抗C肝藥物Boceprevir的中間體Ⅲ及其製備方法和應用的製作方法

2023-12-02 06:01:01 1

抗C肝藥物Boceprevir的中間體Ⅲ及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及用於抗C肝藥物Boceprevir的製備方法【技術領域】。本發明提供的化合物F-2結構式如下。該類化合物的製備，操作簡便，收率較高。使用該類化合物可用於抗C肝藥物Boceprevir的合成，這為抗C肝藥物Boceprevir的合成提供了新的思路和方法。並且該類化合物分子中帶有紫外發色基團較原有合成方法檢測更加方便，另外羥基上苄基的引入避免了縮合步驟中因羥基親核性造成的副反應，與現有的合成方法相比有一定的優勢。
【專利說明】抗C肝藥物Boceprevir的中間體III及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及用於抗C肝藥物Boceprevir的製備方法【技術領域】。
【背景技術】
[0002]全球範圍內，C型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的感染率約為3%，感染的總人數約為2億。由於HCV的高感染率並可導致如肝硬化、肝癌等嚴重的潛在併發症，因而HCV是人類生命健康的一個嚴重的威脅。按照Simmonds命名系統，HCV可分為6個主要基因型即1-VI，各型又可分為若干個亞型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我國的HCV感染者約4000萬，其中69%為I型感染(以Ib型為主)。目前治療慢性C肝的方法主要是聚乙二醇幹擾素(PEG-1FNa )和利巴韋林(RBV)聯合用藥，此種療法在HCV I型患者中約50%的患者不能產生持續病毒學應答，且有不良反應，因而亟需開發有效的治療藥物。由於這種需要，抗HCV新藥研發十分活躍，目前有50餘種抗HCV候選藥物正在或已獲批准進行臨床試驗。在這些藥物中，Victrelis (boceprevir)於2011年5月13日被美國FDA批准
與聚乙二醇幹擾素和利巴韋林聯用治療成人慢性C型肝炎。
[0003]
【權利要求】
1.如下的通式化合物F-2:
2.如權利要求1所述的通式化合物F-2，其特徵在於:R在對位。
3.如權利要求1或2所述的通式化合物F-2，其特徵在於:R為氫或C1-C3的烷基。
4.如權利要求3所述的通式化合物F-2，其特徵在於:R為氫。
5.權利要求1-4任意所述化合物F-2的應用，其特徵在於:用於製備下式的化合物2
6.如權利要求5所述的化合物F-2的應用，其特徵在於:化合物2的製備步驟如下: a)在有機溶劑中，鹼及縮合劑存在條件下，使化合物F-2與化合物G-3縮合得到式I化合物
7.如權利要求6所述的化合物F-2的應用，其特徵在於:步驟a)使用的鹼包括三乙胺、N, N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉。
8.如權利要求6所述的化合物F-2的應用，其特徵在於:步驟a)使用的縮合劑包括EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU、HBTU 和 DCC。
9.如權利要求6所述的化合物F-2的應用，其特徵在於:步驟a)還加入添加劑HOBT或HOAT。
10.如權利要求9所述的化合物F-2的應用，其特徵在於:添加劑的用量為化合物F-1的O到5倍摩爾量。
11.權利要求1-4所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:化合物F-2是在有機溶劑中，酸性條件下使下式化合物F-1脫除保護基得到
12.如權利要求11所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:使用的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。
13.如權利要求11所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:化合物F-1是在有機溶劑中，鹼及縮合劑存在條件下，使化合物F與化合物G-2縮合得到:
14.如權利要求13所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:使用的鹼包括三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉。
15.如權利要求13所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:使用的縮合劑包括EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU、HBTU 和 DCC。
16.如權利要求13所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:加入添加劑HOBT或HOAT。
17.如權利要求13-16任意所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:化合物F由化合物E在有機溶劑中，酸性條件下脫除保護基得到
18.如權利要求17所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:所說的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。
19.如權利要求17所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:化合物E是化合物D在有機溶劑中，鹼存在條件下，與氯甲酸乙酯反應後直接與濃氨水反應得到
20.如權利要求19所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:所說的鹼包括三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
21.如權利要求19所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:所說的濃氨水質量濃度為 28-35%。
22.如權利要求19所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:化合物D是在有機溶劑中，鹼作用下，使化合物C水解得到
23.如權利要求22所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:所說的鹼包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
24.如權利要求22所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:化合物C由下式的化合物B，在有機溶劑中，催化劑作用下，與二碳酸二叔丁酯反應後再經水合肼作用得到:
25.如權利要求24所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:所說的催化劑是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基鋰或氫氧化鈉。
26.如權利要求24所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:化合物B由下式的化合物A，在有機溶劑中，鹼存在條件下，與取代或未取代的苄基齒反應得到
27.如權利要求26所述的化合物F-2的製備方法，其特徵在於:所說的鹼包括叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基矽基)氨基鋰、雙(三甲基矽基)氨基鈉、雙(三甲基矽基)氨基鉀、二異丙基氨基鋰和丁基鋰。
【文檔編號】C07D209/52GK103936651SQ201310019683
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月18日 優先權日:2013年1月18日
【發明者】姚旻, 袁哲東, 楊玉雷, 張浩宇 申請人:上海醫藥工業研究院