一種光學活性的3-氨基-n-環丙基-2-羥基己醯胺的製備方法

2023-12-05 15:22:06

專利名稱：一種光學活性的3-氨基-n-環丙基-2-羥基己醯胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及的是一種作為醫藥中間體的化合物的製備方法及該方法中使用的中間 體，具體來說，本發明涉及的是光學活性的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的製備方法 及其中間體。
技術背景本發明所涉及的光學活性的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺是製備抗病毒藥物等 醫藥產品的重要中間體，例如該化合物可用來合成抗C肝藥物(文獻W02006018369A)。 專利W02005058821A中報導的合成方法如下F將化合物A與N， O-二甲基羥胺鹽酸鹽、BOP (卡特縮合劑)、N-甲基嗎啉反應得 到產物B，化合物B繼續與氫化鋁鋰反應得到產物C，化合物C與異腈類化合物、醋酸 反應得到產物D，化合物D在四氫呋喃、甲醇的水溶液中與氫氧化鋰反應得到產物E， 化合物E在二氧雜環己烷的溶劑中與鹽酸反應得到產物F。該路線所用到的原料L型正纈氨酸，價格相當昂貴，化合物B到化合物C的反應需 要用到氫化鋁鋰進行還原，該試劑價格十分昂貴，並且工業化操作很不理想。化合物C 到化合物D的反應使用的是環丙異氰酸酯，該試劑不容易買到，同時該專利未對產物進行拆分。同時在W(X)218369A的專利中也提到一條類似的路線，這條路線僅僅避免了 W020050588821A所示技術中使用到的異氰酸酯這一不常見原料的問題，該路線還是存在 使用氫化鋁鋰等昂貴試劑，未對產物進行拆分的問題。 專利WO2007083620A中報導的合成方法如下將化合物G與NHP,P2反應得到產物H，化合物H與氫滷酸反應脫去保護基團得到 化合物I:其中R為C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基；Pl、 P2可獨立 的代表氫、Cl-C6的烷基或取代垸基、C7-C15的芳基或取代芳基、羧基；P3、 P4可獨 立的代表氫、氨基保護基、鄰苯二甲醯。該專利利用文獻的方法製備得到光學純的羥基胺基酸，之後利用接肽的方法成醯 胺，之後再還原並成鹽。整個工藝與相關文獻具有很大的類似性，只不過類似文獻中的 羥基胺基酸不是光學純的。這種方法要用到價格十分昂貴的HOBT以及EDC等試劑，不 適合T:業化的大規模生產，並且製備光學純的羥基胺基酸也相對來說較為困難，因此實 用性不是很大。綜上所述，現有的製備方法都存在著成本高、原料不易得到、工業化生產困難、工 藝相對複雜等問題。本發明的目的在於提供一種反應條件溫和、原料易得、適合工業化生產、成本低、 操作簡單、環保的合成光學活性的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的新方法。以及用於 該方法中的新中間體。為此，本發明提供了一種製備式I光學活性的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺(其 構型為(K,K)或(S,S))的方法，發明內容:式I該方法合成步驟如下(1)在氧化劑存在下將式II化合物:o A進行環氧化反應，得到式III化合物:(2)在酸存在下，式III所示化合物與疊氮化合物進行開環反應，得到式IV化合物:N3 O A/v丫 、NH OH式iv(3)還原式IV化合物，得到式V化合物:NH9O Aformula see original document page 8在本發明上述方法的步驟(l)中，用於所述環氧化反應的氧化劑優選為過氧乙酸、 雙氧水、間氯過氧苯甲酸或過碳酸鈉。該環氧化反應中使用的溶劑可以是水或有機溶劑 或其混合物(例如醇-水混和溶劑)，所述有機溶劑可以是醇類(例如乙醇等)、滷代烴(例如 二氯甲垸、氯仿等)，該反應在-2(TC"+85。C進行，氧化劑與式II化合物的用量摩爾比 為1.0—10.0:1。必要時，該氧化反應中可以加入鴇酸鈉和/或季銨鹽用來促進反應。反 應後採用常規後處理方式譬如提取等方式純化產物。在本發明方法的步驟(2)中，其所述開環反應中的酸為路易斯酸，尤其是硫酸鎂、硝 酸酮或三氯化鋁等；使用的疊氮化物可以是疊氮化鈉、疊氮化鉀等，開環反應在 -20QC480°C進行，反應使用的溶劑可以是水、極性有機溶劑如醇(例如甲醇、乙醇) 等，以及水與這些極性有機溶劑的混合物，並且疊氮化物與式m化合物的用量摩爾比 為1.0—8.0 :1。在本發明方法的步驟(3)中，所述還原反應中的還原劑可以為氫氣/蘭尼鎳、氫氣/ 鈀碳、氫氣/氫氧化鈀、氫氣/鈀-硫酸鋇、鋅粉、鐵粉或硼氫化鈉。還原反應在-20。C"+85 V進行，還原劑用量為式1￥化合物重量的5%—400%。該還原反應所使用的溶劑為用 於此類還原反應的常規溶劑，例如可以是無水甲醇、乙醇或乙醇-水混和液等(根據還原 劑的種類進行常規選擇)。在本發明方法的步驟(4)中，所述拆分過程中用的拆分劑為具有光學活性的酸， 尤其是(+ )或(-)酒石酸、(+ )或(-)扁桃酸、或(+ )或(-)樟腦磺酸。拆分在 -50°C^f80 °C進行，光學活性的酸的用量為V化合物的0.5—2.0摩爾比。拆分所用溶劑為乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、水及這些、溶劑的混合物。 最終得到構型為(S,S)或(R,R)構型的產物。對於上述本發明的方法，也可以將步驟(i)中得到的式ni化合物不進行步驟(2)和(3)的反應，而直接與氨水反應得到結構式V所示化合物，然後進行步驟(4)的拆分。 此外本發明也進一步提出了新的中間體即式III化合物。本發明所提供的合成光學活性的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的新方法與現有 的工藝相比較，具有如下優勢1、 原料易得本發明所提供的工藝直接由最為簡單的反式己烯環丙醯胺為原料；2、 反應步驟短、成本低、容易得到高光學純度的產物本發明所提供的工藝中利 用烯烴環氧化並且在所述條件下能選擇性開環成RR和SS構型的消旋的產物這一特徵反 應，通過氧化，開環，還原以及拆分得到了(S，S)構型光學純的產物，ee值為99.6 6。3、 本發明提供的工藝中反應應條件都相當溫和、對設備要求不高、對環境汙染小， 適合工業化生產。
具體實施方式
一、N環丙基-3-丙基環氧乙垸-2-醯胺的合成(式III)式ni實施例1:室溫下將30%的雙氧水1130克(10mo1)，鎢酸鈉35.8克溶於200毫升乙醇中，用飽 和碳酸鈉溶液調節反應液PH值在8 9之間，然後加入153克(l mol)N-環丙基己-2-烯 醯胺(式II化合物)，之後於室溫反應12小時。反應結束後蒸溜回收乙醇，用1500毫 升二氯甲烷分三次萃取，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，回收溶劑得92. 1克淺黃色 油狀物(式III化合物)，收率55.6%。其可直接用於後續反應。實施例2:室溫下將間氯過氧苯甲酸1030克(6 mol)，鎢酸鈉80克溶於10升二氯甲垸中，同時 加入1.5克四丁基溴化銨，然後加入153(1 mol)克N-環丙基己-2-烯醯胺(式II化合物)， 之後回流反應20小時。反應結束後反應液先經水洗再用無水硫酸鎂乾燥，最後蒸除二 氯甲烷可得102克淺黃色油狀物(式III化合物)，收率61. 2%。其可直接用於後續反應。實施例3:室溫下將過氧碳酸鈉644克(4.6 mol)，鎢酸鈉64.7克溶於1500毫升50%的乙醇水中，然後加入153克(1 mol)N-環丙基己-2-烯醯胺(式II化合物)，之後回流反應(鉤 85°C)至原料轉化完全。反應結束後蒸除乙醇，用1500毫升二氯甲烷分三次萃取，有 機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，回收溶劑得U3克淺黃色油狀物(式III化合物)，收 率67.8%，其可直接用於後續反應。 實施例4:室溫下將過氧乙酸764克(l mol),鎢酸鈉8克混合，冷卻至-2(TC，然後加入153克 Clmol)N-環丙基己-2-烯醯胺(式II化合物)，室溫反應24小時。反應結束後用飽和碳 酸鉀水溶液調節溶液ra值至中性，用1500毫升二氯甲垸分三次萃取，有機層用無水硫 酸鎂乾燥，過濾，回收溶劑得113.4克淺黃色油狀物(式in化合物)，收率68.4%。其 可直接用於後續反應。取部分式III化合物經矽膠柱層析得純品給出如下光譜數據。純品於低溫下為白色 固體，溫度高於30度熔化。NMR (CDC13， 300Hz) o (ppm) :0. 48(m， 2H), 0. 76(m， 2H)， 0.96(t, 3H,7.41 Hz), 1.45 1.90(m, 5H)， 2.68(m, 1H), 2'89(d， 1H, /=2.16 Hz), 3. 18(d， 1H, /= 2.04Hz)， 6. 17(s， 1H): MS(ESI)歷/z: 192.1 ( M++ Na);元 素分析C9H15N02:計算值C 63. 88， H 8. 93， N8.28;實測值C 63. 90， H9.91, N 8. 31.二、 3-疊氮-N-環丙基-2-羥基己醯胺的合成(式IV化合物)OH結構式IV實施例5:將39. 6克(0.33 mol)硫酸鎂，140克(2.16 mol)疊氮鈉以及46. 26克(0.27 mol)N-環 丙基-3-丙基環氧乙烷-2-醯胺(式III化合物)溶於800毫升水中，室溫反應15小時。 反應結束後加入500毫升二氯甲烷，攪泮，分出有機層。有機層經水洗後乾燥。最後蒸 除二氯甲烷後得油狀物，該油狀物再經30 60度的石油醚洗滌，最後可得36.8克白色 固體即3-疊氮-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式IV化合物)，收率64%。其可直接用於後續 反應。實施例6:將3. 6克硝酸銅，丄7. 6克(0.27 mol)疊氮鈉以及46. 26克(0.27 mol)N-環丙基-3-丙基 環氧乙垸-2-醯胺(式III化合物)溶於800毫升50%的甲醇水中，8(TC反應12小時。 反應結束後濃縮反應液得油狀物，加入500毫升二氯甲垸以及500毫升水，攪拌，分出有機層。有機層經水洗後乾燥。最後蒸除二氯甲烷後得油狀物，該袖狀物再經30 命 度的石油醚洗滌，最後可得35. 6克白色固體即3_疊氮-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式IV 化合物)，收率62%。其可直接用於後續反應。 實施例7-將54. 5克(0. 41mol)三氯化鋁，44. 48克(0.68mol)疊氮鈉以及46.26克(0.27 raol) N-環丙基-3-丙基環氧乙垸-2-醯胺(式III化合物)懸浮於800毫升甲醇中，加 入1.5克四丁基溴化銨，回流反應12小時。反應結束後濃縮反應液得到油狀物，加入 500毫升二氯甲垸以及500毫升水，攪拌，分出有機層。有機層經水洗後乾燥。最後蒸 除二氯甲烷後得油狀物，該油狀物再經30 60度的石油醚洗滌後得34. 3克白色固體即 3_疊氮-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式IV化合物)，產率為59.6%。其可直接用於後續反 應。式IV化合物的光譜數據m. p. : 85 87 。C ; 'H麗R (CDC13， 300Hz) o (ppm) : 0. 53 (m， 2H)' 0. 79(m， 2H), 0.81 0.95(m， 3H)， 1. 39~1.61(m, 4H)， 2.72(m, 1H)， 3.66(m， 1H), 3.93(s, 1H), 4.32(t， 1H, /=4. lHz), 6.86(s, 1H) ;MS (ESI) /z /z: 235.1 ( M++ Na); Anal. Calcd for C9H16N402: C 50.93, H 7.60, N 26.40; found C 50.89， H 7.61, N 26. 42.三、3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的合成(式V化合物)OH結構式V實施例8:將5克(23.6 mmol) 3-疊氮-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式IV化合物)溶於50毫升 無水甲醇中，加入0.25克10%的鈀碳，冰水冷卻至-2(TC，用氮氣置換三次、氫氣置換 三次後，常壓下通入氫氣進行還原反應18小時。過濾回收鈀碳，濾液回收甲醇後得4 克3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式V化合物)，收率為91%。其可直接用於後續反 應。實施例9:將5.62克(36.7 mmol) N-環丙基-3-丙基環氧乙垸-2-醯胺(式III化合物)加入20 毫升氨水中，室溫下反應20小時。加入50毫升氯仿，分層，有機層經水洗後用無水硫 酸鎂乾燥，過濾，回收氯仿後得5.1克3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式V化合物)，往該中加入環己烷充分漿洗，最後得2,3克殘留物，該殘留物再經矽膠柱—層析得1.6克 純品，收率為23.4%。其可直接用於後續反應。 實施例10:將5克(23.6 mmol) 3-疊氮-N-環丙基-2-輕基己醯胺(式IV)溶於50毫升無水甲醇 中，加入新製備的1.3克W-2型蘭尼鎳，用氮氣置換三次、氫氣置換三次後，通氫反應 24小時。過濾回收蘭尼鎳，濾液回收甲醇得3.2克3-氨基-N-環丙基-2-輕基己醯胺(式 V)，收率為72.7%。其可直接用於後續反應。實施例11:將5克(23.6 mmol) 3_疊氮-N-環丙基_2-羥基己醯胺(式IV化合物)溶於20毫升 乙醇和IO毫升水中，加入19.8克鋅粉，3.7克氯化銨，升溫回流(約85°C)反應1小 時。TLC顯示反應完畢，冷卻，過濾，濾液回收乙醇後，加入50毫升二氯甲烷，用飽 和氯化鈉溶液洗三次，無水硫酸鎂乾燥，過濾，回收二氯甲垸後得3.6克3-氨基-N-環 丙基-2-羥基己醯胺(式V化合物)，收率為82.7%。其可直接用於後續反應。式V化合物的光譜數據m. p. : 114—116 。C; 'H醒R (d-DMSO， 300Hz) o (卯m):0.48(d， 2H, /=3.68Hz)， 0.60(m, 2H), 0.82(t, 3H， ./=7.17Hz)， L23 1.50(m， 4H), 2.65(d， 1H, /=4. OOHz)， 2，99(s， 1H), 3.86(d, 2H， /=3. 75Hz)， 7.81(m， 3H); MS(ESI) /z /z: 186.1 ( M');元素分析C9H18N202:計算值C 58.04， H 9.74， N 15.04; 實測值C 58.03， H 9.74, N 15.06.四、光學活性的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的合成(式I化合物)實施例12:將18.6克(O.l mol) 3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式V化合物)以及15.2克(O.l mol) L-扁桃酸分別溶於100毫升的7(TC甲醇中，然後將後者緩慢加入前者中，並加熱 回流30分鐘。之後慢慢冷至一5(TC，加入晶種，於一50'C放置48小時後，過濾得白色 晶體，用少量冷甲醇洗滌後真空乾燥得，該再經甲醇重結晶兩次，可得8.2克光學純的 3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的扁桃酸鹽。將該鹽溶於60%的甲醇水中，加入濃鹽酸調節PH值至鹼性，有大量白色沉澱析 出。過濾，甲醇洗滌後乾燥，最後可得3.3克白色粉狀化合物即光學活性的(S， S) -3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺。HPLC表明其e.e值接近100X，光譜數據同3-氨基-N-環丙基_2-羥基己醯胺(式 V化合物)，m. p. : 214—215 °C。實施例13:取18.6克(0.1mo1)3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式V化合物)溶於WO毫升 的丙酮中，加熱到回流後慢慢加入7.5克(0.05 mol)的L-酒石酸，之後攪拌30分鐘，慢 慢冷至室溫。放置48小時後，過濾得白色晶體，再經丙酮重結晶，可得6.8克光學純的 3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的酒石酸鹽。將該鹽溶於30%的甲醇水中，加入濃鹽酸調節PH值至鹼性，有大量白色沉澱析 出。過濾，甲醇洗滌後乾燥，最後可得3.2克白色粉狀化合物即光學活性的(S， S) -3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺，HPLC表明其e.e值大於99.8% 。實施例14:取18.6克(0.1mo1)3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺(式V化合物)溶於300毫升 66.7%的乙醇中，加熱到回流後慢慢加入46.4克(2mol)的(-)-樟腦磺酸，之後攪拌30 分鐘，慢慢冷至室溫。放置48小時後，過濾得白色晶體，再經66.7%的乙醇重結晶， 可得16.8克光學純的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的樟腦磺酸鹽。將該鹽溶於30%的甲醇水中，加入濃鹽酸調節PH值至鹼性，有大量白色沉澱析 出。過濾，甲醇洗滌後乾燥，最後可得5.7克白色粉狀化合物即光學活性的(S， S) -3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺，HPLC表明其e.e值大於99.8% 。
權利要求
1. 一種製備式I的光學活性3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的方法，其中以*表示的手性中心的構型為(S，S)或(R，R)式I該方法合成步驟如下(1)在氧化劑存在下將式II化合物式II進行環氧化反應，得到式III化合物式III(2)在酸存在下，式III所示化合物與疊氮化合物進行開環反應，得到式IV化合物式IV(3)還原式IV化合物，得到式V所示化合物式V(4)拆分式V化合物，得到式I化合物。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中在步驟(l)中，使用的氧化劑為過氧乙酸、 雙氧水、間氯過氧苯甲酸或過碳酸鈉；所述環氧化反應在-20。C至+85 °C進行，且氧化劑式11化合物的用量摩爾比=1.0-10.0: 1。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中步驟(2)開環反應中使用的的酸為路易斯 酸；所使用的疊氮化物為疊氮化鈉；該開環反應在-20"至+80 。C進行，且疊氮化 鈉式III化合物的用量摩爾比為1.0"8.0:1。
4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述路易斯酸為硫酸鎂、硝酸酮或三氯化鋁。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中步驟(3)還原反應中使用的還原劑為氫氣/ 蘭尼鎳、氫氣/鈀碳、氫氣/氫氧化鈀、氫氣/鈀硫酸鋇、鋅粉、鐵粉或硼氫化鈉；所 述還原反應在-2(TC至+85 °C進行，還原劑的用量按重量計為式IV化合物重量的 5%—400%。
6. 根據權利要求1所述的方法，其中在步驟(4)中使用光學活性的酸作為拆分 劑，拆分在-50。C至+80。C進行，光學活性的酸:式V化合物的摩爾用量比二0.5—2.0: 1;拆分所用溶劑為乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、水 或這些溶劑的混合物。
7. 根據權利要求6的方法，其中所述光學活性的酸為(+)或(-)酒石酸、(+ ) 或(-)扁桃酸、或(+)或(_)樟腦磺酸。
8. 根據權利要求1所述的方法，其中步驟(l)中得到的式III化合物不經過步驟 (2)和(3)而直接與氨水進行反應，得到式V化合物。
9. 式in化合物formula see original document page 4式ＩＩＩ。
全文摘要
本發明提供一種式I的光學活性的3-氨基-N-環丙基-2-羥基己醯胺的製備方法，本方法包括將式II的N-環丙基己-2-烯醯胺通過環氧化反應得到式III化合物，隨後在酸存在條件下將式III化合物與疊氮化合物反應進行開環，得到式IV化合物，還原式IV化合物上的疊氮基，得到式V化合物，最後將式V所示化合物用具有光學活性的酸進行拆分得到式I化合物，該化合物是一種重要的醫藥中間體。
文檔編號C07C237/06GK101279929SQ20071009266
公開日2008年10月8日 申請日期2007年9月4日 優先權日2007年9月4日
發明者孫春盛, 波 李, 李學峰, 冰 楊, 林文清, 魏孝強 申請人:重慶博騰精細化工有限公司