥基-N-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺按實施例3所述方法從實施例138的醛胺製備標題化合物，產率為32％MS(DCI/CI+/NH3)642(MNH4+，100)；625(MH+，10)；525(20)；507(20)；400(8)；446(28)；312(45)。
實施例140N8-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-N4-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺按實施例77所述方法從實施例139的氨基甲酸酯製備標題化合物。
實施例141N1-乙醯-N8-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-N4-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺按實施例17所述方法從實施例140的胺製備標題化合物。
實施例142N1-乙醯-N8-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-1，4，8-辛三胺將N1-乙醯-N-苄氧羰基-2，2-二氟-3-羥基-N4-(4-硝基苄氧羰基)-1，4，8-辛三胺(0.273g，0.5mmol)和SnCl·2HO(0.564g，2.5mmol)在無水乙醇(5ml)中的混合物在氮氣條件下回流加熱1小時。冷至室溫後倒入冰中。使pH呈鹼性(9-10)，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌有機相，用活性炭處理後在無水硫酸鎂上乾燥。過濾，真空除去溶劑，產生標題化合物。
實施例143N1-乙醯-N8-苄氧羰基-N4-[N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨醯-L-脯氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-1，4，8-辛三胺按實施例5所述方法從實施例142的胺和N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨醯-L-脯氨酸製備標題化合物。
實施例144N1-乙醯-N4-(叔丁氧羰基-D-苯丙氨醯-L-脯氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-1，4，8-辛三胺按實施例6所述方法從實施例143的氨基甲酸酯製備標題化合物。
實施例145N1-乙醯-N8-(叔丁氧羰基)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨醯-L-脯氨醯]-2，2-二氟-3-羥基-1，4，8-辛三胺按實施例127所述方法從實施例144的胺及焦碳酸二叔丁酯製備標題化合物。
實施例146
N1-乙醯-N8-(叔丁氧羰基)-N4-[N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨醯-L-脯氨醯]-2，2-二氟-3-氧代-1，4，8-辛三胺按實施例8所述方法從實施例145的醇製備標題化合物。
實施例147N1-乙醯-N4-(D-苯丙氨醯-L-脯氨醯)-2，2-二氟-3-氧代-1，4，8-辛三胺雙鹽酸鹽按實施例64所述的方法從實施例146的酮製備標題化合物。
以上詳細敘述了本發明範圍的總的和具體的方面，以及製造和使用本發明的方式。
通過採用所述技術，以及利用其它已知技術和與已知用於治療上述疾病的化合物進行比較，相信本領域普通技術人員可獲得足夠的適用的材料以實施本發明。當然，在使用本發明化合物時，最好將該化合物配成合適的口服藥物製品如片劑、膠囊或酏劑，或非腸道給藥的無菌溶液或懸液。可按每個患者5-500mg的劑量範圍給需要進行此種治療的患者(動物或人)服用本發明的化合物，通常分幾次給藥，使每天的總劑量達到5-2000mg。如上所述，該劑量將依疾病的程度、患者的體重以及本領域熟練技術人員所承認的其它因素而定。
上述化合物通常配成下面討論的藥用組合物。
以醫藥領域公認的單位劑量形式將10-500mg式I化合物或式I的化合物的混合物或其生理上可接受的鹽與一種生理上可接受的媒介物、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等一起配製。這些組合物或製劑中活性物質的量要保證得到一個在所述範圍內的合適劑量。
課被加入片劑、膠囊等中的輔藥的例子有粘合劑，如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或白明膠；賦形劑，如微晶纖維素；崩解劑，如玉米澱粉、初膠凝澱粉、藻酸及其類似物；潤滑劑，如硬脂酸鎂；甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精；調位劑，如薄菏、冬青油或櫻桃油。當劑型為膠囊時，它除了含有上述類型的物質外還可含有液體載體，如脂肪油。各種其它物質可作為包衣存在，或改進劑量單位的形態。例如，可用片膠、糖或二者包被片劑。糖漿或酏劑可含有活性化合物、蔗糖(作為甜味劑)、羥苯甲酸甲酯或丙酯(作為防腐劑)、染料和調味劑(如櫻桃味或橙味)。
按照常規的製藥實踐，通過將活性物質溶解或懸浮在一種用於注射的載體如水中、天然植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等中、或一種合成的脂質載體如油酸乙酯或其類似物中。就可配製用於注射的無菌組合物。根據需要也可加進緩衝液、防腐劑以及抗氧化劑等。
上面結合具體的實施方案對本發明進行了描述，但需指出的是本發明是可以進一步修改的。本申請有意包括基本應用本發明的原理而進行的各種改動、使用和改進，也包括那些本申請公開內容略有背離的改進，(差異在與本發明有關的領域中已知的或通常的實踐知識範圍內，或可應用前述基本特徵，或在所附權利要求的範圍之內)。
權利要求
1.一種分子式如下的化合物R1′NHCHR2(C(O)CF2CHR3(NRbC(O)XRa)nQA--和R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′B--及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為K′類α-胺基酸保護基團、α-胺基酸或含2至8個α-胺基酸單元的肽、而該α-胺基酸和肽的末端胺上有K′類保護基團，R1為H、K′和K類α-胺基酸保護基、α-胺基酸或含2至8個α-胺基酸單元的肽、而該α-胺基酸和肽的末端胺上可隨意帶有K′類和K保護基，R2為α-胺基酸的一個側鏈、CHM或是一個J類基團，R3為H、C1-7烷基、苯基、苯乙基、苯甲基、環己基、環己基甲基、2-吡啶基烷基、或者是α-胺基酸的一個側鏈，n 為自1至10的整數，Ra為α-胺基酸的一個側鏈、CHM、或是一個亞乙基，當其與逆醯胺(retroamide)的氮原子相連時形成2-氧代吡咯烷基，R6為H、C1-7烷基、或是一個亞乙基，當其與X的CH相連時形成2-氧代吡咯烷基，X 為H、CH、OR7或R7，而其中R7為C1-7烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、環己基、環己基甲基或2-吡啶基烷基，條件是若X不是CH，則Ra和Q將不存在，X′ 為H、C1-7烷基、苯基、苯乙基、苯甲基、環己基、環己基甲基、2-吡啶基烷基或氨基β滷代C1-6烷基，Q 為H、C1-10烷基、C1-10芳烷基、C(O)R5Y或C(O)Y，R5為α-胺基酸或含2至5個α胺基酸單元的肽；Y 為NHR4或OR4，R4為H、C1-7烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、環己基、環己基甲基、2-吡啶基烷基，而且其中的α-胺基酸或肽殘基選自A、B、C、C′、D、E、E′、F、F′、G、G′、J、K和K′諸類殘基，這些殘基分別是A；賴氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，B穀氨酸(Ser)、天冬氨酸(Asp)，C絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、穀氨醯胺(Gln)、天冬醯胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)、組氨酸(His)、(3-吡唑基)丙氨酸(Ala)、(4-嘧啶基)丙氨酸、和N-甲基衍生物，C′絲氨酸、蘇氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺和半胱氨酸，及它們的N-甲基衍生物，D脯氨酸(Pro)，Ind，E丙氨酸、β-丙氨酸、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、纈氨酸(Val)、β-Val、n-Val、蛋氨酸(Met)、CHM、β-纈氨酸、β-丙氨酸、n-Leu和N-甲基衍生物，E′Leu、Ile、n-Val、Met、n-Leu、CHM以及它們的N-甲基衍生物，F苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、CHM、O-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)丙氨酸、(4-嘧啶基)丙氨酸、色氨酸(Trp)、Nal(1)，以及N-甲基衍生物，F′Phe、Tyr、O-甲基酪氨酸、Trp、Nal-(I)，以及它們的N-甲基衍生物，G甘氨酸(Gly)，Sar，GGlyJ
和
K乙醯基(Ac)、琥珀醯基(Suc)、苯甲醯基(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、甲苯磺醯基(Ts)、丹醯基(DNS)、異戊醯基(Iva)、甲氧基琥珀醯基(Me OSuc)、1-金剛烷磺醯基(Ad SO2)、1-金剛烷乙醯基(Ad Ac)、2-羧基苯甲醯基(2-CBA)、苯基乙醯基、叔丁基乙醯基(Tba)、雙[(1-萘基)甲基]乙醯基(BNMA)，K′為-A-Rz其中A為-CO-、-NH-CO-、-O-CO-或-SO2-，Rz為含6、10或12個碳原子的芳基，而且該芳基宜帶有1至3個分別獨立地自下列一組基團中選出的取代基；氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、含1至6個碳原子的烷基、含1至6個碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含1至6個碳原子)、5-四唑並，以及含1至15個碳原子的醯基亞磺醯氨基，若該醯基亞磺醯氨基含芳基，則該芳基可帶有一個選自下列一組基團的取代基氟、氯、溴、碘和硝基。
2.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做人體白細胞彈性蛋白酶抑制劑的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIa以及該化合物的水合物、電子等排物或適宜於藥用的鹽，其中R1′為P2P3P4，且在其末端胺上有K′類保護基團，P2為D、E和F類的胺基酸，最好是ProP3為D和E類的胺基酸或Lys，P4為E類胺基酸或不存在，R2為E和G類胺基酸的側鏈，R3為E和G類胺基酸的側鏈，Ra 為E和G類胺基酸以及Lys的側鏈，Rb、X、n和Q的定義與權利要求1相同。
3.根據權利要求2的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Gly-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ile-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OH，4-Cl-SAC-Bz-[εN-2(CBZ)]-Lys-Pro-Val-[CF2GlyNH]m-Ala-OMe，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3，-SAC-Bz-Val-Pro-Val[CF2GlyNH]C(O)CH2，4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，4-Br-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH2，或4-Cl-SAC-Bz-Val-Pro-Val-[CF2GlyNH]C(O)CH3.
4.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做組織蛋白酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIb以及該化合物的水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為P2P3P4，在其末端胺基團上有K′類保護基團，P2為D、E和F類的胺基酸，P3為E和G類胺基酸，或不存在，P4為E和G類胺基酸，或不存在，最好是Ala，R2為E和F類胺基酸的側鏈，R3與式A的定義相同，是選自E和G類胺基酸的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q的定義與權利要求1相同。
5.根據權利要求4的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Phe-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(O)2CH3，或4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-Pro-Phe-[CF2-Ala-NH]C(O)2Et.
6.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做凝血酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIc以及該化合物的水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為K類保護基團、(a)P2P3或(b)P2P3P4，而且(a)和(b)的末端胺上有K′類保護基團，(a)P3為D、E和F類胺基酸，P3為F類胺基酸，(b)P2為E類胺基酸，P3為C、E和G類胺基酸，P4為E、F和G類胺基酸，或者不存在，R2為A類胺基酸的側鏈，或者是J基，R3與權利要求1的定義相同，為C和G類胺基酸的側鏈，R5為C′、E和G類胺基酸，或不存在，Ra 為C和G類胺基酸的側鏈，Rb、X、n和Q的定義與權利要求1相同。
7.根據權利要求6的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，或4-Cl-SAC-Bz-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3.
8.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做胰凝乳蛋白酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQId以及它的水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為K′類保護基團，或者是P2P3P4、其末端胺基團上有K′類保護基團，P2為D、E和G類胺基酸，或不存在，P3為E和G類胺基酸，或不存在，P4為E和G類胺基酸，或不存在，R2為E和F類胺基酸的側鏈，R3、Ra、Rb、X、n和Q的定義與權利要求1相同。
9.根據權利要求8的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，4-Cl-SAC-Bz-Tyr-[CF2-Gly-NH]C(O)OMe，或CBZ-Leu-Phe-[CF2Gly-NH]C(O)CH3。
10.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做胰蛋白酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIe以及它的水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為K′類保護基團，P2、或P2P3P4(其末端胺上有K′類保護基團)，(a)P2P3中P2為E和F類胺基酸，P3為F類胺基酸，(b)P2P3P4中P2為D和E類胺基酸，P3為E和G類胺基酸，P4為E和G類胺基酸，或者不存在，R2、R3、Ra、Rb、n、X和Q的定義與權利要求6相同。
11.根據權利要求10的化合物，該化合物為；4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-Arg-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-Phe-Ser-Ala-[CF2-Gly-NH]C(O)C3H7，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Phe-Pro-Lys-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3，或4-Cl-SAC-Bz-JI-[CF2-Gly-NH]C(O)CH3.
12.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做血漿酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIf以及它的水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為E和F類胺基酸，P3為B和F類胺基酸，R2為A類胺基酸的側鏈，或是J基，R3、Ra、Rb、X、n和Q的定義與權利要求1相同。
13.根據權利要求12的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Glu-Phe-Lys[CF2-Gly-NH]m-Ala-OCH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，或4-Cl-SAC-Bz-Ala-Lys-[CF2-Gly-NH]COCH3.
14.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做C1-酯酶抑制劑的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIg及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2，其中P2為A、B、C、D、E、F和G類胺基酸，R2為A類胺基酸的側鏈，或是J基，Ra 為E和G類胺基酸的側鏈，R3、Rb、X、n和Q的定義與權利要求1中相同。
15.根據權利要求14的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，4-Cl-SAC-Bz-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH2，或4-Cl-SAC-Bz-Ala-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3.
16.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做C3-轉化酶的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIh及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為E和F類胺基酸，P3為E和F類胺基酸，R2為A類胺基酸的側鏈，或是J基，R3為E和G類胺基酸的側鏈，Ra 為E類胺基酸或Gly的側鏈，Rb、X、n和Q的定義與權利要求1中相同。
17.根據權利要求16的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COCCH3，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]COC-苯甲基或4-Cl-SAC-Bz-Leu-Ala-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2.
18.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做尿激酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIi及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為E和G類胺基酸，P3為B類胺基酸，R2為A類胺基酸的側鏈，或是J基，R3為E類胺基酸的側鏈，Ra 為E類胺基酸的側鏈，Rb、X、n和Q的定義與權利要求1中相同。
19.根據權利要求18的化合物，該化合物為K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2，K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，K′-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)C(O)2CH3，K′-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-[CF2-Ala-NH](Ala)H，其中K′b為ng4-Cl-SAC-Bz，4-Br-SAC-Bz或-SAC-Bz.
20.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做血漿酶原活化物的抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF3CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIi及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為Gly，P3為B類胺基酸，R2為A類胺基酸的側鏈，或是J基，R3為E和F類胺基酸的側鏈，Ra 為E類胺基酸的側鏈，Rb、X、n和Q的定義與權利要求1中相同。
21.根據權利要求20的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH](Ala)CHO，4-Cl-SAC-Bz-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-[CF2-Ala-NH ](Ala)H，或4-Cl-SAC-Bz-Glu-Gly-Arg-[CF2-Ala-NH]m-Ala-NH2.
22.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做精蟲頭粒蛋白抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIk及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為K′類保護基團，或者是末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為E類胺基酸或不存在，P3為E類胺基酸或不存在，R2為A類胺基酸的側鏈或是J基，R3為E和G類胺基酸的側鏈，Ra 為E類胺基酸的側鏈，Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
23.根據權利要求22的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH](Ala)CHO，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-p-gua-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Ala-OH，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，或4-Cl-SAC-Bz-J-I-[CF2-Gly-NH]COCH3.
24.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做內醯胺酶抑制的的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIl及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中P羰基可以化學還原態的形式存在，式中R1′為K′類保護基團，R2為C、E和G類胺基酸的側鏈，R3為E和G類胺基酸的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
25.根據權利要求24的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-NHCH2C(O)[CF2-Gly-NH]COCH3，或4-Cl-SAC-Bz-NHCH2CHOH[CF2-Gly-NH]COCH3.
26.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做D-Ala-D-Ala羧肽酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIm及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2，其中P2為Nε-Ac-Lys或C和E類胺基酸.R2為D-Ala的側鏈R3為E類胺基酸的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1的定義相同。
27.根據權利要求26的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH]CHO，或4-Cl-SAC-Bz-(Nε-Ac-Lys)-D-Ala[CF2-Ala-NH]m-Gly-OH.
28.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做組織蛋白酶B的抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIn及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為E和F類胺基酸，P3為E和F類胺基酸或不存在，R2為A類胺基酸的側鏈，Thr-O-苯甲基或是J基，R3為E和G類胺基酸的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
29.根據權利要求28的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Phe-J-I[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-J-I[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH，或4-Cl-SAC-Bz-Leu-Leu-Arg[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH.
30.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做血管緊張肽原酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIo及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中P的羰基可以以化學還原態存在，式中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3P4P5，其中P2為胺基酸，或是C、E和F類胺基酸的N-甲基衍生物，(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)AlaP3為E和F類胺基酸，或不存在，P4為D、E和F類胺基酸，或不存在，P5為C、E和F類胺基酸，或不存在，R2為E和F類胺基酸或CHM的側鏈，R3為E和G類胺基酸的側鏈，Ra 為E和G類胺基酸的側鏈，Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
31.根據權利要求30的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Nal(1)-His-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Ile-NH-2-吡啶基甲基，4-Cl-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NH]m-Ile-His-OH，4-Cl-SAC-Bz-His-Pro-Phe-His-Leu[CF2-Val-NH]m-Ile-His-NH2，4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH](Val)C(O)-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-CHM-[CF2-Gly-NH]m-Ile-NH-2-吡啶基甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Val)CO-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-His-Leu-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-His-Leu[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH-苯甲基4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu[CF2-Gly-NH]CO2(1-甲基丙基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH]m-Val-NH-苯甲基，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-CHM-[CF2-Gly-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-Phe-n-Val-Leu-[CF2-Gly-NH]CO[1-(1-甲基丙基propyl)-4-苯基丁基]，4-Cl-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-Phe-(3-pyrazolyl)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，4-Cl-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF2-Val-NH]Iva，或4-Cl-SAC-Bz-(O-Me)Tyr-(4-pyrimidinyl)Ala-CHM-[CF2-Val-NH]-Iva.
32.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做胃蛋白酶抑制的的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIp及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中P1羰基可以以化學還原態存在，式中P2為E和F類胺基酸，P3為E和F類胺基酸，或不存在，R2為E和F類胺基酸的側鏈，R3為胺基酸的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
33.根據權利要求32的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-Iaa，或4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Leu[CF2-Gly-NH]m-Ala-Iaa.
34.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做組織蛋白酶D的抑制劑的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIq及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R′1為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為E和F類胺基酸，P3為E和F類胺基酸，或不存在，R2為E和F類胺基酸的側鏈，R3是Gly或Phe，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
35.根據權利要求34的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe[CF2-Phe-NH](Ala)Iva，4-Cl-SAC-Bz-Val-Val-Phe-[CF2-Phe-NH]m-Ala-NHCH2CH(CH3)2，4-Cl-SAC-Bz-Val-Ala-Phe[CF2-Gly-NH](Ala)Iva，或4-Cl-SAC-Bz-Val-Phe[CF2-Gly-NH]m-Ala-Phe-OCH3.
36.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIr及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中R1′為K′類保護基團，R2為E、F和G類胺基酸，R3為E類胺基酸或Gly的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
37.根據權利要求36的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NCH3]m-Gly-OH，4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Gly-NH]m-Gly-OH，
或4-Cl-SAC-Bz-Phe-[CF2-Ala-NH]m-Gly-OH.
38.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做腦啡肽酶抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIs以及它的水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為Gly，P3為F類胺基酸，或者不存在，R2為Gly的側鏈，R3為F類胺基酸的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
39.根據權利要求38的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH]m-Met-OH，或4-Cl-SAC-Bz-Tyr-Gly-Gly-[CF2-Phe-NH]m-Leu-OH，
40.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做假單胞菌屬彈性蛋白酶抑制劑的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIf及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2，其中P2為E類胺基酸，R2為E和G類胺基酸的側鏈，R3為E類胺基酸的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
41.根據權利要求40的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-Ala-Ala-[CF2-Ile-NH]m-Ala-NH2.
42.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做亮氨酸氨肽酶抑制劑的化合物；R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIu及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中R1′為K′類保護基團，R2為A、B、E和F類胺基酸的側鏈，J基或CHM，R3為E類胺基酸或Gly的側鏈或CHM，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
43.根據權利要求42的化合物，該化合物為K′-Leu[CF2-CHM-NH](Ala)Iva，K′-Phe[CF2-CHM-NH]m-Gly-OH，H-CHM[CF2-Ala-NH](Gly)Iva，K′-Leu[CF2-CHM-NH]m-Ala-NH-苯甲基，K′-Leu[CF2-Gly-NH]m-CHM-NH-苯甲基或K′-Leu[CF2-Gly-NH](CHM)CO-苯甲基，K′為4-Cl-SAC-Bz，4-Br-SAC-Bz或-SAC-Bz.
44.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做激肽釋放酶、組織酶或血漿酶的抑制劑的化合物R1′NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQIv及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1′為末端胺上有K′類保護基團的P2P3，其中P2為E和F類胺基酸，P3為C、E和F類胺基酸，R2為A類胺基酸的側鏈或是J基，R3為Gly的側鏈，Ra、Rb、X、n和Q與權利要求1中定義相同。
45.根據權利要求44的化合物，該化合物為4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COCH3，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]COOMe，4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-Arg-[CF2-Gly-NH]m-Gly-NH2，或4-Cl-SAC-Bz-(D)-Pro-Phe-J-1-[CF2-Gly-NH]COCH3.
46.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做複製時所需的逆病毒蛋白酶抑制劑的化合物
及其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽，其中R1′為H、K′類氨基保護基團、或末端胺上有K′類保護基團的P3P3P4，其中P2為C′、E′、F′和G′類胺基酸，或不存在，P3為C′、E′、F′和G′類胺基酸，或不存在，P4為C′類胺基酸、β-Ala、β-Val或不存在，R2為E′和F′類胺基酸的側鏈或是CHM，R3為E′和G′類胺基酸的側鏈，Ra 為E類胺基酸或Val的側鏈，Rb 為H或C1-6烷基，R4為H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、環己基、環己基甲基或2-吡啶甲基，X′ 為氨基-β-滷代C1-6烷基或R4。
47.根據權利要求46的化合物，該化合物為；Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]m-LeuNH2，Pg-Thr-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]m-LeuNHCHM，Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)H，Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)CHM，Pg-β-Ala-(O-Me)-Tyr-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Pg-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]Iva，Pg-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Pg-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH]mValNH2，Pg-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]mValNH2，*Phe-[CF2GlyNH]COCH2C6H5，Pg-Leu-[CF2GlyNH](Val)COCH2C6H5，Pg-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5，Pg-Tba-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mVal-NHCH2C6H5，Pg-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Pg-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Pg-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]Iva，Pg-Phe-[CF2GlyNH]CO(CH2)3NH2，Pg-Phe-[CF2GlyNH]COCH2CF2CH2NH2，或
其中，Pg為4-Cl-SAC-Bz，4-Br-SAC-Bz，或-SAC-Bz.
48.根據權利要求1的化合物，該化合物為符合下式的可用做複製時所需的逆病毒蛋白酶抑制劑的化合物
及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽，其中R1為H、K和K′類氨基保護基團、或末端胺上有K′類保護基團的P2P3P4，其中P2為C′、E′、F′和G′類胺基酸，或不存在，P3為C′、E′、F′和G′類胺基酸，或不存在，P4為C′類胺基酸、β-Ala、β-Val或不存在，R2為E′和F′類胺基酸的側鏈或是CHM，R3為E′和G′類胺基酸的側鏈，Ra 為E′類胺基酸或Val的側鏈，X″ 為氨基-β-滷代C1-6烷基。
49.根據權利要求48的化合物，該化合物為Pg-Phe-[CF2GlyNH]CO(CH2)3NH2，Pg-Phe-[CF2GlyNH]COCH2CF2CH2NH2，或
其中nPg為4-Cl-SAC-Bz，
50.符合分子式Iwa-1和Iwb-1化合物及其水合物、電子等排物或其適宜於藥用的鹽的使用方法，其特徵在於將其用於製備治療獲得性免疫缺陷綜合症的藥物製品，該分子式為
其中，R1為K類氨基保護基團，或者是末端胺上有K類保護基團的P2P3P4，其中P2為C′、E′、F′和G′類胺基酸或不存在，P3為C′、E′、F′和G′類胺基酸或不存在，P4為C′類胺基酸、β-Ala、β-Val或不存在，R2為E′和F′類胺基酸的側鏈或是CHM，R3為E′和G′類胺基酸的側鏈，Ra 為E′類胺基酸或Val的側鏈，Rb 為H或C1-6烷基，R4為H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、環己基、環己基甲基或2-吡啶甲基，其中α-胺基酸或肽殘基選自A、B、C、C′、D、E、E′、F、F′、G、G′、J和K類物質，它們分別是A賴氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，B穀氨酸(Ser)、天冬氨酸(Asp)，C絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Tbr)、穀氨醯胺(Gln)、天冬醯胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)、組氨酸(His)、(3-吡唑基)丙氨酸(Ala)、(4-嘧啶基)丙氨酸、和N-甲基衍生物，C′絲氨酸、蘇氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺和半胱氨酸，及它們的N-甲基衍生物，D脯氨酸(Pro)，Ind，E丙氨酸、β-丙氨酸、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、纈氨酸(Val)、β-Val、n-Val、蛋氨酸(Met)、CHM、β-纈氨酸、β-丙氨酸、n-Leu和N-甲基衍生物，E′Leu、Ile、n-Val、Met、n-Leu、CHM以及它們的N-甲基衍生物，F苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、CHM、O-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)丙氨酸、(4-嘧啶基)丙氨酸、色氨酸(Trp)、Nal(1)，以及N-甲基衍生物，F′Phe、Tyr、O-甲基酪氨酸、Trp、Nal-(I)，以及它們的N-甲基衍生物，G甘氨酸(Gly)，Sar，GGlyJ
和
K 乙醯基(Ac)、琥珀醯基(Soc)、苯甲醯基(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、甲苯磺醯基(Ts)、丹醯基(DNS)、異戊醯基(Iva)、甲氧基琥珀醯基(Me OSuc)、1-金剛烷磺醯基(Ad SO)、1-金剛烷乙醯基(Ad Ac)、2-羧基苯甲醯基(2-CBZ)、苯基乙醯基、叔丁基乙醯基(Tba)、雙[(1-萘基)甲基]乙醯基(BNMA)，
51.Q類化合物的使用方法，其特徵在於用該類化合物製備治療獲得性免疫缺陷綜合症的藥物製品，其中所述Q類化合物為Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]m-LeuNH2，Q-Thr-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]m-LeuNHCHM，Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)H，Q-Ser-Gln-Asn-Tyr[CF2GlyNH]C(O)CHM，Q-β-Ala-(O-Me)-Tyr-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Q-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Q-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]Iva，Q-Ser-Phe-n-Val-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Q-Ser-Gln-Asn-Phe-[CF2GlyNH]mValNH2，Q-Ser-Gln-Asn-Tyr-[CF2IleNH]mValNH2，Q-Phe-[CF2GlyNH]COCH2C6H5，Q-Leu-[CF2GlyNH](Val)COCH2C6H5，Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5，Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5，Q-Phe-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Q-(OMe)-Tyr-nVal-CHM-[CF2GlyNH]Iva，Q-Phe-nVal-Leu-[CF2GlyNH]Iva，上列各式中Q為H，或是Iva、Boc、CBI或Tba保護基團。
52.符合下列各式的化合物、其水合物、電子等排物或其適於藥用的鹽的製備方法，式中
和
R1′為K′類α-胺基酸保護基團、α-胺基酸或含2至8個α-胺基酸單元的肽、而該α-胺基酸和肽的末端胺上有K′類保護基團，R1為H、K′和K類α-胺基酸保護基、或者是在α-胺基酸或肽的末端胺上有任選的K′和K類保護基，R2是α-胺基酸的側鏈，CHM或J基，R3為H、C1-7烷基、苯基、苯乙基、苯甲基、環己基、環己基甲基、2-吡啶基烷基、或者α-胺基酸的側鏈，n 為自1至10的整數，Ra為α-胺基酸的側鏈、CHM，或是一個亞乙基，當該亞矣基與逆醯胺(retroamide)的氮原子相連時形成一個2-氧代吡咯烷基，Rb為H、C1-7烷基或亞乙基殘基，該殘基與X的CH殘基相連時形成2-氧代吡咯烷基，X 為H、CH、OR7或R7，而其中R7為C1-7烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、環己基、環己基甲基或2-吡啶基烷基，條件是若X不是CH，則Ra和Q不存在，X″ 是氨基-β-滷代C1-6烷基，Q 為H、C1-10烷基、C1-10芳烷基、C(O)R5Y或C(O)Y，R5為α-胺基酸或含2至5個α-胺基酸單元的肽；Y 為NHR4或OR4，R4為C1-7烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、環己基、環己基甲基或2-吡啶基烷基，其中α-胺基酸或肽選自A、B、C、C′、D、E、E′、F、F′、G、G′、J、K和K′類物質，這些殘基分別為A 賴氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，B 穀氨酸(Ser)、天冬氨酸(Asp)，C 絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、穀氨醯胺(Gln)、天冬醯胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)、組氨酸(His)、(3-吡唑基)丙氨酸(Ala)、(4-嘧啶基)丙氨酸、和N-甲基衍生物，C′絲氨酸、蘇氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺和半胱氨酸，及它們的N-甲基衍生物，D 脯氨酸(Pro)，Ind，E 丙氨酸、β-丙氨酸、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、纈氨酸(Val)、β-Val、n-Val、蛋氨酸(Met)、CHM、β-纈氨酸、β-丙氨酸、n-Leu和N-甲基衍生物，E′Leu、Ile、n-Val、Met、n-Leu、CHM以及它們的N-甲基衍生物，F 苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、CHM、O-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)丙氨酸、(4-嘧啶基)丙氨酸、色氨酸(Trp)、Nal(1)，以及N-甲基衍生物，F′Phe、Tyr、O-甲基酪氨酸、Trp、Nal-(I)和它們的N-甲基衍生物，G 甘氨酸(Gly)，Sar，G′GlyJ
和
K 乙醯基(Ac)、琥珀醯基(Suc)、苯甲醯基(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、甲苯磺醯基(Ts)、丹醯基(DNS)、異戊醯基(Iva)、甲氧基琥珀醯基(Me OSuc)、1-金剛烷磺醯基(Ad SO2)、1-金剛烷乙醯基(Ad Ac)、2-羧基苯甲醯基(2-CBZ)、苯基乙醯基、叔丁基乙醯基(Tba)、雙[(1-萘基)甲基]乙醯基(BNMA)，K′為-A-Rz其中A為-CO-、-NH-CO-、-O-CO-或-SO2-，Rz為含6、10或12個碳原子的芳基，且該芳基宜帶有1至3個分別獨立地自下列一組基團中選出的取代基氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、含1至6個碳原子的烷基、含1至6個碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含1至6個碳原子)、5-四唑並，以及含1至15個碳原子的醯基亞磺醯氨基，若該醯基亞磺醯氨基含芳基，則該芳基可帶有一個選自下列一組基團的取代基氟、氯、溴、碘和硝基，該製備方法包括將符合下列各式的一個化合物氧化
和
其中上述式A-1和B-1的醇是通過被下述物質氧化(a)由二甲亞碸與(CF3CO)2O或(COCl)2反應在體系內就地生成的鋶加成物，(b)重鉻酸吡啶翁(在冰醋酸存在條件)，(c)體系內的三氧化鉻-吡啶絡合物，或(d)1，1，1-三乙醯氧基-2，1-苯醯吲哚酚(benzoxiodol)。
全文摘要
本發明涉及一種肽酶底物類似物，該底物的部分逆肽類似物的開裂的醯胺鍵上的氮原子被二氟甲烷所取代。這些肽酶底物類似物為多種蛋白酶提供了特定的酶抑制劑。這種抑制作用導致了十分有價值的藥理活性，由此對多種疾病有十分有用的生理效果。
文檔編號C07C233/62GK1040582SQ8910665
公開日1990年3月21日 申請日期1989年8月31日 優先權日1988年9月1日
發明者丹尼爾·舍林, 約翰·湯姆·皮爾冬, 寒林·塔納斯, 米切爾·瓊 申請人:默裡爾多藥物公司