新的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物的製作方法

2023-12-03 06:16:16

專利名稱：新的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物的製作方法
技術領域：
本發明有涉及新的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物，有關於它們的製備方法，有關於包含它們的藥物組合物以及它們的醫藥用途。
消化系統的潰瘍性疾病侵襲著不斷增加的人群。在它的活動期，潰瘍引起強烈的疼痛並且還可能發生出血。按照傳統的藥物治療方法，首要目標是緩解疼痛，然後再促使受侵害的組織部分恢復。用被認為是傳統的藥物(哌吡二氮
，甲腈咪胍，Omeprazole等)通過減少胃酸量或抑制胃酸分泌，可用來濃度達到上述目標。一般，當應用合適的治療並指定飲食，潰瘍可在4至6周內治癒;但潰瘍常常會復發，於是藥物治療得再一次開始。
近年來，所謂胃細胞防護化合物愈來愈經常地成為注意的中心。由於它們能夠增加胃壁的防護能力，潰瘍復發的可能性能夠明顯地降低，或者是具有高度潰瘍化危險的病人體內潰瘍的發展可用這類化合物來防止。
最近，在胃炎，胃潰瘍和十二脂腸潰瘍的病因學中的一種重要作用被歸因於致病的菌株幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)。
具有抑制胃酸分泌作用和對Helicobacter pylori的抗菌效力的化合物，除了它們的胃細胞防護活性以外，當然是極有價值的。
本發明有關於新的，有藥物活性的具有下式(I)的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基;任意取代著C1-4烷氧基或一個(C1-4烷基羰氧基)的苯基;在芳環上任意取代著一個C1-4烷氧基的芳烷基;在它們的苯基部分任意取代著一個滷素的苯磺醯乙烯基或苯基羰基乙烯基;甲磺醯乙烯基;4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-基或4-氧化-4H-1-苯並噻喃-2-基;
R1代表氫或滷素;
n值為2或3。
術語烷基在單獨使用或者作為別的基團的一部分使用時，在這裡都是指在上述定義的碳原子範圍內的飽和的直鏈或支鏈烴基，諸如甲基，乙基，正或異丙基，正一，第二或叔丁基。
本發明的式(I)化合物是新的，並具有價值的抑制胃酸分泌，防護胃細胞以及抗菌的效力。
按此，本發明也有關於預防和/或治療食管，胃或十二指腸的多種炎症和潰瘍性疾病的藥物組成物，其中包括治療這類疾病是有效劑量的式(I)化合物以及藥物上可接受的載體。
進一步，本發明還有關於治療的方法，它包括給被治療的哺乳動物(包括人類)服用治療上有效劑量的式(I)化合物，以預防和/或治療食管，胃或十二指腸的多種炎症和潰瘍性疾病。
本發明也有關於製備上述式(I)化合物的方法以及包含它們的藥物組合物的方法。
令人驚奇地，已經發現式(I)化合物顯示出有價值的藥物活性，諸如抑制胃酸分泌，防護胃細胞和抗菌效力。這樣，它們在預防和/或治療食管，胃和十二指腸的多種炎症和潰瘍性疾病時是有用的，在下述情況下它們顯得特別有效，即疾病的病因是由於被致病的菌株幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染而引起的。
本發明化合物的生物活性已被下述試驗顯示出來。
1.用幽門結紮試驗研究抑制胃酸分泌的效力〔參看Shay等Gastroenterology 5，43-61(1945)〕用每隻體重為120-150克的Hannover-Wistar大鼠來進行試驗。在絕食24小時之後，將動物進行幽門結紮手術。結紮手術前30分鐘給動物口服具有式(I)的活性藥劑。結紮後4小時把動物處死，並測定它們胃液中的酸含量。
被試驗化合物的抑制胃酸分泌的效力，是按這些服用了藥物的大鼠的胃酸含量對未經服藥的對照組動物的胃酸含量的比率來測定和計算的。
當按上述試驗方法測定時，按實例1方法製得的化合物的口服ED50值為7.2毫克/公斤體重。
在上述同樣的條件下測定甲腈咪胍，一種已知商品藥物的ED50值為50毫克/公斤體重。
2.由含酸乙醇誘發的胃laesion試驗〔參看A.Robert Gastroenterology.2，761-767(1979)〕用每隻體重為120-150克的雌性大鼠停食24小時後進行試驗。把在50毫升絕對乙醇中含有1毫升濃鹽酸的混合物用作壞死劑，用量為0.5毫克/100克體重。
在服用酸性乙醇前30分鐘把式(I)化合物引入動物的胃中。服用酸性乙醇1小時後，把動物處死並對每一隻大鼠胃測定和計算由於服用酸性乙醇而在胃的粒狀部位引起的縱向出血的平均總長度。
細胞防護效力是通過相對於對照組動物(只是服用酸性乙醇)測定的出血平均總長度，與服藥的大鼠胃出血的平均總長度進行比較得出的百分數來表徵的。
當用上述試驗測定時，實例1化合物的口服ED50值為1.4毫克/公斤體重。
當用上述試驗測定時硫糖鋁(即胃潰寧)，一種已知的具有細胞防護活性的商品藥物的ED50值為150毫克/公斤體重。
本發明化合物的治療方面的重要性通過下述事實而變得更為明顯，即它們對於幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)有殺菌作用，而在消化系統中存在這種細菌對於治療消化系統的潰瘍性疾病有不利的影響，或在這種細菌存在時，發展成潰瘍的可能性要比沒有它們時高得多〔參看Internist.29，745-754(1988)〕。
3.對於幽門螺桿菌抗菌活性的研究本發明的式(I)化合物的抗菌活性是在瓊脂擴散和瓊脂稀釋試驗中進行評價的。試驗是用從五位不同的患有潰瘍疾病的病人體內分離的幽門螺桿菌的培養物來進行的。
實例1的化合物對於幽門螺桿菌的MIC值(即最小抑制濃度)被證明為10μg/毫升。
因此，本發明的式(I)化合物在顯示抑制胃酸必泌和保護胃細胞的試驗中明顯地優於參比的商品藥物，並且具有對於幽門螺桿菌培養物的強烈抗菌作用。對於成人的治療劑量可在每天25至100毫克之間。
具有式(I)的活性成分可通過把它與通常在不經腸道或經過腸道的施藥治療中使用的無毒，惰性的固體或液體載體和/或輔劑相混合，而配製成藥物組成物。有用的載體有水，明膠，乳糖，澱粉，果膠，硬脂酸鎂，滑石粉，植物油諸如花生油，橄欖油等。活性成分可以配製成任意一種通常的藥物組成物，特別是固體組成物，例如圓形或帶邊的片劑，糖衣丸或膠囊，諸如明膠膠囊，藥丸，栓劑等。在一劑量單位的組成物中(一片，一個膠囊或一單位配製的溶液等)固體活性組分的含量可以在很寬範圍內變化，最好是在大約25毫克至1克之間。可供選擇的是，這些組成物中也可包含其它通常使用的藥物輔劑。例如穩定劑，防腐劑，潤溼劑，乳化劑等。可用已知的方法來製備組成物，例如通過篩分，混合，成粒以及在固體組成物情況下把組分進行壓縮。可對組成物進行其它通常在製藥工藝中使用的操作，例如滅菌消毒。
依賴於被治療的人或動物的體重和對藥物的反應，病態的嚴重性，用藥的頻率和途徑等因素，所用的劑量可在寬廣的範圍內變化。但是熟悉本專業的醫生能夠容易地決定合適的劑量。
式(I)化合物含有兩個羧酸酯部分，它們分別是1，2-乙二醇或1，3-丙二醇的二酯。
這兩個酯基的存在提供了依賴於起始原料通過任何一個酯基部分來製備式(I)化合物的可能性。具有式(I)的對稱二酯也可以在一步中同時引入兩個酯基。在這種情況下，1，2-乙二醇或1，3-丙二醇可分別與2摩爾當量的具有式Ⅲ的羧酸進行反應
其中R代表在它的苯基部分任意取代著滷素的苯磺醯乙烯基。
按照本發明，具有式(I)的新化合物可以通過下面的方法製備a)把式(Ⅲ)的羧酸，其中R的定義與前面相同，或它的經活化的衍生物，與具有下式(Ⅱ)的苯磺醯基丙烯酸羥基烷基酯
進行反應，其中R1和n的定義與前面相同，或b)把具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一個在它的苯基部分任意取代著滷素的苯磺醯乙烯基，或它的一種經活化的衍生物，與具有下式的羥基烷基酯衍生物(Ⅳ)
進行反應，其中R和n的定義與前面相同，或c)把至少兩摩爾當量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代著滷素的苯磺醯乙烯基，與一摩爾當量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇進行反應，其中X代表羥基，n的定義與前面相同。
在上述方法a)或b)中，當通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料時，反應是在一種活化劑存在的條件下進行的。
導致生成式(I)化合物的反應最好是在一種對於反應條件是惰性的溶液，有利地是在二氯甲烷，四氫呋喃或二噁烷中，在化學計量的一種鹼，合適的是三乙胺存在的條件下來進行。
酯化反應可以這樣的方法來完成，即把式(Ⅲ)化合物的羧基首先活化，得到的經活化的衍生物不必析離即進入和式(Ⅱ)的羥基烷基酯的反應。
經優選的具有式(Ⅲ)的羧酸的活化衍生物是羧酸醯滷，它可以通過，例如把酸和過量亞硫醯氯加熱的方法來製備。形成的醯滷可以不必析離即用於酯化反應，這反應是在0℃和20℃之間的溫度下進行的。
式(Ⅲ)化合物的羧基也可以酸酐的形式被活化。這樣，式(Ⅱ)化合物就可以用乙酸酐或丙酸酐分別進行乙醯基化或丙醯基化。這一酯化反應可以通過使用催化量的吡啶鹼，最好是4-二甲胺基吡啶而被促進。
進一步，式(Ⅲ)化合物的羧基還可以在它本身的反應混合物中加入偶聯劑的方法來活化。合適的偶聯劑是碳二亞胺類，例如二環已基碳二亞胺。在這種情況下是把化學計量的式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的羧酸在一種惰性有機溶劑，最好是二氯甲烷中混合，然後最好是在0℃和25℃之間的溫度條件下與化學計量的二環已基碳二亞胺進行活化和偶聯。這一反應可以用吡啶衍生物，合適的是4-二甲胺基吡啶來催化，從而使產量也得到改進。
式(I)化合物也可以通過把具有式(Ⅳ)的羥基烷基酯，與具有式(Ⅲ)的羧酸，其中的R代表在它的苯基部分任意取代著滷素的苯磺醯乙烯基，或者與它的經活化的衍生物進行反應而製得。
在這種情況下，上面討論過的方法，諸如形成醯滷，最好是醯氯，或者形成酸酐的方法就可被用來進行活化，雖然這酯化反應也可以通過使用碳二亞胺類型的偶聯劑來完成。進行這些反應的條件已知上述。
式(Ⅳ)化合物可通過把具有式(Ⅲ)的羧酸與過量的具有式(Ⅴ)的化合物直接酯化而製得。式(Ⅴ)中的X代表羥基，n值是2或3。在這一反應中應用了質子催化，並且反應最好是在有小量無機酸存在的條件下，在60至120℃的溫度範圍內進行。
另外，式(Ⅳ)化合物可以通過把具有式(Ⅲ)的羧酸與2-滷乙醇或3-滷丙醇進行反應而製得，這裡「滷」指滷素，最好是溴。這反應是在化學計量的鹼，最好是三乙胺存在的條件下，在一種惰性有機溶劑，合適的是偶極非質子溶劑，例如二甲亞碸中完成的。
最後，當想要製備具有對稱結構的式(I)化合物時，即，當正式(I)中R代表一個任意取代的苯磺醯基乙烯基時，可將具有式(Ⅴ)的二醇，其中X代表羥基，n值為2或3，與兩摩爾當量的具有式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯環上任意取代著滷素的苯磺醯基乙烯基，通過把反應物在惰性有機溶劑中，合適的是二氯甲烷，煮沸來進行反應，同時不斷地分出反應中所生成的水。這反應可被強酸所催化，最好是鹽酸或對甲苯磺酸。
除去能買到的原料物質以外，在製備式(I)化合物時還需要其它的原料化合物。這些原料物質的製備有一部分已在下面的實例中被描述，而另一部分原料物質則可按照參考文獻中的方法來製備。
甲基磺醯基丙烯酸的製備被描述於日本專利說明書№.47-17836中，苯磺醯基丙烯酸則被描述於匈牙利專利說明書№203，839中，4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸可參看J.Schmutz等〔Helv.Chim。Acta.34，767-779(1951)〕的描述，而苯甲酸2-羥乙酯則可參看L.H.Cretcher和W.H.Pittinger在J.Am.Soc.，47，2561(1925)〕上的敘述。
本發明可通過下面的非限制性實例來詳盡地闡明。
實例1製備3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-乙醯氧基乙酯把11.52克(0.045摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯溶解於100毫升乾燥的二氯甲烷中之後，在室溫下滴加0.1克4-二甲胺基吡啶，然後滴加10.5克(0.1摩爾)醋酸酐。反應混合物在室溫攪拌3小時，然後在50℃攪拌1小時。接著把反應混合物冷至室溫，並逐次用水，5%碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液，1N鹽酸，最後再用水進行提取。有機相經無水硫酸鈉乾燥之後蒸發掉溶劑，往殘留物中加入已烷，即得到白色結晶狀產物，把它過濾，用石油醚洗滌即得到標題化合物，產量11.1克(83%)，熔點61-62℃。
原料化合物的製備把16.8克(80毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)丙烯酸在80毫升含有1毫升6N氯化氫在二噁烷中的溶液的乙二醇中形成的溶液在120℃攪拌5小時，然後冷卻至室溫並傾入300毫升冰水中。濾出結晶狀沉澱，由苯中重結晶，即得11.4克(56.5%)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯，熔點68-69℃。
實例23-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-丙醯氧基乙酯的製備把含有3.8克(15毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯在10毫升丙酸酐中形成的懸浮液在80℃攪拌3小時。在此期間反應混合物逐漸變成均相。此後，在減壓下蒸出過量的丙酸酐，殘餘物溶解於50毫升乙酸乙酯中，用水提取，再用飽和碳酸氫鈉溶液提取，最後再用水提取。有機相經無水硫酸鎂乾燥後蒸去溶劑，得到4.2克(89%)粗產品，把它在矽膠柱上提純，用1∶2的乙酸乙酯/正己烷混合物作為洗脫劑。把顯示出Rf值為0.35的餾份匯合，並蒸去溶劑，得3.2克(68%)標題化合物。
分析C14H16O6S(分子量312。34)計算值C 53.84;H 5.16;S 10.26%;
實驗值C 54.63;H 5.52;S 10.91%。
實例33-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-苯甲醯氧乙酯的製備把5.12克(20毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸2-羥乙酯溶於50毫升乾燥的二氯甲烷之後，往其中加入4.0克(36毫摩爾)苯甲酸和0.1克4-二甲胺基吡啶。溶液冷卻至0℃，滴加含有6.6克(36毫摩爾)二環己基碳二亞胺在20毫升乾燥二氯甲烷中的溶液。把反應混合物在0℃攪拌3小時之後，濾掉沉澱出來的二環己基脲，濾液逐次用1N鹽酸，水，5%碳酸氫鈉溶液，最後用飽和的氯化鈉溶液提取。有機相用無水硫酸鎂乾燥，並蒸發。往殘餘物中加入20毫升乙酸乙酯後，濾掉進一步沉澱出來的二環己基脲，再把濾液蒸發。殘餘物用矽膠柱層析提純，用3∶1的石油醚/丙酮作洗脫劑。匯合的餾份蒸發後，殘餘物由環己烷中重結晶，即獲得標題化合物，產量2.4克(33%)，熔點70-72℃。
實例41，2-雙〔(3-苯磺醯基-2(E)-丙烯醯)氧基〕乙烷的製備把含有6.4克(30毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)的-丙烯酸在50毫升亞硫醯氯中的溶液煮沸1小時。在減壓蒸發掉過量的亞硫醯氯以後，殘餘物被溶解在50毫升乾燥的二噁烷中並在0℃滴加到由7.7克(30毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯和4.2毫升(30毫摩爾)三乙胺在50毫升乾燥二噁烷中所形成的溶液中。此後，反應混合物允許溫熱至室溫並再攪拌10小時。濾掉沉澱出來的鹽以後，把濾液蒸發。殘餘物被溶解在100毫升二氯甲烷中，用水提取，再用10%碳酸鈉溶液提取。有機相經無水硫酸鎂乾燥後，把溶劑蒸發，殘餘物由乙酸乙酯中重結晶，即得標題化合物，產量4.5克(33%)，熔點146-148℃。
實例53-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-(3-甲基磺醯基-2(E)-丙烯醯氧基)乙酯的製備往含有4.0克(16毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯在50毫升乾燥二氯甲烷的溶液中加入3.64毫升(26毫摩爾)三乙胺，然後再加入4.5克(26毫摩爾)甲基磺醯基-E-丙烯醯氯。反應混合物在0℃攪拌1小時，再在室溫攪拌10小時。然後逐次用水，5%碳酸鈉溶液，水，1N鹽酸，最後再用水提取。有機相經無水硫酸鎂乾燥後蒸去溶劑，得一棕色油狀產物，把它在矽膠柱上層析提純。用14∶3的苯/甲醇混合物作洗脫劑，即得標題化合物，產量1.3克(21%)，熔點125-128℃。
實例63-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-醯氧基)-乙酯的製備把5.12克(20毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯溶解在50毫升乾燥的四氫呋喃中之後，在0℃溫度下滴加5.2克(25毫摩爾)4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸醯氯溶於20毫升乾燥的四氫呋喃中的溶液。在室溫攪拌10小時之後，把反應混合物傾入400毫升水中並用二氯甲烷提取。有機相逐次用5%碳酸鈉溶液，水，1N鹽酸，最後用飽和的氯化鈉溶液提取，有機相經無水硫酸鎂乾燥後蒸發，殘餘物由丙酮中結晶，即得到標題化合物，產量2.0克(20%)，熔點124-125℃。
實例71-〔3-苯磺醯基-2(E)-丙烯醯氧基〕-2-(乙醯氧基)苯甲醯氧基〕乙烷的製備把含有5.12克(20毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯和3.6克(20毫摩爾)2-乙醯氧基苯甲酸在50毫升乾燥二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，並加入4.12克(20毫摩爾)二環己基碳二亞胺在20毫升二氯甲烷中的溶液。反應混合物在0℃攪拌2小時，再在20℃攪拌10小時。濾出沉澱的二環己基脲以後，把濾液用8%碳酸氫鈉溶液提取，再用水提取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑後，油狀的蒸發殘餘物通過用二乙醚結晶，即得到標題化合物，產量4.26克(51%)，熔點89-92℃。
實例81-〔3-苯磺醯基-2(E)-丙烯醯氧基〕-2-〔2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯氧基〕乙烷的製備在0℃，往含有4.6克(20毫摩爾)2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和5.12克(20毫摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯在50毫升無水二氯甲烷的溶液中加入4.12克(20毫摩爾)二環己基碳二亞胺溶解在20毫升二氯甲烷中的溶液。反應混合物在0℃攪拌2小時，再在20℃攪拌5小時。濾出沉澱的二環己基脲，濾液逐次用水，5%碳酸氫鈉溶液，最後再用水提取。有機相用無水硫酸鎂乾燥後，把溶劑蒸發，油狀殘餘物由3∶1的甲醇/二乙醚的混合物中結晶，即得到標題化合物，產量6.3克，(67%)，熔點87-89℃，〔a〕25D+13.30(c＝1，二氯甲烷)。
實例93-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯醯)氧基乙酯的製備把3.84克(0.015摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-羥乙酯溶解於50毫升乾燥二氯甲烷中並加入2.72克(0.016摩爾)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸之後，在0℃滴加含有3.3克(0.016摩爾)二環己基碳二亞胺在20毫升乾燥二氯甲烷中的溶液。反應混合物在0℃攪拌3小時，然後在室溫攪拌2小時。濾出沉澱的二環己基脲，並把濾液逐次用20毫升1N鹽酸洗一次，用5%碳酸氫鈉溶液洗兩次，每次用20毫升，最後再用20毫升飽和氯化鈉溶液洗一次。用無水硫酸鎂乾燥有機相併過濾之後，蒸發有機相，往殘餘物中加入乙酸乙酯。在冷卻時由溶液中沉澱出淺黃色的結晶。把它濾出來由乙醇中重結晶，即得到標題化合物，產量3.4克(55%)，熔點57-59℃。
實例101，2-雙〔(3-苯磺醯基-2(E)-丙烯醯)氧基〕乙烷的製備把4.24克(0.02摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸懸浮於50毫升甲苯中，加入0.62克(0.01摩爾)的乙二醇和2毫升氯化氫/二噁烷溶液，然後把反應混合物在110℃回流煮沸9小時。這以後把混合物傾入冰水中。過濾並用水洗滌沉澱之後，由乙酸乙酯中重結晶即產生2.54克(28%)的標題化合物，熔點145-147℃。
實例113-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-苯甲醯氧乙酯的製備把6.4克(0.03摩爾)3-苯磺醯基-2(E)-丙烯酸在50毫升亞硫醯氯中形成的溶液煮沸1小時。然後減壓蒸掉過量的亞硫醯氯，並把殘餘物溶解在50毫升乾燥的二噁烷中。把這溶液在0℃滴加到4.99克(0.03摩爾)苯甲酸-2-羥乙酯和4.2毫升(0.03摩爾)三乙胺在乾燥的二噁烷中形成的溶液中。反應混合物允許溫熱到室溫並再攪拌另外10小時。過濾沉澱出來的鹽並把濾液蒸發。殘餘物溶於100毫升二氯甲烷後用水提取，接著用10%碳酸鈉溶液提取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，蒸發後，油狀的殘餘物用環已烷重結晶，即得到標題化合物，產量7.5克(69%)，熔點70-71℃。
實例12藥物組合物的製備片劑a)每片重150毫克，其中含5毫克活性組份。
組份 毫克活性組份 5明膠 3硬脂酸鎂 2滑石粉 5土豆澱粉 40乳糖 95b)每片重300毫克，其中含有活性組份50毫克組份 毫克活性組份 50聚乙烯吡咯烷酮 6硬脂酸鎂 3滑石粉 9
土豆澱粉 84乳糖 148在溼法成粒後，上述a)或b)定義的粉狀混合物即可按通常的方法分別壓製成每片重150或300毫克的片劑，每片各含5或50毫克的活性化合物。
權利要求
具有下式(Ⅰ)的新的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基；任意取代著C1-4烷氧基或一個(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳環上任意取代著一個C1-4烷氧基的芳烷基；在它們的苯基部分任意取代著一個滷素的苯磺醯乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺醯乙烯基；4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯並噻喃-2-基；R1代表氫或滷素；n值為2或3。3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸-2-乙醯氧基乙酯。一種預防和/或治療食管，胃或十二指腸多種炎症和潰瘍疾病的藥物組成物，它含有作為活性組份的，醫療上有效量的具有下式(Ⅰ)的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基；任意取代著C1-4烷氧基或一個(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳環上任意取代著一個C1-4烷氧基的芳烷基；在它們的苯基部分任意取代著一個滷素的苯磺醯乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺醯乙烯基；4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯並噻喃-2-基；R1代表氫或滷素；n值為2或3。並且與通常用於醫藥工業的載體和/或添加劑混合在一起。1、一種製備新的具有下式(Ⅰ)的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物的方法
其中R代表C1-4烷基；任意取代著C1-4烷氧基或一個(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳環上任意取代著一個C1-4烷氧基的芳烷基；在它們的苯基部分任意取代著一個滷素的苯磺醯乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺醯乙烯基；4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯並噻喃-2-基；R1代表氫或滷素；n值為2或3。它包括a)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R的定義與前面相同，或它的經活化的衍生物，與具有下式(Ⅱ)的苯磺醯基丙烯酸羥基烷基酯
(Ⅱ)進行反應，其中R1和n的定義與前面相同，或b)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一個在它的苯基部分任意取代著滷素的苯磺醯乙烯基，或它的一種經活化的衍生物，與具有下式的羥基烷基酯衍生物(Ⅳ)
進行反應，其中R和n的定義與前面相同，或c)把至少兩摩爾當量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代著滷素的苯磺醯乙烯基，與一摩爾當量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇進行反應，其中X代表羥基，n的定義與前面相同。在上述方法a)或b)中，當通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料時，反應是在一種活化劑存在的條件下進行的。
2.權利要求1中的方法a)或方法b)，它包括用醯氯，最好是亞硫醯氯或者二環己基羰二亞胺來把具有式(Ⅲ)的羧酸活化，其中R和n的定義與前面相同。
3.權利要求1中的方法c)，它包括在一種酸性催化劑存在的條件下來進行反應。
4.權利要求1至3中任意一項所說的方法，它包括在一種對於該反應的條件是惰性的溶劑中來進行反應。
5.權利要求1至4中任意一項所說的方法，它包括在一種惰性的有機鹼。最好是三乙胺或4-二甲胺基吡啶存在的條件下進行反應。一種製備藥物組成物的方法，它包括把作為活性成份的治療上有效量的具有式(I)的新的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定義與權利要求1中相同，和通常用於醫藥工業中的載體和/或添加劑混合，並把混合物配製成藥物組成物。一種為預防和/或治療多種食管，胃，十二指腸炎症和潰瘍疾病的治療方法，它包括給哺乳動物包括人類患者服用治療上有效劑量的具有式(I)的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定義與權利要求1中相同;可以單獨服用，也可以藥物組成物的形式服用。用具有式(I)的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定義與權利要求1相同，來製備為預防和/或治療哺乳動物包括人類的食管，胃，十二指腸炎症和潰瘍疾病的藥物組成物。
全文摘要
本發明涉及具有式(I)的新的苯磺醯基丙烯酸酯衍生物。本發明進一步涉及包含這些化合物的藥物組成物以及製備具有式(I)的化合物的方法。本發明的化合物具有抑制胃酸分泌的作用和保護胃細胞的作用，因此它們可用來預防和/或治療食管，胃或十二指腸的炎症和潰瘍。
文檔編號C07C317/44GK1073938SQ92114080
公開日1993年7月7日 申請日期1992年12月11日 優先權日1991年12月12日
發明者J·費希爾, I·巴盧, T·福多, K·索克, E·蓋洛, E·馬萬約斯, S·沃勒斯坦, E·依澤, J·馬圖茲, K·薩菲, L·肖波尼, G·哈喬斯 申請人:格德昂·理察化學工廠股份公司