一種含有四環素的藥物組合物及其應用的製作方法
2023-11-03 22:43:07
一種含有四環素的藥物組合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物組合物，包含四環素與選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉑或阿黴素中的至少一種抗癌藥物組合，以及這些組合在用於製備治療非小細胞肺癌藥物中的應用。
【專利說明】一種含有四環素的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明 涉及醫藥【技術領域】，具體涉及四環素與其他抗癌藥物形成的藥物組合物用於非小細胞肺癌的治療，特別是選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素等其他抗癌藥物的組合。
【背景技術】
[0002]肺癌是全球癌症患者的第一殺手，由於其診斷上的延遲，每年死於肺癌的患者數高達138萬，佔據所有惡性腫瘤患者死亡數的18%，而在我國，這一數字更高。《第三次全國死因調查》結果顯示過去三十年，肺癌的死亡率佔全部惡性腫瘤死亡的22.7%，上升了465%。以北京為例，從2001年-2010年肺癌的發病率增加了 56%。世界衛生組織預計到2025年，中國每年新增肺癌患者數目將超過100萬。
[0003]目前，對於惡性腫瘤的治療，手術仍是主要手段，但不到30%的患者存在手術治療機會。並且肺癌術後復發率較高，因此降低手術後復發率至關重要，而術後患者的輔助化療或靶向治療無疑是降低死亡率的重要手段。
[0004]常規化療藥物是通過對細胞的毒害發揮作用的，由於不能準確識別腫瘤細胞，因此在殺滅腫瘤細胞的同時也會殃及正常細胞。目前已經有超過50種化療藥物，而無論是老藥還是新型的化療藥物，長期使用化療藥物不僅容易產生耐藥性，同時都伴隨著明顯的副作用，包括更高風險的腹瀉、皮疹和高血壓等。例如:順鉬適用於多種惡性腫瘤的治療，包括卵巢癌，前列腺，宮頸癌，肺癌，頭頸部癌和膀胱癌等，但是會帶來嚴重的劑量限制性毒作用如耳毒性、腎毒性和神經毒性等；氟達拉濱是腺嘌呤核酸類似物，是抗病毒試劑阿糖腺苷的氟化核酸類似物，服用氟達拉濱後常見的併發症有呼吸道感染和發燒，此外還有可能導致肺炎、細菌感染等疾病。長期的使用氟達拉濱還會抑制生物體的免疫反應。
[0005]由於化療法低特異性和高副作用等弊端，靶向治療應運而生。靶向藥物是針對腫瘤基因開發的，它能夠識別腫瘤細胞上由腫瘤細胞特有的基因所決定的特徵性位點，通過與之結合(或類似的其他機制)，阻斷腫瘤細胞內控制細胞生長、增殖的信號傳導通路，從而殺滅腫瘤細胞、阻止其增殖。目前靶向藥物多用於單獨使用或和化療藥物配合使用。需要注意的是，靶向藥物也並非毫無副作用，目前對於化療藥物和靶向藥物的副作用還沒有很好的預防性措施。
[0006]無論是化療藥物和靶向藥物，其高昂的治療費用是癌症高死亡率的主要原因。2008年調查結果顯示全球範圍內癌症造成的經濟影響高達8950億美元，佔世界⑶P的
1.5%,其中肺癌的治療費用支出居於首位,約1880億美元,這個數字還不包括癌症治療的直接費用。每年醫藥市場都會湧入更多的癌症新藥，然而癌症藥物價格卻在逐步上漲，與十年前相比，新型抗癌藥的價格超過過去的2倍。高額的治療費用使中低收入人群不能及時診斷預防癌症的發生，從而錯過最佳的治療期，甚至由於無法負擔高昂的治療費用而過早放棄治療。
[0007]因此，研發價格低廉、劑量小、毒副作用小的抗腫瘤新藥是目前當今探索治療癌症新藥的焦點。四環素作為老牌的廣譜抗菌藥，由於其低廉的價格和極低的毒副作用，廣泛用於治療人類與動物的細菌感染以預防瘧疾等疾病。早期研究已經發現四環素可用於治療NSCLC惡性胸腔積液，本發明證實四環素與抗癌藥物組合，對於非小細胞肺癌A549，這些成分在低劑量下有明顯的協同抗癌作用。
【發明內容】
[0008]本發明所要解決的技術問題在於提供一種，價格低廉、劑量小、毒副作用小的抗癌藥物組合物。我們已經通過實驗證實四環素能夠協同地增強其他抗癌藥物，特別是硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素等抗癌藥物的效能，因此它們可以成功地應用於治療癌症的聯合治療中。
[0009]在本發明中，我們提供了包括四環素或其藥物學上可接受的鹽，以及選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的用於治療肺癌的藥物組合。並涉及上述藥物組合用於治療癌症的藥物、試劑盒以及四環素在製備聯合治療的藥物中的用途。[0010]在本發明的實施方案中，我們提供了一種藥物組合物，包括給予需要這種治療的患者治療有效劑量的四環素或其藥物學上可接受的鹽，以及同時給予治療有效劑量的選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物。兩種藥物可以形成同一組合物的一部分，或者作為用於在相同時間給藥的單獨的組合物來提供。
[0011 ] 在一種優選實施例中，所述與四環素組合的抗癌藥物是硼替佐米或其藥物學上可接受的鹽。
[0012]優選的，所述與四環素組合的抗癌藥物是氟達拉濱或其藥物學上可接受的鹽。
[0013]優選的，所述與四環素組合的抗癌藥物是伊馬替尼或其藥物學上可接受的鹽。
[0014]優選的，所述與四環素組合的抗癌藥物是順鉬或其藥物學上可接受的鹽。
[0015]優選的，所述與四環素組合的抗癌藥物是阿黴素或其藥物學上可接受的鹽。
[0016]在另一方面，本發明包括四環素或其藥物學上可接受的鹽在製備用於治療肺癌的藥物中的用途。在另一方面，本發明包括選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物在製備用於治療肺癌的藥物中的用途。
[0017]在另一方面，本發明包括上述的藥物組合物在製備治療肺癌的藥物中的應用。在另一方面，本發明還包括一種用於治療肺癌的試劑盒，其包括四環素劑型或其藥物學上可接受的鹽的劑型，和/或選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的劑型，其包括用於至少一個周期的劑量單位的四環素或其藥物學上可接受的鹽的產品，和/或至少一個周期的劑量單位的選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的產品，以及關於兩種藥物組合使用的說明書。
[0018]在一個實施方案中，本發明涉及一種應用四環素或其藥物學上可接受的鹽，以及選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的協同組合。協同作用的表徵可以通過測試組合和分析結果，例如通過Chou-Ta I ay I a方法獲得。參照實施例1至5說明這一點。[0019]本發明中使用的術語「肺癌」意指人類肺部組織內細胞生長失去控制的疾病。包括腫瘤、瘤變以及任何其他引起惡性組織或細胞的疾病，包括非小細胞肺癌，小細胞肺癌和其他類別的肺癌，優選的，本發明中的藥物組合物用於製備非小細胞肺癌治療藥物的用途。本發明中使用的術語「治療」意指逆轉、緩解、抑制該術語針對的障礙或病症，或預防所述障礙或病症，或所述障礙或疾病的一種或多種症狀的醫治行為。
[0020]本發明中使用的術語「藥物組合物」是指上述四環素與任意一種抗癌藥物形成的同一藥物製劑，或在同一時間以他們的單獨製劑給予患有肺癌的患者所需劑量的治療劑。
[0021]本發明中，術語「四環素」指具有如下結構的化合物:
[0022]
【權利要求】
1.一種藥物組合物，包含給予需要這種治療的患者治療有效劑量的四環素或其藥物學上可接受的鹽，以及治療有效劑量的選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述四環素或其藥物學上可接受的鹽，以及選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物形成同一組合物的一部分。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述四環素或其藥物學上可接受的鹽，以及選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物，它們作為單獨的組合物，用於在同一時間給藥。
4.權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中所述與四環素組合的抗癌藥物是硼替佐米或其藥物學上可接受的鹽。
5.權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中所述與四環素組合的抗癌藥物是氟達拉濱或其藥物學上可接受的鹽。
6.權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中所述與四環素組合的抗癌藥物是伊馬替尼或其藥物學上可接受的鹽。
7.權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中所述與四環素組合的抗癌藥物是順鉬或其藥物學上可接受的鹽。
8.權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中所述與四環素組合的抗癌藥物是阿黴素或其藥物學 上可接受的鹽。
9.四環素或其藥學上可接受的鹽用於製備根據權利要求1至9中任意一項所述的藥物組合物的用途。
10.選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽中的抗癌藥物用於製備根據權利要求1至9中任意一項的藥物組合物的用途。
11.權利要求1至9中任一項所述的藥物組合物在製備治療肺癌的藥物中的應用。
12.一種用於治療癌症的試劑盒，其包括四環素或其藥物學上可接受的鹽，以及選自硼替佐米、氟達拉濱、伊馬替尼、順鉬和阿黴素或其藥物學上可接受的鹽的另一種抗癌藥物的製劑，以及關於兩種藥物組合的說明。
【文檔編號】A61K38/05GK103933539SQ201410152700
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月16日 優先權日:2014年4月16日
【發明者】王永華, 武子寅, 李鵬, 李丕棟, 夏效東, 汪紀楠, 周偉 申請人:西北農林科技大學