高純度燈盞花乙素鹽原料藥及其製備方法

2023-12-05 15:46:31

專利名稱：高純度燈盞花乙素鹽原料藥及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的製藥工業中的原料藥，以及製備工藝。
技術背景-
燈盞花素系從燈盞花Erigeron breviscapus (Vant) H-M全草中分離出的黃 酮類有效成分，主要成分為燈盞花乙素(又名燈盞乙素，野黃苳苷，以下簡稱 乙素)，化學命名為4' ,5，6-三羥基黃酮-7-0-葡萄糖酸苷。其市售燈盞花乙素原 料藥乙素含量在85-90%左右。其各種製劑在臨床上己廣泛用於治療心腦血管疾 病，療效顯著，但其注射液穩定性差，貯存時間短，臨床上個別患者用後時有 冷熱反應、皮膚瘙癢、皮疹等現象發生，這些現象的出現主要由於原料藥在生 產過程中未除盡其中一些雜質所致，這一問題自從燈盞花產品問世30多年來一 直未能解決。
申請人已對高純度燈盞花乙素精製工藝進行了研究並獲得專利權，專利號為 ZL 200410079583.8。但該專利所涉及的是燈盞花乙素原料藥，這種原料藥可以 用於製備各種燈盞花製劑。當要製作燈盞花注射製劑時，要用鹼進行溶解，才 能製備。
直接用於製備注射製劑的燈盞花乙素鹽原料藥還未見報導。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種直接用於製備注射製劑的 高純度燈盞花乙素鹽原料藥。
本發明的另一目的在於提供這種的高純度燈盞花乙素鹽原料藥的製備方法。 本發明所述的高純度燈盞花乙素鹽原料藥的製備方法由以下步驟組成-
一、 以市售燈盞花素為原料，加入5-10重量倍的水，加熱至60-80。C，使之 溶解，加入重量百分比為10-20%的鹼溶液，至pH為5-8，所述的鹼溶液為碳 酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸或賴氨酸溶液；
二、 將步驟(一)所得溶液，採用離心棄沉澱，所得溶液再通過大孔樹脂 柱，用水洗脫，棄掉最先洗脫液深棕色部分，再收集黃色洗脫液部分；三、 將收集的洗脫液置真空濃縮器中，在60-80。C溫度條件下減壓濃縮，濃 縮至燈盞花乙素鹽的溶液濃度為100-200mg/ml;
四、 將步驟(三)所得濃縮液加入有機溶劑攪拌，沉澱，靜置，濾過，所 述的有機溶劑為丙酮、乙醇或甲醇，加入量為濃縮液有機溶劑的體積比1 :3-10;
五、 用與步驟(四)相同的有機溶劑洗滌3-6次，抽乾，60-80。C乾燥，即 得到高純度燈盞花乙素鹽原料藥。
通過以上步驟即可得到本發明所述的高純度燈盞花乙素鹽原料藥，其中燈 盞花乙素鹽的含量重量百分比大於98%。 98%只是一個最低限額，實際上，往往 要高於99%，甚至更高。完全能夠滿足製備注射製劑的需要。
本發明的重要意義在於在製藥工業中提供了一種新的原料藥，而且是專門 用於直接製備注射製劑的燈盞花乙素鹽原料藥。本原料藥的出現，省去了原來 為了得到高純度燈盞花乙素而必需的酸化、濾過、洗盡酸，然後在配注射劑時， 又重新加鹼調pH，溶解等步驟。不僅節省了成本，更有利於環保。本原料藥也 可用於製備口服製劑，如口服液。
在本發明所述方法中，燈盞花素在60-8(TC的溫度條件下用鹼溶解，特別有 利於燈盞花乙素溶解的速度和完全度；採用離心處理，不但可以除去許多雜質， 而且還能夠很大程度地提高精製過濾的效果。再上大孔樹脂柱，使一些難以分 離的相似的化合物得以有效脫離。以保證所製得原料藥的高純度。
具體實施例方式
實施例只用於對本發明做進一步的描述，而不限制本發明。 實施例1:
稱市售燈盞花素原料藥500g，加5倍重量的水，加熱至7(TC，用20%碳酸 氫鈉溶液調pH至7.5使完全溶解。溶液經16000 r.p.m離心沉澱，所得離心液上 AB-8大孔樹脂柱，用水洗脫，流速為200-300ml/分，先洗脫出的深棕色部分棄 掉，繼續收集至淺黃色(可取2ml洗脫液加鹽酸酸化無混濁)，收集的洗脫液在 70°C，壓力為0.05MPa，減壓濃縮至4500ml，加入5倍體積量的丙酮，攪拌， 沉澱，靜置10小時，抽濾，用丙酮洗滌6次，在65'C烘乾，即得純度高達99.75% 的燈盞花乙素鈉原料藥。
所得燈盞花乙素鈉原料藥經高效液相色譜儀分析測定，數據如下使用儀器類型液相色譜 梯度方式恆流
儀器型號LC-10A 波長(nm): 335
型號Phenomenx 型號Prodigy(250* 4.6mm)
積分方法面積歸一法
分析結果表
峰號 保留時間 峰寬 峰面積__含量
1 7.956 0.2934 8.25226 3.4216 0.25
2 12.232 0.5795 3292.79224 91.56916 99.75
稱取燈盞花素鈉100g，加入注射用水5000ml，加入100g醋酸鈉作穩定齊lJ，加入注射用甘露醇140g，溶解，加注射用水至10000ml,微孔濾膜濾過，濾液按10mg/ml分裝，凍幹，即得注射用燈盞花乙素鈉鹽凍幹劑，經l年時間貯藏，考察質量，檢驗合格。
檢測器紫外柱溫('C):32 柱5u 0DS3 100R
權利要求
1、一種高純度燈盞花乙素鹽原料藥，其特徵在於其中燈盞花乙素鹽的含量重量百分比大於98％。
2、 如權利要求1所述的高純度燈盞花乙素鹽原料藥的製備方法，其特徵在於由以下步驟組成一、 以市售燈盞花素為原料，加入5-10重量倍的水，加熱至60-8(TC，使之 溶解，加入重量百分比為10-20%的鹼溶液，至pH為5-8，所述的鹼溶液為碳 酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸或賴氨酸溶液；二、 將步驟(一)所得溶液，採用離心棄沉澱，所得溶液再通過大孔樹脂 柱，用水洗脫，棄掉最先洗脫液深棕色部分，再收集黃色洗脫液部分；三、 將收集的洗脫液置真空濃縮器中，在60-8(TC溫度條件下減壓濃縮，濃 縮至燈盞花乙素鹽的溶液濃度為100-200mg/ml;四、 將步驟(三)所得濃縮液加入有機溶劑攪拌，沉澱，靜置，濾過，所 述的有機溶劑為丙酮、乙醇或甲醇，加入量為濃縮液有機溶劑的體積比1:3-10;五、 用與步驟(四)相同的有機溶劑洗滌3-6次，抽乾，60-8(TC乾燥，即 得到高純度燈盞花乙素鹽原料藥。
全文摘要
本發明涉及一種新的製藥工業中的原料藥，以及製備工藝。本發明所述的原料藥，其中燈盞花乙素鹽的含量重量百分比大於98％。本製備方法由以下步驟組成一、以市售燈盞花素為原料，加入5-10重量倍的水，加熱至60-80℃，加入重量百分比為10-20％的鹼溶液，至pH為5-8；二、將步驟(一)所得溶液，採用離心棄沉澱，所得溶液再通過大孔樹脂柱，用水洗脫，棄掉最先洗脫液深棕色部分，再收集黃色洗脫液部分；三、將收集的洗脫液置真空濃縮器中，濃縮至燈盞花乙素鹽的溶液濃度為100-200mg/ml；四、將步驟(三)所得濃縮液加入有機溶劑攪拌，沉澱，靜置，濾過；五、用與步驟(四)相同的有機溶劑洗滌3-6次，抽乾，60-80℃乾燥，即得。
文檔編號A61P9/00GK101683332SQ20081005896
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月26日 優先權日2008年9月26日
發明者張人偉, 樊獻喬, 樊獻俄, 趙爾躍 申請人:樊獻俄