一種阿齊沙坦固體組合物的製備方法
2023-12-03 06:44:11 2
一種阿齊沙坦固體組合物的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種阿齊沙坦固體組合物的製備方法。所述製備方法包括以下步驟：1）將阿奇沙坦API（未微粉化）、粘合劑加水混合均勻，得混懸溶液Ⅰ；2）將混懸溶液Ⅰ進行溼法粉碎，得混懸溶液Ⅱ；3）將混懸溶液Ⅱ採用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，並乾燥製備成阿奇沙坦藥物組合物的顆粒和粉末；4）將顆粒和粉末製備成阿奇沙坦藥用最小劑量單位。本發明有益效果：解決了採用常規粉碎方法製備阿奇沙坦微粒時，有關物質急劇增加的問題，有利於延長阿奇沙坦製劑的貯存效期。
【專利說明】一種阿齊沙坦固體組合物的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物【技術領域】，具體涉及一種阿奇沙坦固體組合物的製備方法。
【背景技術】
[0002]阿齊沙坦是一款治療高血壓症的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，多用於治療高血壓症，也是目前唯一處於末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。該藥物由日本武田製藥公司在2012年上市，其臨床階段的療效顯著。
[0003]阿齊沙坦屬於難溶性藥物，在水中的溶解度小於9Pg/ml。藥物在體內的生物利用度受藥物的溶解影響很大。因此，在其製劑製備中，往往採用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒徑控制在15 μ m以下。常規的減小顆粒尺寸的方法有機械法和噴霧乾燥法。最常用的機械法是球磨粉碎和氣流粉碎，在粉碎過程中產生的摩擦力會使物料溫度升高，造成阿奇沙坦原料藥的降解雜質急劇增加；而噴霧乾燥法需要高熱量的消耗，高溫揮去溶劑的同樣會導致阿奇沙坦原料藥的降解雜質急劇增加。如果採用以上降解雜質含量高的原料藥製備製劑，其貯存期將大大縮短，不利於製劑成本的控制。
[0004]為了減少微粉化過程中阿奇沙坦雜質急劇增加的問題，本【技術領域】需要提供一種有效的阿奇沙坦固體組合物製備方法。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是提供一種阿奇沙坦固體組合物的製備方法，保證阿奇沙坦原料藥(API)粒徑D9tl小於15ΜΠ1，有關物質與為微粉前幾乎無變化的，製備出有關物質含量低的阿奇沙坦製劑。
[0006]本發明的目的是通過以下技術方案來實現:
一種阿奇沙坦固體組合物的製備方法，包括以下步驟:
1)將阿奇沙坦API(未微粉化)、粘合劑加水混合均勻，得混懸溶液I ;
2)將混懸溶液I進行溼法粉碎，得混懸溶液II；
3)將混懸溶液II採用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，並乾燥製備成阿奇沙坦藥物組合物的顆粒和粉末；以及
4)將顆粒和粉末製備成阿奇沙坦藥用最小劑量單位。
[0007]溼法粉碎的方式可以採用膠體磨研磨的方式，也可以採用高速攪拌珠磨的方式進行研磨粉碎，溼法研磨後阿奇沙坦粒徑D90小於15Mm，溼法研磨採用低溫水循環冷卻降低研磨的溫度，循環水溫度小於10°C。其中高速攪拌珠磨的效率高，工業化生產方便，目前市面上能提供研發到生產的設備。
[0008]所述的粘合劑可以是聚維酮，西黃芪膠、卡波姆、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素、聚乙二醇6000 (PEG6000)，優選羥丙基纖維素和PEG6000。
[0009]採用一步制粒製備成的阿奇沙坦顆粒，可以灌裝成顆粒劑、膠囊劑，也可以壓片，包衣製備成薄膜衣片，阿奇沙坦藥用最小劑量單位，可以是片劑、膠囊、顆粒劑；優選片劑。
[0010]本發明的有益效果為:本發明解決了採常規粉碎方法製備阿奇沙坦微粒時，有關物質急劇增加的問題，有利於延長阿奇沙坦製劑的貯存效期。
【具體實施方式】
[0011]本發明通過下列實施例進一步更詳細加以說明，然而，下述實施例並不是為了對本發明範圍進行限制。
[0012]將阿齊沙坦API (原料藥)用氣流磨粉碎，用馬爾文雷射粒度分析儀測定其粒度。將阿齊沙坦原料藥用機械剪切粉碎(低溫)，用馬爾文雷射粒度分析儀測定其粒度。將阿齊沙坦原料藥與PEG (聚乙二醇)6000、羥丙基纖維素加水混合均勻，採用高速攪拌珠磨機進行粉碎，用馬爾文雷射粒度分析儀測定其粒度。粒度測定結果見附表1。粉碎前後有關物質測定結果見附表2。
[0013]附表1阿奇沙坦API不同粉碎方式粒度測定結果 _
【權利要求】
1.一種阿奇沙坦固體組合物的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括以下步驟: 1)將阿奇沙坦API(未微粉化)、粘合劑加水混合均勻，得混懸溶液I ; 2)將混懸溶液I進行溼法粉碎，得混懸溶液II； 3)將混懸溶液II採用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，並乾燥製備成阿奇沙坦藥物組合物的顆粒和粉末；以及 4)將顆粒和粉末製備成阿奇沙坦藥用最小劑量單位。
2.如權利要求1所述的阿奇沙坦固體組合物的製備方法，其特徵在於:所述的粘合劑是聚維酮，西黃芪膠、卡波姆、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素或PEG6000。
3.如權利要求1所述的阿奇沙坦固體組合物的製備方法，其特徵在於:所述的粘合劑是羥丙基纖維素和PEG6000。
4.如權利要求1所述的阿奇沙坦固體組合物的製備方法，其特徵在於:溼法研磨粉碎可採用膠體磨和高速攪拌珠磨的方式進行，溼法研磨採用低溫水循環冷卻降低研磨的溫度，循環水溫度小於10°C，溼法研磨後阿奇沙坦粒徑D90小於15ΜΠ1。
5.如權利要求1所述的阿奇沙坦固體組合物的製備方法，其特徵在於:阿奇沙坦藥用最小劑量單位是片劑、膠囊或顆粒劑。
6.一種阿奇沙坦固體組合物的製備方法，其特徵在於，所述阿奇沙坦片由以下重量的原料製成:阿奇沙坦API 20g，乳糖67.2g，PEG6000 2.7g，預交化澱粉Starch 1500 15g，羥丙基纖維素(HPC-L) 3g，微晶纖維素PHlOl 15g，低取代羥丙基纖維素6.4g，以及硬脂酸鎂.0.7g。
7.如權利要求6所述的阿奇沙坦固體組合物的製備方法，其特徵在於，所述的阿奇沙坦固體組合物的製備方法包括以下步驟: 1)將阿奇沙坦API(未微粉化)、PEG6000、HPC-L加約50ml水混合均勻，得混懸溶液I ; 2)將混懸溶液I高速攪拌珠磨機進行溼法研磨粉碎，得混懸溶液II； 3)將乳糖、預交化澱粉Starch1500和微晶纖維素PHlOl加入流化床中，流化混合均勻； 4)將混懸溶液II採用流化床噴入到步驟3)的組合物中，並乾燥製備成阿奇沙坦藥物組合物的顆粒I; 5)將顆粒I加入低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒II;及 6)將顆粒II壓片，其中片重130mg，製成1000片。
【文檔編號】A61K31/4245GK103705510SQ201310731605
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月27日 優先權日:2013年12月27日
【發明者】蔣玲敏, 白傑, 楊資偉, 楊琰 申請人:華潤賽科藥業有限責任公司