具有hiv整合酶抑制活性的多環性氨基甲醯基吡啶酮衍生物的製作方法

2023-12-05 15:21:11 2

專利名稱：具有hiv整合酶抑制活性的多環性氨基甲醯基吡啶酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗病毒作用的新型化合物，更具體地說，涉及具有HIV整合酶抑制活性的多環性氨基甲醯基吡啶酮衍生物以及含有該衍生物的藥物、特別是抗HIV藥。

背景技術：
病毒中，已知作為反轉錄病毒的一種的人類免疫缺陷病毒(以下簡稱為HIV)是獲得性免疫缺陷症候群(以下簡稱為愛滋病(AIDS))的原因。作為該愛滋病的治療藥，目前的主流藥物是反轉錄酶抑制劑(AZT、3TC等)和蛋白酶抑制劑(茚地那韋等)，但已經了解到它們具有腎臟障礙等副作用或出現病毒抗性等問題，人們期待能夠開發具有與它們不同的作用機理的抗HIV藥。
在愛滋病的治療中，由於容易出現抗性病毒，因此，目前的報導是多劑型聯合療法較為有效。抗HIV藥中，反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑兩種在臨床中得到應用，但是，具有相同作用機理的藥物常常顯示交叉抗性，或者只顯示附加的效果，人們希望能夠開發不同作用機理的抗HIV藥。
在上述狀況下，作為新型機理的抗HIV藥，整合酶抑制劑受到人們的關注(參照專利文獻1、2)。公知的具有同樣作用的抗HIV藥還有氨基甲醯基取代羥基嘧啶酮衍生物(參照專利文獻3、4)、氨基甲醯基取代羥基吡咯烷酮衍生物(參照專利文獻5)。還有人提出了氨基甲醯基取代羥基吡啶酮衍生物(參照專利文獻6、實施例8)。
另外，作為其它的氨基甲醯基吡啶酮衍生物，公知的有5-烷氧基吡啶-3-甲醯胺衍生物或γ-吡喃酮-3-甲醯胺衍生物，但它們是植物生長抑制劑或除草劑(參照專利文獻7～9)。
作為HIV整合酶抑制劑的含氮稠環化合物也使公知的(參照專利文獻10)。
本申請人曾申請了作為HIV整合酶抑制劑的雙環性氨基甲醯基吡啶酮衍生物(參照專利文獻11)。
專利文獻1WO03/0166275
專利文獻2WO2004/024693
專利文獻3WO03/035076
專利文獻4WO03/035076
專利文獻5WO2004/004657
專利文獻6日本特願2003-32772
專利文獻7日本特開平2-108668
專利文獻8日本特開平2-108683
專利文獻9日本特開平2-96506
專利文獻10WO2005/016927
專利文獻11WO2006/088173

發明內容
發明所要解決的課題 在上述狀況下，人們希望能夠開發新型的整合酶抑制劑。
解決課題的方法 本發明人等對此進行了深入的研究，結果發現新型多環性氨基甲醯基吡啶酮衍生物具有強烈的HIV整合酶抑制作用。並且發現本發明的化合物和含有該化合物的藥物可用作抗病毒藥(例如抗反轉錄病毒藥、抗HIV藥、抗HTLV-1(人T細胞白血病病毒I型)藥、抗FIV(貓愛滋病毒)藥、抗SIV(猴愛滋病毒)藥)，特別可用作抗HIV藥、抗AIDS藥或其相關疾病的治療藥等，從而完成了以下所示的本發明。
(1)下式所示的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物 [化學式1]
(式中， R1表示氫或低級烷基； X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基； R4為氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團)； 虛線表示鍵的存在或非存在； B1和B2其中任意一方表示CR20R21，另一方表示NR22，這種情況下，虛線不存在； B2為NR22時，R4和R22可一起形成可被取代的雜環； B2為CHR21時，R4和R21可一起形成可被取代的雜環； B1和B2各自獨立，為C、CR23或N，此時，B1和B2部分可一起形成可被取代的雜環； R20、R21、R22和R23各自獨立，表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團)、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基)。
(2)上述(1)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示 [化學式2]
(式中， G環表示可被取代的雜環； R1表示氫或低級烷基； X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基； R14表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團)、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基。
(3)上述(1)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式所示 [化學式3]
(式中， R1表示氫或低級烷基； X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基； R4表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團)； B1和B2其中一方為CR20R21，另一方為NR22； R20、R21和R22各自獨立，表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基)。
(4)上述(3)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是CR20R21，B2是NR22(R20、R21和R22與上述(3)的情形含義相同)。
(5)上述(3)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22，B2是CR20R21(R20、R21和R22與上述(3)的情形含義相同)。
(6)上述(3)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22(R22與上述(3)的情形含義相同)，B2是CH2。
(7)上述(3)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22(R22表示氫、可被取代的低級烷基、低級鏈烯基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基)；B2為CH2。
(8)上述(3)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R4為可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基。
(9)上述(3)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22(R22為氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基)；B2為CH2；R4為可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基。
(10)上述(3)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22(R22表示氫、可被取代的低級烷基(取代基氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基、氰基、滷素、(取代)氨基甲醯基、醯基氨基、低級炔基、羥基)、環烷基、環烷基低級烷基、可被取代的苯基、可被取代的苄基、可被取代的5～6元芳族雜環基、可被取代的5～6元雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基(取代基低級烷氧基)、可被取代的苯甲醯基(取代基低級烷氧基)、取代磺醯基(取代基低級烷基、芳基、雜環基)；B2為CH2；R4為可被取代的低級烷基(取代基氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基)、環烷基、環烷基低級烷基、苯基、苄基、5～6元芳族雜環基、5～6元雜環基低級烷基)。
(11)上述(1)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示 [化學式4]
(式中， R1表示氫或低級烷基； X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基； C環表示可被取代的雜環或可被取代的碳環； B1和B2各自獨立，表示C、CR23或N； R23表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基； 虛線表示鍵的存在或非存在； R4表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團)。
(12)上述(1)的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示 [化學式5]
(式中， R1表示氫或低級烷基； X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基； H環表示可被取代的雜環； R24表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基)。
(13)上述(1)～(12)中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級烷基。
(14)上述(1)～(12)中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中X為低級亞烷基；R2為苯基或至少被滷素取代的苯基。
(15)上述(1)～(12)中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R3為氫。
(16)上述(1)～(12)中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級烷基；X為低級亞烷基；R2為苯基或被1～2個滷素取代的苯基；R3為氫。
(17)藥物組合物，該藥物組合物含有上述(1)～(16)中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
(18)上述(17)的藥物組合物，該藥物組合物是抗HIV藥。
本發明還提供病毒感染症的治療方法，其特徵在於將上述化合物給予人。本發明又提供病毒感染症的治療藥物的製備方法，其特徵在於使用上述化合物。
發明效果 本發明的化合物對病毒、特別是HIV具有整合酶抑制活性和/或細胞增殖抑制活性。因此，可用於與整合酶有關的各種疾病或病毒感染症(例如愛滋病)等的預防或治療。優選的化合物對於抗性病毒株也有效。而且優選的化合物的體內代謝動力學良好。
實施發明的最佳方式 本說明書中使用的術語如下說明。各術語可以單獨或者與其它術語一起具有以下含義。
「低級亞烷基」是指碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀的低級亞烷基，例如有亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、1，4-亞丁基、乙基亞乙基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基等。優選碳原子數1-4個的直鏈狀低級亞烷基，例如有亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。更優選亞甲基或亞乙基。
「低級亞鏈烯基」是指上述「低級亞烷基」中具有1個或多個雙鍵的碳原子數2～6個的直鏈狀或支鏈狀的低級亞鏈烯基，例如有1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基或1，4-亞丁烯基。優選為碳原子數2-3個的直鏈狀低級亞鏈烯基，例如有1，2-亞乙烯基或1，3-亞丙烯基。
「烷基」是指碳原子數1～10個的直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。優選碳原子數1～6個的低級烷基，更優選碳原子數1～4個的低級烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基。
低級烷基以-N＝或＝N-的形式存在時，可以存在雙鍵，例如可以形成-CH2-N＝CH2，-CH＝N-CH3等。
「鏈烯基」是上述「烷基」中具有1個或多個雙鍵的碳原子數2～8個的直鏈狀或支鏈狀鏈烯基，例如有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。優選碳原子數2～6個的低級鏈烯基，更優選碳原子數2～4個的低級鏈烯基。
「低級鏈烯基氧基」是指結合有上述「低級鏈烯基」的氧基，例如有乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1，3-丁二烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基等。
「環烷基」是指碳原子數3～20個、優選3～15個、更優選3～10個的環狀飽和烴基，例如有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、多面體(例如立方烷、十二面烷)等。進一步優選碳原子數3～6個的環烷基。
「環烷基低級烷基」是指取代有上述環烷基的低級烷基，例如有環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基乙基等。優選碳原子數3～6個的環烷基低級烷基。
「芳基」是指單環芳族烴基(苯基)和多環芳族烴基(例如有1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。優選苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
「芳烷基」或「芳基低基烷基」是指取代有1-3個上述「芳基」的上述「低級烷基」，例如有苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等)等。優選苄基。
「芳基氧基」是指結合有上述「芳基」的氧基，例如有1-萘基氧基、2-萘基氧基、1-蒽基氧基、2-蒽基氧基、9-蒽基氧基、1-菲基氧基、2-菲基氧基、3-菲基氧基、4-菲基氧基、9-菲基氧基等。優選苯基氧基或萘基氧基(例如1-萘基氧基、2-萘基氧基)。
「雜環基」是指「雜環」或「雜芳基」。
「雜環」是指環內至少具有1個以上氮原子、氧原子、磷原子和/或硫原子的、在可取代的任意的位置上具有鍵的非芳族雜環基(優選5～7元環)，例如有1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代基、四氫吡喃基等。需要說明的是，「非芳族雜環基」只要是非芳族即可，可以飽和也可以不飽和。
「雜芳基」是指單環芳族雜環基和稠合芳族雜環基。
單環芳族雜環基是指由環內可含有1～4個氧原子、硫原子、磷原子和/或氮原子的5～8元芳環衍生的、在可取代的任意位置上可具有鍵的基團。
稠合芳族雜環基是指環內可含有1～4個氧原子、硫原子、磷原子和/或氮原子的5～8元芳環與1～4個5～8元芳族碳環或其它的5～8元芳族雜環稠合的、在可取代的任意位置可具有鍵的基團。
「雜芳基」例如有呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯並呋喃基(例如2-苯並[b]呋喃基、3-苯並[b]呋喃基、4-苯並[b]呋喃基、5-苯並[b]呋喃基、6-苯並[b]呋喃基、7-苯並[b]呋喃基)、苯並噻吩基(例如2-苯並[b]噻吩基、3-苯並[b]噻吩基、4-苯並[b]噻吩基、5-苯並[b]噻吩基、6-苯並[b]噻吩基、7-苯並[b]噻吩基)、苯並咪唑基(例如1-苯並咪唑基、2-苯並咪唑基、4-苯並咪唑基、5-苯並咪唑基)、二苯並呋喃基、苯並噁唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、6-吲哚基)、異吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或者吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
「雜環基低級烷基」是指取代有上述「雜環基」的低級烷基。
「雜環基氧基」是指結合有上述「雜環基」的氧基。
「雜環」是指可形成上述雜環基的雜環。
「低級烷氧基」是指結合有上述「低級烷基」的氧基，例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
「低級烷基羰基」、「環烷基羰基」、「環烷基低級烷基羰基」、「低級烷氧基羰基」、「芳基羰基」、「芳基低級烷基羰基」、「芳基氧基羰基」、「雜環基羰基」、「雜環基低級烷基羰基」、和「雜環基氧基羰基」分別指結合有上述「低級烷基」、「環烷基」、「環烷基低級烷基」、「低級烷氧基」、「芳基」、「芳基低級烷基」、「芳基氧基」、「雜環基」、和「雜環基低級烷基」的羰基。
「可被取代的低級烷基」、「可被取代的環烷基」、「可被取代的環烷基低級烷基」、「可被取代的低級鏈烯基」、「可被取代的低級烷氧基」、「可被取代的芳基」、「可被取代的芳基低級烷基」、「可被取代的芳基氧基」、「可被取代的芳基氧基低級烷基」、「可被取代的雜環」、「可被取代的雜環基」、「可被取代的雜環基低級烷基」、「可被取代的雜環基氧基」、「可被取代的低級鏈烯基氧基」、「可被取代的低級烷基羰基」、「可被取代的環烷基羰基」、「可被取代的環烷基低級烷基羰基」、「可被取代的低級烷氧基羰基」、「可被取代的芳基羰基」、「可被取代的芳基低級烷基羰基」、「可被取代的芳基氧基羰基」、「可被取代的雜環基羰基」、「可被取代的雜環基低級烷基羰基」、和「可被取代的雜環基氧基羰基」、「可被取代的低級亞烷基」、「可被取代的低級亞鏈烯基」、「可被取代的磷酸殘基」、「可被取代的碳環」或「可被取代的雜環」等具有取代基時，可以是任意的位置分別被相同或不同的1～4個選自取代基組B的基團取代。
取代基組B的例子例如有羥基、羧基、滷素(F、Cl、Br、I)、滷代低級烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、滷代低級烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低級烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、低級鏈烯基(例如乙烯基)、低級炔基(例如乙炔基)、環烷基(例如環丙基)、環鏈烯基(例如環丙烯基)、低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、低級鏈烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基)、低級烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亞硝基、可被取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、醯基氨基(例如乙醯氨基、苯甲醯氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羥基氨基)、疊氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、異氰基、異氰醯、硫氰基、異硫氰基、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、烷基磺醯基(例如甲磺醯基、乙磺醯基)、可被取代的烷基磺醯基氨基(例如甲磺醯基氨基、乙磺醯基氨基、N-甲基磺醯基-N』-甲基氨基)、可被取代的氨基甲醯基(例如烷基氨基甲醯基(例如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基、二甲基氨基甲醯基))、氨磺醯、醯基(例如甲醯基、乙醯基)、甲醯基氧基、滷代甲醯基、草醯、硫代甲醯基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲醯基、亞磺基、磺基、磺氨基、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、鄰苯二甲醯亞胺、氧代基、磷酸殘基、被磷酸殘基取代的低級烷基(可以存在雜原子)、被磷酸殘基取代的芳基、被磷酸殘基取代的芳烷基、羥基低級烷基等，更優選羥基、羧基、滷素(F、Cl、Br、I)、滷代低級烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、滷代低級烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低級烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、可被取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基))、氧代基、或磷酸殘基等。
「可被取代的氨基」或「可被取代的氨基甲醯基」的取代基例如可以是單或二低級烷基、低級烷基羰基或低級烷基磺醯基、可被取代的低級烷基(例如甲基、乙基、異丙基、苄基、氨基甲醯基烷基(例如氨基甲醯基甲基)、單或二低級烷基氨基甲醯基低級烷基(例如二甲基氨基甲醯基乙基)、羥基低級烷基、雜環基低級烷基(例如嗎啉代基乙基、四氫吡喃基乙基)、烷氧基羰基低級烷基(例乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、單或二低級烷基氨基低級烷基(例如二甲基氨基乙基))、低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基乙基等)、醯基(例如甲醯基、可被取代的低級烷基羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基、辛醯基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基)、低級烷氧基低級烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、低級烷基氨基甲醯基低級烷基羰基(例如甲基氨基甲醯基乙基羰基)、烷氧基羰基乙醯基)、可被取代的芳基羰基(例如苯甲醯基、甲苯醯基)、可被取代的芳烷基(例如苄基、4-氟苄基)、羥基、可被取代的低級烷基磺醯基(例如甲磺醯基、乙磺醯基、異丙基磺醯基、2，2，2-三氟乙磺醯基、苄基磺醯基、甲氧基乙基磺醯基)、低級烷基或可被滷素取代的芳基磺醯基(例如苯磺醯基、甲苯磺醯基、4-氟苯磺醯基)、環烷基(例如環丙基)、可被低級烷基取代的芳基(例如苯基、三苯甲基)、低級烷基氨基磺醯基(例如甲基氨基磺醯基、二甲基氨基磺醯基)、低級烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基)、低級烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、環烷基羰基(例如環丙基羰基、環己基羰基)、可被取代的氨磺醯(例如氨磺醯、甲基氨磺醯、二甲基氨磺醯)、低級烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、雜環基(例如嗎啉代基、四氫吡喃基)、可被取代的氨基(例如單或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲醯基氨基)等。
「可被取代的氨基」或「 可被取代的氨基甲醯基」、「可被取代的氨基甲醯基羰基」的氨基可以是氨基的2個取代基與相鄰的氮原子一起形成環內可含有硫原子和/或氧原子的含氮雜環基(優選5～7元環，還優選飽和)，該環也可以被氧代基或羥基取代。形成環的硫原子可被氧代基取代。例如優選哌嗪基、哌啶子基、嗎啉代基、吡咯烷基、噻嗪-2-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、1，1-二氧橋-1，2-噻嗪-2-基、4-羥基嗎啉代基等5元或6元環等。
磷酸殘基是指由-PO(OH)2所示的基團，可被取代的磷酸殘基是指其OH部分和/或OH的氫部分可被取代的磷酸殘基，優選由下式所示。
[化學式6]
(式中，RA和RB各自獨立，ORC、NRDRE(式中，RC、RD和RE各自獨立，表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的芳基、或可被取代的雜環基，或者RD和RE一起形成含有相鄰氮原子的可被取代的雜環(優選5～6元環))或RA和RB一起形成含有相鄰磷原子的可被取代的雜環(優選5～6元環))。
更優選RA和RB均為ORC，或者其中一方為ORC、另一方為NRDRE。
RC、RD和RE優選各自獨立，為低級烷基(例如甲基、乙基)。
RA和RB一起形成含有相鄰磷原子的可被取代的雜環，可得到例如以下的結構 [化學式7]
(式中，虛線表示環的一部分) 被可被取代的磷酸殘基取代的羥基優選為被可被二低級烷基取代的磷酸殘基取代的羥基，更優選以下的基團 [化學式8]
被可被取代的磷酸殘基取代的氨基優選為被可被二低級烷基取代的磷酸殘基取代的氨基，更優選以下的基團 [化學式9]
A環為可被取代的雜環。該雜環優選為含有1～3個、優選2～3個O、S和/或N原子的5～7元環，更優選選自上述雜環。A環的弧上可以根據需要存在1或2個雜原子，其位置沒有特別限定。A環的優選方案之一是可被取代的以下的環 [化學式10]
(Z為CH2、O、S、SO、SO2或NR19)。
Z的優選方案之一是Z＝O或NR19。
Z＝NR19時，R19優選1)氫、2)可被取代的低級烷基(取代基的例子可被單或二低級烷基取代的氨基、環烷基、羥基、可被取代的雜環基(雜環優選5～7元環，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嗎啉代基、咪唑；取代基的例子低級烷基、滷素)、可被取代的雜環基羰基(雜環優選5～7元環，例如嗎啉代基羰基)、可被取代的苯基(取代基低級烷基、氨基、低級烷基氨基、羥基、滷素、滷代低級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基)、乙醯基氨基、氨基甲醯基、單或二低級烷基取代氨基甲醯基、低級烷基磺醯基氨基、低級烷氧基、羰基、滷素、硫羥基、低級烷硫基)、3)低級鏈烯基、4)醯基(例如低級烷基羰基)、5)低級烷基磺醯基。
A環上的其它取代基可例舉選自取代基組S2的相同或不同的一或多個取代基，優選低級烷基等。A環上的取代基部分可以與相鄰的原子一起進一步形成稠合環或者是螺環，優選可以形成可被取代的碳環(優選5～6元環)或可被取代的雜環(優選5～6元環)。
取代基組S2氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基，被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或者被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團)、氧代基。
R1為氫或低級烷基，優選氫。
X為單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(以下以M表示)或可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基。這裡，「存在」是指該雜原子基團1)存在於構成亞烷基或亞鏈烯基的碳原子之間的情況；2)同與X相鄰的氨基甲醯基的N原子結合的情況；和/或3)同與X相鄰的R2結合的情況。該雜原子基團(M)可以是相同或不同的一個或多個基團，例如，在低級亞烷基中存在雜原子時，可例舉-M-CH2-、-CH2-M-CH2-、-CH2-M-、-CH2-M-M-CH2-等。X優選為1～3個原子連接而成的間隔基團。X更優選為可有雜原子基團存在的低級亞烷基或低級亞鏈烯基或O，進一步優選碳原子數1～3個低級亞烷基或碳原子數2～3個的低級亞鏈烯基或O，特別優選亞甲基或O。
R2為可被取代的芳基，優選苯基。芳基上的取代基優選選自滷素、羥基、氨基、低級烷基氨基、氰基、羧基、甲醯基、氧代基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、氨基甲醯基、以及低級烷基氨基甲醯基、和取代基組S1(例如可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團)、低級烷氧基低級烷基、可被單或二低級烷基取代的氨基低級烷基、滷代低級烷基、低級烷氧基、可被單或二低級烷基取代的氨基甲醯基、可被取代的低級烷基磺醯基氨基、滷代低級烷氧基、羥基低級烷基)的相同或不同的1～3個、優選1～2個取代基，更優選選自滷素、羥基、氨基、氰基、低級烷基、和低級烷氧基以及取代基組S1，特別優選為選自滷素(例如F)和/或取代基組S1的基團。芳基上的取代基為1個時，其位置優選為4位。R2更優選為苯基或至少被滷素取代的苯基，特別優選4-滷代苯基(例如4-F-苯基)或2，4-二滷代苯基(例如2，4-F-苯基)。
R2更優選為可被後述1～3個R取代的苯基。
本發明的所有化合物中，-X-R2部分優選由下式表示 [化學式11]
R各自獨立，為選自滷素和取代基組S1的基團。
取代基組S1可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NRa (Ra為氫或低級烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團)、低級烷氧基低級烷基、可被取代的氨基低級烷基(取代基單或二低級烷基、低級烷基羰基、或低級烷基磺醯基)、滷代低級烷基、低級烷氧基、可被取代的氨基甲醯基(取代基單或二低級烷基、低級烷基羰基、或低級烷基磺醯基)、可被取代的低級烷基磺醯基氨基、滷代低級烷氧基、和羥基低級烷基。
m為0～3的整數，優選為0或1～2。m為1時，R優選為滷素，m為2時，R優選為2個滷素或者滷素和除此以外的基團。
R優選存在於苯環上的4位以及根據需要存在於其它位置(例如2位)。
m＝2時，R更優選為選自滷素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基、低級烷基磺醯基氨基、氨基甲醯基、和低級烷基氨基甲醯基的相同或不同的基團。特別優選為2個F。
作為R3，只要不對化合物(I)的藥理活性產生不良影響即可，可以是各種取代基，例如有氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基。「可被取代的」取代基有滷素、羥基、氨基、低級烷基氨基、氰基、羧基、甲醯基、氧代基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、氨基甲醯基、低級烷基氨基甲醯基、芳基、雜環基、低級烷基羰基、低級烷基羰基氧基、低級烷氧基羰基、滷化低級烷基、滷化低級烷氧基等，更優選滷素、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基、低級烷氧基等。R3更優選氫、滷素、羥基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基或可被取代的氨基，進一步優選氫或低級烷基(例如甲基)，特別優選氫。
本發明提供以下所示的化合物(如無特別說明，以下各式中的各符號與上述含義相同)。
[化學式12]
R1為氫或低級烷基，優選氫。
X為單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基；優選單鍵、O、S、或可存在O或S的低級亞烷基(更優選C1～C3)。
R2為可被取代的芳基； R3為氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基。更優選氫或可被取代的低級烷基。
R4為氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團)。更優選氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基。
虛線表示鍵的存在或非存在。
B1和B2其中一方為CR20R21，另一方為NR22，此時不存在虛線。
B2為NR22時，R4和R22可一起形成可被取代的雜環(例如G環)。
B2為CHR21時，R4和R21可一起形成可被取代的雜環(例如H環)。
B1和B2各自獨立，為C、CR23或N。B1和B2部分一起可形成可被取代的雜環(例如C環)，此時，B1和B2各自獨立，為CR23或N時，虛線表示鍵的非存在。
R20、R21、R22和R23各自獨立，選自氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基(該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團)、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基。
R20、R21、R22和R23更優選選自氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基。
上述化合物(I)包含以下所示的化合物(I-10)、(I-6)、(I-9)和(I-12)。
[化學式13]
G環是含有2～3個O、S和/或N原子的5～7元環，至少含有2個N原子。更優選選自上述的雜環，可例舉下述的環 [化學式14]
(Z為CH2、O、S、SO、SO2或後述的NR19) G環上的取代基可例舉選自上述取代基組S2的相同或不同的1個或多個取代基。G環上的取代基部分與相鄰的原子一起可以進一步形成稠合環或者是螺環，優選可以形成可被取代的碳環(優選5～6元環)或可被取代的雜環(優選5～6元環)。
G環上的取代基的優選方案之一是低級烷基(例如甲基、異丙基)、低級烷氧基低級烷基(例如2-甲氧基乙基)、或可被取代的氨基(取代基的例子低級烷基(例如甲基)、低級烷基羰基(例如乙醯基))。
R3優選為氫或可被取代的低級烷基，更優選氫。
R14可例舉與上述R20、R21、R22和R23情形同樣的基團，但優選為氫、可被取代的低級烷基(取代基氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基、氰基、滷素、(取代)氨基甲醯基、醯基氨基、低級炔基、羥基)、環烷基、環烷基低級烷基、苯基、苄基、5～6員芳族雜環基、5～6員雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基(取代基低級烷氧基)、可被取代的苯甲醯基(取代基低級烷氧基)、取代磺醯基(取代基低級烷基、芳基、雜環基)，更優選氫或可被取代的低級烷基。
[化學式15]
優選B1為CR20R21，B2為NR22(R20、R21和R22與上述含義相同)。
還優選B1為NR22，B2為CR20R21(R20、R21和R22與上述含義相同)。
R3優選為氫或可被取代的低級烷基，更優選氫。
R20、R21和R22優選各自獨立，為氫、可被取代的低級烷基(取代基的例子氨基、低級烷基氨基、低級羰基氨基、低級烷氧基、芳基氧基、氰基、滷素、醯基氨基(例如低級羰基氨基)、低級炔基、羥基、低級烷氧基羰基、可被取代的雜環基羰基(取代基的例子低級烷基、低級烷氧基)、低級鏈烯基、可被取代的氨基甲醯基(取代基的例子低級烷基)、低級烷基羰基氧基、低級烷基氧基羰基、低級烷基羰基氨基、氧代基、低級炔基)、環烷基、環烷基低級烷基、可被取代的芳基(取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基)、可被取代的芳基低級烷基(取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基、氧代基)、可被取代的雜環基(取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基)、可被取代的雜環基低級烷基(取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基、氧代基)、可被取代的低級烷基羰基(取代基低級烷氧基、滷素)、環烷基羰基、可被取代的苯甲醯基(取代基低級烷氧基、滷素)、取代磺醯基(取代基低級烷基、芳基、雜環基(優選5～6員芳族雜環基))。
更優選R20和R21均為氫。
化合物(I-6)中，更優選R1為氫或低級烷基，更優選氫；X為低級亞烷基；R2為苯基或至少被滷素原子取代的苯基，更優選被1～2個滷素原子(例如F)取代的苯基；R3為氫；B1為CH2或NR22；B2為NR22或CH2，更優選B1為NR22；B2為CH2。
R4優選為可被取代的低級烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基；取代基的例子羥基、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基、氧代基、低級烷氧基羰基、可被取代的雜環基羰基(取代基的例子低級烷基、低級烷氧基))，具體有低級烷基氨基低級烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低級烷氧基低級烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)或芳基氧基低級烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)；可被取代的環烷基(例如環丙基)；可被取代的環烷基低級烷基(例如環丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)；可被取代的芳基(例如苯基；取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基、或取代基部分可以存在雜原子(例如O)的低級亞烷基)；可被取代的芳基低級烷基(例如苄基；取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基、或取代基部分可以存在雜原子(例如O)的低級亞烷基)；可被取代的雜環基(優選5～6元環)(例如吡啶甲基、吡啶基；取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基)；或可被取代的雜環基(優選5～6元環)低級烷基(例如胡椒基甲基、2-嗎啉代基乙基、噻吩基甲基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基；取代基的例子低級烷基、滷素、低級烷基氧基、硝基；該雜環可以與苯環稠合)。
R22優選為可被取代的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、新戊基；取代基的例子氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基、氰基、滷素、(取代)氨基甲醯基、醯基氨基、氧代基)，具體為低級烷基氨基低級烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低級烷氧基低級烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)、芳基氧基低級烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)、氰基低級烷基(例如氰基甲基)、滷代低級烷基(例如氟甲基、2，2，2-三氟甲基)、或碳硼烷甲基、醯基氨基低級烷基(例如2-乙醯氨基乙基)；低級鏈烯基(例如烯丙基、炔丙基、巴豆基)；環烷基低級烷基(例如3-環丙基、環丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)；可被取代的芳基(例如苯基；取代基部分可以是可存在雜原子(例如O)的低級亞烷基)；可被取代的芳基低級烷基(例如苄基；取代基部分可以是可存在雜原子(例如O)的低級亞烷基)；可被取代的雜環基(例如吡啶甲基、吡啶基；取代基的例子低級烷基)；可被取代的雜環基低級烷基(例如胡椒基甲基、嗎啉代基乙基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基、異噁唑甲基、咪唑甲基、甲基吡咯甲基、18-冠醚甲基；取代基的例子低級烷基)；可被取代的低級烷基羰基(例如乙醯基；取代基的例子低級烷氧基(例如甲氧基))；可被取代的芳基羰基(例如苯甲醯基；取代基的例子低級烷氧基)；取代(硫)脲(例如脲、低級烷基脲(例如二甲基脲)、二甲基硫脲)；或取代磺醯基(例如烷基磺醯基(例如甲磺醯基)、芳基磺醯基(例如苯磺醯基)、雜環基磺醯基(例如噻吩磺醯基))。
[化學式16]
C環表示可被取代的碳環或可被取代的雜環。C環為雜環時，B1和B2各自獨立，為C、CH或N。但是當B1和B2各自獨立，為CR23或N時，虛線表示鍵的非存在。C環為雜環時，可例舉與上述A環或G環同樣的雜環，C環上的取代基也同樣。即，C環上的取代基可例舉選自上述取代基組S2的相同或不同的一或多個取代基。C環上的取代基部分可與相鄰的原子一起進一步形成稠合環或者是螺環，優選可以形成可被取代的碳環(優選5～6元環)或可被取代的雜環(優選5～6元環)。
C環為碳環時，B1和B2各自獨立為C或CH，作為碳環可例舉5～7元環。
虛線表示鍵的存在或非存在，但優選表示非存在。
C環包含以下的環，優選(i)、(l) [化學式17]
(Z為CH2、O、S、SO、SO2或NR19) C環上的取代基的優選方案之一是低級烷基(例如甲基、異丙基)、低級烷氧基低級烷基(例如2-甲氧基乙基)、可被取代的氨基(取代基的例子低級烷基(例如甲基)、低級烷基羰基(例如乙醯基))。
R19更優選氫、低級烷基、低級烷氧基低級烷基。
R3優選為氫或可被取代的低級烷基，更優選氫。
化合物(I-9)中，R4優選例舉與化合物(I-6)的R4同樣的基團。
[化學式18]
H環是指與上述A環同樣含義的雜環，優選5～7元環，各環上的取代基也可例舉與A環的情形同樣的取代基。即，H環上的取代基可例舉選自上述取代基組S2的相同或不同的一或多個取代基。H環上的取代基部分可與相鄰的原子一起進一步形成稠合環或者是螺環，優選可以形成可被取代的碳環(優選5～6元環)或可被取代的雜環(優選5～6元環)。
R3優選為氫或可被取代的低級烷基，更優選氫。
R24可例舉與上述R20、R21、R22和R23同樣的基團，優選氫、可被取代的低級烷基(取代基氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基、氰基、滷素、(取代)氨基甲醯基、醯基氨基、低級炔基、羥基)、環烷基、環烷基低級烷基、苯基、苄基、5～6元芳族雜環基、5～6元雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基(取代基低級烷氧基、滷素)、可被取代的苯甲醯基(取代基低級烷氧基、滷素)、取代磺醯基(取代基低級烷基、芳基、雜環基(優選5～6元芳族雜環基))，更優選氫或可被取代的低級烷基。
化合物(I)的化學結構至少具有以下的特徵。
(1)作為主骨架的稠合雜環上有氧代基(＝O)、羥基(OH)和氧代基(＝O)取代。
(2)雜環上的氧代基的相鄰部位具有被取代的氨基甲醯基(-CONR1XR2)。
通過具有上述結構，對於含有HIV的病毒可以特別顯示非常強的整合酶抑制作用和/或細胞增殖抑制活性。優選的化合物對於抗性病毒株也有效。另一方面，其它部分的結構自由度比較大，可以具有各種取代基，還可以形成稠合環，該稠合環還可以進一步被取代。
本發明也提供化合物(I)製藥上可接受的鹽以及它們的溶劑合物。本發明化合物的在理論上可能的所有的互變異構體、幾何異構體、光學異構體、外消旋體等也在本發明的範圍內。
作為本發明化合物的製藥上可接受的鹽，鹼性鹽例如有鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、葡甲胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等脂族胺鹽；N，N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺鹽等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等季銨鹽；精氨酸鹽、賴氨酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。酸性鹽例如有鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽等酸性胺基酸等。
本發明化合物的溶劑合物有醇合物或水合物等。
本發明化合物的常規製備方法可例舉以下。
(原料製備法) [化學式41]
(式中，L1表示離去基團(例如滷素)；P1、P2表示羥基的保護基團；P3表示羧基的保護基團(例如低級烷基)；Ra、Rb表示氫或氨基上的取代基)。
羥基的保護基團(P1、P2)例如有醯基(例如乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基)、芳烷基(例如苄基)、低級烷基(例如甲基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基)、低級烷基磺醯基(例如甲磺醯基)、芳基磺醯基(例如苯磺醯基、甲苯磺醯基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)等。
羧基的保護基團(P3)例如有低級烷基(例如甲基、乙基)、芳烷基(例如苄基)。
(步驟1) 本步驟是使化合物(II)與化合物(III)縮合，合成化合物(IV)的反應。反應可按照通常進行的羧酸的醯胺化反應的條件進行。化合物(II)可以使其直接反應，也可以變換成對應的醯氯或活性酯，然後進行反應。優選在縮合劑的存在下、在適當的溶劑中進行。
縮合劑可以使用二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等。還可根據需要添加1-羥基苯並三唑或N-羥基琥珀醯亞胺等試劑、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等鹼。
反應溫度為0～150℃，優選室溫～70℃。
反應溶劑可廣泛使用非質子性溶劑，優選四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選9～17小時。
(步驟2) 本步驟是向化合物(IV)中導入保護羥基(OP1)，製備化合物(V)的反應。反應可按照通常進行的烷氧基化反應等條件進行。
例如，通過使烷氧基金屬(例如甲醇鈉)與化合物(IV)反應，可以合成P1為甲基的化合物(V)。
反應溫度為0～200℃，優選80～120℃。
反應溶劑可例舉醇、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選5～10小時。
(步驟3) 本步驟是保護化合物(V)的羥基，製備化合物(VI)的反應。反應可按照通常進行的羥基的保護反應條件進行。例如與醇和各種膦一起，使用偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二乙酯，由此可以合成P2為烷基的化合物(VI)。
反應溫度為0～100℃，優選0℃～室溫。
反應溶劑可例舉THF、甲苯、二氯甲烷等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選1～3小時。
(步驟4) 本步驟是使化合物(VI)的氮原子氧化，製備化合物(VII)的反應。反應可按照通常進行的、使用氧化劑的氧化反應條件進行。
反應溫度為0～100℃，優選冰冷卻下～室溫。
反應溶劑可例舉氯仿、二氯甲烷、乙酸等。
氧化劑可例舉間氯過苯甲酸、過氧化氫等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選1～5小時。
(步驟5) 本步驟是使化合物(VII)的甲基進行羥基化的反應。優選與乙酸酐反應，進行乙醯氧基化(反應溫度0～150℃，優選120～140℃)，然後水解(例如用鹼(例如氫氧化鹼金屬)處理)。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選乙醯化需要0.5～2小時，水解為0.5～1小時。
(步驟6) 本步驟是使化合物(VIII)的羥基進行氧化，合成化合物(IX)的反應。
反應溫度為0～150℃，優選室溫～70℃。
反應溶劑可例舉氯仿等。
氧化劑可例舉二甲基亞碸等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選0.1～1小時。
(步驟7) 本步驟是使化合物(IX)的甲醯基氧化，合成化合物(X)的反應。
反應溫度為0～150℃，優選冰冷卻下～室溫。
反應溶劑可例舉醇等。
氧化劑可例舉氫氧化鉀和碘。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選0.5～3小時。
(步驟8) 本步驟是將化合物(X)的OP2部分脫保護，合成化合物(XI)的反應。反應可按照通常進行的羥基保護基的脫保護反應條件進行。
反應溫度為0～150℃，優選冰冷卻下～室溫。
反應溶劑可例舉乙腈、二氯甲烷、THF等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選1～3小時。
(步驟9) 本步驟是將化合物(XI)的OP1部分脫保護，合成化合物(I-A)的反應。反應優選用路易斯酸(例如氯化鋁)進行處理。
反應溫度為0～150℃，優選10～50℃。
反應溶劑可例舉二氯甲烷、THF等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選1～3小時。
(步驟10) 本步驟是將化合物(X)的酯部分(COOP3)脫保護，合成羧酸(XII)的反應。優選用鹼(例如NaOH)進行水解。
反應溫度為0～150℃，優選10～50℃。
反應溶劑可例舉甲醇、水等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選數分鐘～2小時。
羧酸(XII)可以變換成各種衍生物(例如醯胺)。
(步驟11) 本步驟是使各種胺與化合物(XII)反應，合成化合物(XIII)的反應。反應可按照通常進行的羧酸的醯胺化反應條件進行，例如可以與步驟1同樣地進行反應。
反應溫度為0～150℃，優選室溫～70℃。
反應溶劑可以廣泛使用非質子性溶劑，優選四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選數分鐘～3小時。
所得化合物(XIII)的醯胺部分可進一步進行化學改性(例如N-烷基化)。
(步驟12) 本步驟是將化合物(XIII)的OP1和OP2部分脫保護，合成化合物(I-B)的反應。反應可按照通常進行的羥基的保護基團的脫保護反應條件進行。
例如使用吡啶鹽酸鹽時，反應溫度為0～200℃，優選150～180℃。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選1～5分鐘。
(步驟13) 本步驟是將化合物(XI)的酯部分(COOP3)脫保護，合成羧酸(XIV)的反應。優選用鹼(例如氫氧化鋰)水解。
反應溫度為0～150℃，優選10～50℃。
反應溶劑可例舉甲醇、水等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選數分鐘～3小時。
(步驟14) 本步驟是將化合物(XIV)的OP1部分進行脫保護，合成化合物(I-C)的反應。反應優選用路易斯酸(例如三溴化硼)進行處理。
反應溫度為0～150℃，優選冰冷卻～室溫。
反應溶劑可例舉二氯甲烷等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選數分鐘～5小時。
上述得到的單環性氨基甲醯基吡啶酮衍生物通過以下的方法衍生為雙環性化合物。
(製備方法6) [化學式47]
(式中，各符號與上述含義相同) (步驟35) 按照常規的醯胺化反應，使被保護的肼試劑與化合物(XIV)反應，由此得到化合物(XIV-1)。被保護的肼試劑例如可按照Pol.J.Chem.2003.77.315～319的方法合成。化合物(XIV)可以使其直接反應，但也可以變換成對應的醯氯或活性酯，然後反應。優選在縮合劑的存在下、在適當的溶劑中進行。
縮合劑可以使用二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等。還可根據需要添加1-羥基苯並三唑或N-羥基琥珀醯亞胺等試劑、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等鹼。
反應溫度約為0～150℃，優選室溫～70℃。
反應溶劑可廣泛使用非質子性溶劑，優選四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選10分鐘～5小時。
(步驟36) 將化合物(XIV-1)的P2部分脫保護，由此得到化合物(XIV-2)。
反應溫度通常約為0～150℃，優選室溫～60℃。
反應溶劑可例舉乙酸乙酯、1，4-二噁烷、THF。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選數分鐘～5小時。
(步驟37) 按照常規的縮醛胺形成反應，使羰基化合物與化合物(XIV-2)反應，由此得到化合物(XIV-3)。
反應溫度通常約為0～100℃，優選室溫～60℃。
反應溶劑可例舉二氯甲烷、THF、甲苯。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選數分鐘～5小時。
本反應優選在酸催化劑(例如乙酸、對甲苯磺酸)的存在下進行。
(步驟38) 通過將化合物(XIV-3)的P1部分脫保護，得到化合物(XIV-4)。
反應溫度通常約為0～180℃，優選室溫～60℃。
反應溶劑可例舉THF、1，4-二噁烷，二氯甲烷。
反應時間為數分鐘～數小時，優選數分鐘～5小時。
上述反應中，通過使用R4和R22一起形成環的化合物作為被保護的肼試劑，可以合成如上述化合物(I-10)的三環性化合物(形成G環)。
(製備方法7) [化學式48]
(式中，各符號與上述含義相同) (步驟39) 按照步驟35，使胺試劑與化合物(XIV)進行反應，由此得到化合物(XIV-5)。
(步驟40) 使N-氨基化試劑與化合物(XIV-5)反應，由此得到化合物(XIV-6)。N-氨基化試劑的製備和N-氨基化反應例如可按照J.Med.Chem.1984，27，1103～1108中記載的方法進行。
(步驟41) 按照步驟37，使羰基化合物與化合物(XIV-6)反應，由此得到化合物(XIV-7)。
(步驟42) 通過將化合物(XIV-6)的NH部分進行各種改性，由此得到化合物(XIV-8)。改性方法可例舉通常的N-烷基化、使用滷化物的烷基化、使用羰基化合物的還原性氨基化、醯基化或磺醯化等。
(步驟43) 按照步驟38，對化合物(XIV-8)的P1部分脫保護，由此得到化合物(XIV-9)。
(製備方法8) [化學式49]
(式中，各符號與上述含義相同；n為1～4的整數；R和R』為任意的取代基；各X1可以相同或不同，X1(為C、N時)的部分可被取代；n優選為1～4的整數)。
(步驟44) 將化合物(XIV-10)進行常規的縮醛脫保護反應，由此得到化合物(XIV-11)。本反應優選在酸性條件下進行。
反應溫度通常約為0～120℃，優選室溫～60℃。
反應溶劑可例舉THF、1，4-二噁烷，水、甲醇。
反應時間為數分鐘～數十小時，優選數分鐘～5小時。
化合物(XIV-10)可按照步驟35，使具有被保護醛型取代基的肼試劑與化合物(VIV)反應獲得。
(步驟45) 按照步驟38，對化合物(XIV-11)的P1部分脫保護，由此得到化合物(XIV-12)(形成C環)。
(製備方法9) [化學式50]
(式中，各符號與上述含義相同；L為離去基團，R和R』為任意的取代基) (步驟46) 按照常規的縮醛胺形成反應，使羰基化合物與化合物(XIV-6)反應，由此得到化合物(XIV-13)。
(步驟47) 使化合物(XIV-13)在分子內環化，由此得到化合物(XIV-14)。反應可按照通常的烷基化反應或與其近似的條件進行。
(步驟48) 按照步驟38，對化合物(XIV-14)的P1部分脫保護，由此得到化合物(XIV-15)(形成C環)。
(製備方法11) [化學式51]
(式中，各符號與上述含義相同) (步驟52) 按照步驟35，使胺試劑與化合物(XIV)反應，由此得到化合物(XIV-19)。
(步驟53) 使N-氨基化試劑與化合物(XIV-19)反應，由此得到化合物(XIV-20)。N-氨基化試劑的製備和N-氨基化反應例如可按照J.Med.Chem.1984，27，1103～1108記載的方法進行。
(步驟54) 按照步驟44，使化合物(XIV-20)進行常規的縮醛脫保護反應，由此得到化合物(XIV-21)。
(步驟55) 將化合物(XIV-21)的NH部分進行各種改性，由此得到化合物(XIV-22)。改性方法可例舉通常的N-烷基化、使用滷化物的烷基化、使用羰基化合物的還原性氨基化、醯基化或磺醯化等。
(步驟56) 按照步驟38，對化合物(XIV-22)的P1部分脫保護，由此得到化合物(XIV-23)。
可以將上述所得的本發明化合物進一步進行化學改性，合成其它的化合物。上述反應中，在支鏈部分等存在反應性官能團(例如OH、COOH、NH2)時，可以根據需要在反應前保護，在反應後脫保護。
本發明化合物例如可用作抗病毒藥等的藥物。本發明的化合物對於病毒的整合酶具有顯著的抑制作用。因此，本發明的化合物有望對於在動物細胞內感染時至少生產整合酶並增殖的病毒所引起的各種疾病具有預防或治療效果，例如作為對反轉錄病毒(例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)的整合酶抑制劑是有用的，作為抗HIV藥等是有用的。
本發明化合物可以與具有與反轉錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑等不同作用機理的抗HIV藥組合，用作聯合療法。特別是目前，整合酶抑制劑尚未上市，將本發明化合物與反轉錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑組合、用作聯合療法是有用的。
上述的應用不僅限於抗HIV聯合藥物，如雞尾酒療法等，也包含以使其它抗HIV藥的抗HIV活性提高的聯合藥物的形式應用。
在基因治療領域中，在使用基於HIV或MLV的反轉錄病毒載體時，本發明化合物可用於防止反轉錄病毒載體的感染向目標組織以外擴散。特別是在試管內，將載體感染細胞之後再返回到體內時，預先給予本發明化合物，則可以防止體內的不必要的感染。
本發明化合物可以口服或非口服給予。口服給予時，本發明化合物可以以通常的製劑、例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固體製劑；水劑；油性混懸劑；或者是糖漿劑或酏劑等液體製劑的任意劑型使用。非口服給予時，本發明化合物可以用作水性或油性混懸注射劑、滴鼻液。在其製備時，可以任意使用常用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、穩定劑等。抗HIV藥特別優選口服製劑。本發明的製劑可以通過將治療有效量的本發明化合物與製藥上可接受的載體或稀釋劑一起組合(例如混合)製備。
本發明化合物的給予量根據給予方法、患者的年齡、體重、狀態和疾病的種類而不同，但通常口服給予時，成人每天約0.05mg～3000mg，優選約0.1mg～1000mg，可根據需要分次給予。非口服給予時，成人每天給予約0.01mg～1000mg，優選約0.05mg～500mg。
以下給出實施例。
實施例A-1)9-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 實施例B-1)9-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 [化學式52]
1)將189g(1.5mol)麥芽醇1溶解於1890mL二甲基甲醯胺中，加入184mL(1.5mol)苄基溴。將溶液在80℃下攪拌15分鐘，然後加入228g(1.65mol)碳酸鉀，攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，然後濾除無機鹽，減壓下餾去濾液。向再次析出的無機鹽中加入1000mL四氫呋喃，過濾，減壓下餾去濾液，由此得到329g為褐色油狀物的3-苄氧基-2-甲基-吡喃-4-酮2的粗產物(＞100％)。
NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，5.15(2H，s)，6.36(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29-7.41(5H，m)，7.60(1H，d，J＝5.6Hz). 2)將162.2g(750mmol)上述化合物2溶解於487mL乙醇中，加入974mL氨水(28％)和150mL(900mmol)6當量氫氧化鈉水溶液。將反應液在90℃下攪拌1小時，然後在冰冷卻下冷卻，然後加入58g(1080mmol)氯化銨。向反應液中加入氯仿，提取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，向殘餘物中加入異丙醇和二乙醚，濾取析出的晶體，得到69.1g為淺黃色晶體的3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮3(43％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.05(3H，s)，5.04(2H，s)，6.14(1H，d，J＝7.0Hz)，7.31-7.42(5H，m)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)，11.29(1H，brs). 3)將129g(599mmol)上述化合物3懸浮於1300mL乙腈中，加入117g(659mmol)N-溴琥珀醯亞胺，在室溫下攪拌90分鐘。濾取析出的晶體，用乙腈和二乙醚洗滌，由此得到154g為無色晶體的3-苄氧基-5-溴-2-甲基-吡啶-4-醇4(88％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，5.04(2H，s)，7.32-7.42(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.5Hz)，11.82(1H，brs). 4)在室溫下，向88g(300mmol)上述化合物4、13.4g(60mmol)乙酸合鈀、以及30.8g(516mmol)1，3-雙(二苯膦基)丙烷的660mL二甲基甲醯胺溶液中加入264mL甲醇和210mL(1.5mol)三乙胺。將反應容器內用一氧化碳置換，在室溫下攪拌30分鐘，然後在80℃下攪拌18小時。在冰冷卻下攪拌加入了1500mL乙酸乙酯、1500mL飽和氯化銨水溶液和1500mL水的容器，向其中加入反應液，濾取沉澱物。用300mL水、300mL乙酸乙酯和300mL二乙醚洗滌，由此得到44.9g為無色晶體的5-苄氧基-4-羥基-6-甲基-煙酸甲酯5(55％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，3.72(3H，s)，5.02(2H，s)，7.33-7.42(5H，m)，8.07(1H，s). 5)將19.1g(70mmol)上述化合物5的134mL乙酸酐溶液在130℃下攪拌40分鐘，然後減壓下餾去溶劑，由此得到19.9g為皮膚色晶體的4-乙醯氧基-5-苄氧基-6-甲基-煙酸甲酯6(90％)。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.52(3H，s)，3.89(3H，s)，4.98(2H，s)，7.36-7.41(5H，m)，8.85(1H，s). 6)在冰冷卻下，向46.2g(147mmol)上述化合物6的370mL氯仿溶液中少量多次加入42.8g(161mmol)間氯過苯甲酸(65％)，在室溫下攪拌90分鐘，向反應液中加入10％碳酸鉀水溶液，攪拌10分鐘，然後用氯仿萃取。將有機層按照10％碳酸鉀水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水的順序依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘餘物用二異丙基醚洗滌，由此得到42.6g為無色晶體的4-乙醯氧基-5-苄氧基-6-甲基-1氧基-煙酸甲酯7(87％)。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.41(3H，s)，3.90(3H，s)，5.02(2H，s)，7.37-7.39(5H，m)，8.70(1H，s). 7)用2分鐘的時間，將42.6g(129mmol)上述化合物7加入到500mL在130℃下加熱攪拌的乙酸酐中，然後攪拌20分鐘。減壓下餾去溶劑，由此得到49.6g為黑色油狀物的4-乙醯氧基-6-乙醯氧基甲基-5-苄氧基-煙酸甲酯8(＞100％)。
NMR(CDCl3)δ2.10(3H，s)，2.28(3H，s)，3.91(3H，s)，5.07(2H，s)，5.20(2H，s)，7.35-7.41(5H，m)，8.94(1H，s). 8)在冰冷卻下，向46.8g(125mmol)上述化合物8的140mL甲醇溶液中加入376mL 2當量氫氧化鈉水溶液，然後在50℃下攪拌40分鐘。在冰冷卻下，向反應液中加入二乙醚和2當量鹽酸，濾取析出的晶體。將所得晶體用水和二乙醚洗滌，由此得到23.3g為無色晶體的5-苄氧基-4-羥基-6-羥基甲基-煙酸9(68％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.49(2H，s)，5.19(2H，s)，5.85(1H，brs)，7.14-7.20(2H，m)，7.33-7.43(7H，m)，8.30(1H，s)，10.73(1H，t，J＝5.8Hz)，11.96(1H，brs). 9)向131g(475mmol)上述化合物9、219g(1140mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和128g(950mmol)1-羥基苯並三唑的1300mL二甲基甲醯胺溶液中加入109mL(950mmol)4-氟苄胺，在80℃下攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫，然後加入鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用5％碳酸鉀水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，由此得到175g 10和11的混合物。將所得混合物溶解於1050mL乙酸和1050mL水中，加入31.1g(475mmol)鋅，加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫，然後加入10％碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，然後用二乙醚洗滌，由此得到107g為無色晶體的5-苄氧基-N-(4-氟-苄基)-4-羥基-6-羥基甲基-煙醯胺10(59％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.45(2H，d，J＝4.3Hz)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，5.09(2H，s)，6.01(1H，brs)，7.36-7.43(5H，m)，8.31(1H，s)，12.63(1H，brs). 10)向9.8g(25.6mmol)上述化合物10的490mL氯仿懸浮液中加入49g二氧化錳，然後在室溫下攪拌1小時。將反應液在60℃下攪拌20分鐘，然後進行C礦(Celite)過濾，用加熱至50℃的氯仿洗滌。減壓下餾去濾液，由此得到8.2g為淺黃色晶體的5-苄氧基-N-(4-氟-苄基)-6-甲醯基-4-羥基-煙醯胺12(84％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，5.38(2H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.35-7.46(7H，m)，8.33(1H，s)，9.90(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.8Hz)，12.49(1H，brs). 11)在冰冷卻下，向7.73g(78.8mmol)次氯酸鈉、7.65g(78.8mmol)氨基磺酸的105mL水溶液中加入15.0g(39.4mmol)上述化合物12的630mL四氫呋喃溶液，然後在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入2500mL水，然後濾取析出的晶體。用二乙醚洗滌，由此得到14.0g為無色晶體的3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-4-羥基-吡啶-2-甲酸13(90％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，5.13(2H，s)，7.14-7.19(2H，m)，7.31-7.40(5H，m)，7.47-7.49(2H，m)，8.31(1H，d，J＝4.5Hz)，10.44(1H，t，J＝5.9Hz)，12.47(1H，brs). 12)在室溫下，將198mg(0.500mmol)上述化合物13、115mg(0.600mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、以及81mg(0.600mmol)1-羥基苯並三唑的3mL二甲基甲醯胺溶液，攪拌1.5小時。接著加入3mL甲醇和153μL(1.10mmol)三乙胺，然後加熱回流1.5小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水、10％檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘餘物用二乙醚洗滌，由此得到140mg為無色晶體的3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-4-羥基-吡啶-2-甲酸甲酯14(69％)。
NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.15(2H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.31-7.47(7H，m)，8.33(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，12.59(1H，brs). 13)向4.79g(16.5mmol)上述化合物14和8.09g(24.8mmol)碳酸銫的54mL二甲基甲醯胺溶液中加入2.15mL(24.8mmol)3-溴丙烯，然後在室溫下攪拌4.5小時。向反應液中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘餘物用二乙醚洗滌，由此得到6.15g為無色晶體的1-烯丙基-3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-甲酸甲酯15(83％)。
NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，5.20-5.37(2H，m)，5.25(2H，s)，5.80-5.93(1H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.31-7.35(7H，m)，8.45(1H，s)，10.41(1H，m). 14)向7.6g(16.9mmol)上述化合物15的228mL 1，4-二噁烷溶液中加入372mg(1.01mmol)鋨酸鉀二水合物的38mL水溶液，然後再加入14.5g(67.6mmol)偏高碘酸鈉，在室溫下攪拌2小時。在攪拌下向加入了300mL乙酸乙酯和300mL水的容器中加入反應液。將有機層用水、5％亞硫酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘餘物用二乙醚洗滌，由此得到5.39g為無色晶體的3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-4-氧代-1-(2-氧代-乙基)-1，4-二氫-吡啶-2-甲酸甲酯16(71％)。
NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.9Hz)，4.87(2H，s)，5.27(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.40(7H，m)，8.39(1H，s)，9.58(1H，s)，10.38(1H，s). 15)向400mg(0.884mmol)上述化合物16的12mL二氯甲烷溶液中加入77μL(0.884mmol)2-甲氧基乙胺和18μL乙酸，然後在室溫下攪拌5分鐘。然後通過微波反應裝置在140℃下反應30分鐘。減壓下餾去溶劑，將殘餘物通過矽膠柱層析，對用甲苯-丙酮洗脫的組分進行減壓濃縮，由此得到226mg為黃色固體的9-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺17-1(54％)。
NMR(CDCl3)δ3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.1Hz)，3.97(2H，t，J＝4.5Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.56(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.38-7.30(5H，m)，7.65(2H，d，J＝6.6Hz)，10.63(1H，s). 按照同樣的方法進行以下化合物的合成。
化合物17-2)9-苄氧基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ2.68(6H，s)，3.33(2H，t，J＝6.6Hz)，4.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.25(2H，s)，6.85-6.92(2H，m)，7.03(2H，t，J＝8.7Hz)，7.31-7.40(5H，m)，7.62(2H，d，J＝6.3Hz)，8.65(1H，s)，10.63(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-3)9-苄氧基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ2.59(4H，s)，2.74(2H，s)，3.73(4H，s)，3.95(2H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(1H，s)，6.53(1H，d，J＝6.0Hz)，6.63(1H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.64(2H，d，J＝6.9Hz)，8.61(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.4Hz).化合物17-4)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.55-1.76(6H，m)，2.71-2.87(6H，m)，4.13(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.28(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.2Hz)，6.77(1H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.62-7.63(2H，m)，8.59(1H，s)，10.56-10.61(1H，m). 化合物17-5)9-苄氧基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ0.92-0.99(6H，m)，1.17-1.26(1H，m)，1.44-1.50(1H，m)，1.88-1.92(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.68-3.75(1H，m)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.29(2H，s)，6.36(1H，d，J＝6Hz)，6.59(1H，d，J＝6Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.29-7.37(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.57(1H，s)，10.62(1H，m). 化合物17-6)9-苄氧基-2-(2-異丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.96(2H，t，J＝4.8Hz)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.28(2H，s)，6.58-6.64(2H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.64-7.66(2H，m)，8.59(1H，brs)，10.63(1H，brs). 化合物17-7)9-苄氧基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.08-5.17(1H，m)，5.27(2H，s)，6.39(1H，d，J＝6.3Hz)，6.73(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.39(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.66(1H，s)，10.67(1H，t，J＝5.5Hz). 化合物17-8)9-苄氧基-2-環己基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.15-1.92(10H，m)，4.62(2H，d，J＝6.1Hz)，4.70-4.78(1H，m)，5.27(2H，s)，6.43(1H，d，J＝6.4Hz)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01-7.16(2H，m)，7.18-7.37(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.63(1H，s)，10.67(1H，t，J＝5.5Hz). 化合物17-9)9-苄氧基-2-(4-氟-苄基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.92(2H，s)，5.31(2H，s)，6.28(1H，d，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.09(4H，m)，7.25-7.38(7H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.60(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-10)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-間甲苯醯基-氨基)-乙基]-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝6.6Hz)，2.29(3H，s)，3.28-3.32(2H，m)，3.61-3.65(2H，m)，3.94-3.98(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31(2H，s)，6.21(1H，d，J＝6.0Hz)，6.49(1H，d，J＝6.0Hz)，6.54(3H，brs)，6.89-7.04(2H，m)，7.08-7.39(6H，m)，7.66(2H，d，J＝6.3Hz)，8.54(1H，s)，10.57-10.62(1H，m). 化合物17-11)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.07(2H，t，J＝7.5Hz)，2.42(2H，t，J＝7.8Hz)，3.36(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，t，J＝6.9Hz)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.3Hz)，6.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.63-7.65(2H，m)，8.59(1H，s)，10.59-10.63(1H，m). 化合物17-12)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-四氫-呋喃-2-基甲基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.48-1.62(1H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝14.1，8.1Hz)，3.73-3.82(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.12-4.21(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝13.8，2.4Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.58(1H，d，J＝6.2Hz)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.28-7.39(5H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.58(1H，m)，10.60-10.68(1H，m). 化合物17-13)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-吡啶-4-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.00(2H，s)，5.31(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.1Hz)，6.68(1H，d，J＝6.1Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.28-7.38(7H，m)，7.56-7.61(2H，m)，8.61(1H，s)，8.62-8.66(2H，m)，10.50(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-14)4-[9-苄氧基-7-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.69(2H，m)，1.84-1.87(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.27(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.3Hz)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.40(5H，m)，7.64-7.67(2H，m)，8.62(1H，brs)，10.59(1H，brs). 化合物17-15)9-苄氧基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ3.40(3H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.27(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.28-7.40(5H，m)，7.63-7.68(2H，m)，8.60(1H，brs)，10.61(1H，brs). 化合物17-16)2-(2-乙醯基氨基-乙基)-9-苄氧基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76(3H，s)，3.33(2H，s)，3.79(2H，s)，4.55(2H，d，J＝5.1Hz)，5.05(2H，s)，6.89(1H，d，J＝6.0Hz)，7.17(2H，t，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.61(2H，d，J＝5.1Hz)，7.96(1H，s)，8.93(1H，s)，10.61(1H，s). 化合物17-17)9-苄氧基-2-(3-異丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.15(6H，d，J＝6.1Hz)，1.93-2.02(2H，m)，3.45(2H，t，J＝5.7Hz)，3.55(1H，sep，J＝6.1Hz)，3.90(2H，d，J＝6.8Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.49(1H，d，J＝6.3Hz)，6.59(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.27-7.38(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.58(1H，s)，10.58-10.65(1H，m). 化合物17-18)9-苄氧基-2-(4-二甲基氨基-苄基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ2.98(6H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.88(2H，s)，5.31(2H，s)，6.35(1H，d，J＝6.2Hz)，6.54(1H，d，J＝6.2Hz)，6.77(2H，brs)，6.87-7.05(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.29-7.41(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.54(1H，s)，10.62(1H，t，J＝5.6Hz). 化合物17-19)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(4-氨磺醯-1-苄基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ4.62(2H，s)，5.04(2H，s)，5.28(2H，s)，6.51(1H，d，J＝6.3Hz)，6.87(1H，d，J＝6.3Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.63(1H，s). 化合物17-20)9-苄氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.87-1.97(2H，m)，2.34(3H，s)，2.42(2H，d，J＝6.8Hz)，2.54(8H，brs)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.28(2H，s)，6.52(1H，d，J＝6.3Hz)，6.60(1H，d，J＝6.3Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.28-7.38(5H，m)，7.61-7.66(2H，m)，8.59(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.9Hz). 化合物17-21)9-苄氧基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.99(2H，quin，J＝5.7Hz)，3.34(3H，s)，3.60(2H，t，J＝6.3Hz)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.45(1H，d，J＝6.3Hz)，6.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，t，J＝6.6Hz)，7.28-7.38(5H，m)，7.64(2H，d，J＝6.6Hz)，8.59(1H，s)，10.62(1H，s). 化合物17-22)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.55(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.98(2H，t，J＝4.5Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.7Hz)，6.60(1H，d，J＝5.7Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.30-7.38(5H，m)，7.65(2H，d，J＝6.9Hz)，8.59(1H，s)，10.63(1H，s). 化合物17-23)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ4.17-4.20(2H，m)，4.25-4.28(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.6Hz)，5.28(2H，s)，6.60-6.66(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.28-7.37(8H，m)，7.64(2H，d，J＝7.0Hz)，8.59(1H，s)，10.60(1H，brs). 化合物17-24)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，4.00(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.10(1H，d，J＝6.3Hz)，6.52(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.24(1H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.53(1H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.46(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝1.5Hz，4.5Hz)，8.56(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝6.0Hz). 化合物17-25)9-苄氧基-2-二甲基氨基甲醯基甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.13(3H，s)，4.59(2H，s)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.26(2H，s)，6.42(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，m)，7.29-7.36(5H，m)，7.64(2H，m)，8.60(1H，s)，10.59(1H，brt，J＝6.0Hz). 化合物17-26)9-苄氧基-2-(2-乙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.66-3.71(2H，m)，3.96-4.00(2H，m)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.9Hz)，6.61(1H，d，J＝5.9Hz)，6.98-7.06(2H，m)，7.29-7.40(5H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.59(1H，s)，10.60-10.68(1H，m). 化合物17-27)9-苄氧基-2-呋喃-2-基甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ4.55(2H，d，J＝5.7Hz)，4.99(2H，s)，5.07(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝1.8Hz，3.0Hz)，6.51(1H，dd，J＝0.9Hz，3.0Hz)，6.99(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，m)，7.31-7.41(4H，m)，7.46(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58-7.62(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝0.9Hz，1.8Hz)，8.89(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝5.7Hz). 化合物17-28)9-苄氧基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d，J＝6.3Hz)，6.46(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.11(2H，m)，7.17-7.40(9H，m)，7.64(2H，m)，8.53(1H，s)，10.58(1H，brt，J＝5.4Hz). 化合物17-29)9-苄氧基-2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.75(1H，m)，2.21(1H，m)，2.44-2.55(2H，m)，2.87(1H，brd，J＝10.8Hz)，3.15(1H，brt，J＝8.7Hz)，3.56(1H，d，J＝9.9Hz)，3.69(1H，d，J＝9.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.25(2H，s)，6.66(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98(1H，d，J＝6.3Hz)，7.00(2H，m)，7.15-7.38(10H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.58(1H，s)，10.63(1H，brt，J＝5.7Hz). 化合物17-30)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-噻吩-2-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ4.63(2H，d，J＝5.2Hz)，5.13(2H，s)，5.32(2H，s)，6.43-6.44(1H，m)，6.58-6.60(1H，m)，6.98-7.04(3H，m)，7.13-7.14(1H，m)，7.28-7.39(6H，m)，7.65-7.67(2H，m)，8.56(1H，s)，10.58(1H，brs). 化合物17-31)9-苄氧基-2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ0.99(6H，brs)，1.62(1H，brs)，2.22(1H，brs)，2.33(6H，brs)，3.83(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.56(1H，d，J＝6.3Hz)，6.64(1H，brs)，7.01(2H，t，J＝8.1Hz)，7.27-7.36(5H，m)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，8.57(1H，s)，10.62(1H，t，J＝5.7Hz). 化合物17-32)9-苄氧基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.92(2H，tt，J＝6.6Hz，6.9Hz)，2.39(2H，t，J＝6.6Hz)，2.43(4H，brt，J＝4.8Hz)，3.70(4H，brt，J＝4.8Hz)，3.86(2H，t，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.50(1H，d，J＝6.3Hz)，6.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.29-7.38(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.60(1H，s)，10.62(1H，brt，J＝6.0Hz). 16)在冰冷卻下，向140mg(0.293mmol)上述化合物17-1中加入1.4mL三氟乙酸，在0℃下攪拌5分鐘，然後在室溫下攪拌1.5小時。減壓下餾去溶劑，用氯仿稀釋，然後加入到冰水中。用飽和碳酸氫鈉水、10％檸檬酸水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘餘物用二氯甲烷-乙醇重結晶，由此得到89mg為黃色晶體的實施例A-1(79％)。
熔點223-224℃ NMR(DMSO-d6)δ3.25(3H，s)，3.58(2H，t，J＝5.4Hz)，3.92(2H，t，J＝5.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，6.87(1H，d，6.3Hz)，7.14(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.38(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.0Hz)，8.77(1H，s)，10.56(1H，t，J＝6.0Hz)，12.00(1H，brs). 17)將157mg(0.329mmol)上述化合物17-1溶解於18mL二甲基甲醯胺和1mL甲醇中，加入31mg 10％披鈀碳粉末，在氫氣氛下、在室溫下攪拌20小時。將反應液用C礦過濾，減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於氯仿中，然後再次用C礦過濾，減壓下濃縮濾液。將殘餘物用二氯甲烷-乙醇重結晶，由此得到66mg為褐色晶體的實施例B-1(52％)。熔點197℃-199℃ NMR(DMSO-d6)δ3.27(3H，s)，3.55(2H，t，J＝5.1Hz)，3.68(2H，t，J＝5.1Hz)，3.79(2H，s)，4.36(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，7.15(2H，t，J＝8.7Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.38(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.4Hz)，12.41(1H，s). 按照與實施例A-1同樣的方法進行下述實施例化合物A-2～A-29、A-31～A-32的合成。
實施例A-2)2-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點224℃-225℃ NMR(DMSO-d6)δ2.24(6H，s)，2.59(2H，t，J＝6.0Hz)，3.87(2H，t，J＝6.0Hz)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.94(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，t，J＝6.9Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.80(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz)，12.05(1H，s). 實施例A-3)9-羥基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點212-215℃ NMR(DMSO-d6)δ2.51(4H，s)，2.38(3H，s)，3.55(4H，s)，3.90(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.95(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，t，J＝8.7Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，10.58(1H，t，J＝6.3Hz)，12.10(1H，s). 實施例A-4)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點217-218℃ 元素分析C23H25FN4O4 計算值(％)C，62.72；H，5.72；F，4.31；N，12.72. 分析值(％)C，58.98；H，5.46；F，6.16；N，11.66. NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.51(6H，m)，2.49-2.73(6H，m)，3.91(2H，m)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6Hz)，8.80(1H，s)，10.57(1H，t，J＝5.7Hz)，12.14(1H，brs). 實施例A-5)9-羥基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點242-243℃ 元素分析C21H22FN3O4 計算值(％)C，63.15；H，5.55；F，4.76；N，10.52. 分析值(％)C，63.14；H，5.57；F，4.63；N，10.54. NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.94(6H，m)，1.08-1.20(1H，m)，1.33-1.55(1H，m)，1.81-1.90(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝6.3Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.79(1H，s)，10.60(1H，t，J＝5.7Hz)，12.13(1H，brs). 實施例A-6)9-羥基-2-(2-異丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點209-210℃ 元素分析C21H22FN3O5 計算值(％)C，60.72；H，5.34；F，4.57；N，10.12. 分析值(％)C，60.78；H，5.29；F，4.34；N，10.11. NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.3Hz)，3.54-3.64(3H，m)，3.90(2H，t，J＝5.4Hz)，6.89(1H，d，J＝6.3Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，8.77(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.7Hz)，12.04(1H，brs). 實施例A-7)9-羥基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點282-283℃ NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83-4.92(1H，m)，7.04(1H，d，J＝6.4Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)，8.80(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.8Hz)，12.26(1H，brs). 實施例A-8)2-環己基-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.84(10H，m)，4.43-4.49(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.05(1H，d，J＝6.4Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.53(1H，d，J＝6.4Hz)，8.79(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，brs). 實施例A-9)9-羥基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-間甲苯醯基-氨基)-乙基]-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點190-192℃ NMR(CDCl3)δ1.10-1.16(3H，m)，2.29(3H，s)，3.29-3.38(2H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.94-3.99(2H，m)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，6.13-6.19(1H，m)，6.52-6.61(4H，m)，6.96-7.40(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.04-7.17(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，8.47(1H，s)，10.56(1H，brs)，11.89(1H，brs). 實施例A-10)9-羥基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點262-264℃ NMR(CDCl3)δ1.93-2.04(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.39-2.46(2H，m)，3.35-3.46(4H，m)，3.75-3.81(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，6.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，8.53(1H，s)，10.58(1H，brs)，11.89(1H，brs). 實施例A-11)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-四氫-呋喃-2-基甲基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點248-249℃ NMR(CDCl3)δ1.52-1.66(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.06-2.18(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，3.71-3.83(1H，m)，3.85-3.94(1H，m)，4.12-4.24(1H，m)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，6.59(1H，d，J＝6.5Hz)，6.66(1H，d，J＝6.5Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，8.52(1H，s)，10.61(1H，brs)，11.97(1H，brs). 實施例A-12)9-羥基-1，8-二氧代-2-吡啶-4-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點265-268℃ NMR(DMSO-d6)δ4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，5.02(2H，s)，7.02(1H，d，J＝6.5Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.34-7.42(4H，m)，7.56(1H，d，J＝6.51Hz)，8.54-8.57(2H，m)，8.83(1H，s)，10.54-10.56(1H，m)，11.78(1H，s). 實施例A-13)4-[7-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 熔點288-289℃ NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.64-1.75(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.30-4.50(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，4.80-4.88(1H，m)，6.33(1H，d，J＝6.6Hz)，6.76(1H，d，J＝6.6Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，8.56(1H，s)，10.57(1H，brs)，11.98(1H，brs). 實施例A-14)9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點276-279℃ NMR(CDCl3)δ3.43(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，6.33(1H，d，J＝6.2Hz)，6.71(1H，d，J＝6.2Hz)，6.86-7.05(2H，m)，7.30-7.37(2H，m)，8.53(1H，s)，10.59(1H，brs)，11.95(1H，brs). 實施例A-15)2-(2-乙醯基氨基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.76(3H，s)，3.37(2H，t，J＝5.7Hz)，3.79(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.85(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.37(2H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，7.95(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.82(1H，s)，10.58(1H，brt，J＝5.7Hz)，12.07(1H，s). 實施例A-16)9-羥基-2-(3-異丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點180-181℃ NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.1Hz)，1.94-2.04(2H，m)，3.48(2H，t，J＝5.7Hz)，3.55(1H，sep，J＝6.1Hz)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，6.42(1H，d，J＝6.2Hz)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.30-7.37(2H，m)，8.52(1H，s)，10.61(1H，brs)，12.05(1H，brs). 實施例A-17)2-(4-二甲基氨基-苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點245-247℃ NMR(CDCl3)δ2.98(6H，s)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(2H，s)，6.32(1H，d，J＝6.2Hz)，6.63(1H，d，J＝6.2Hz)，6.79(2H，brs)，6.96-7.23(2H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.30-7.36(2H，m)，8.49(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.7Hz)，12.08(1H，brs). 實施例A-18)9-羥基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點197-199℃ NMR(CDCl3)δ1.96-2.04(2H，m)，3.34(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.11(2H，s)，6.38(1H，d，J＝6.0Hz)，6.70(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，8.55(1H，s)，10.61(1H，brs)，12.03(1H，brs). 實施例A-19)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點215-217℃ NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(2H，m)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，3.69(2H，t，J＝4.7Hz)，3.97(2H，t，J＝4.6Hz)，4.63(2H，d，J＝5.8Hz)，6.53(1H，d，J＝6.3Hz)，6.67(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)，8.54(1H，s)，10.62(1H，brs)，11.97(1H，brs). 實施例A-20)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點237-239℃ NMR(CDCl3)δ4.18-4.21(2H，m)，4.26-4.29(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，6.57(1H，d，J＝6.3Hz)，6.71(1H，d，J＝6.3Hz)，6.86(2H，d，J＝8.1Hz)，6.97-7.02(3H，m)，7.29-7.35(4H，m)，8.56(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.7Hz)，11.84(1H，brs). 實施例A-21)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點256-257℃ NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.89(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.30-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，7.70(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.8Hz，5.1Hz)，8.48(1H，m)，8.78(1H，s)，10.56(1H，t，J＝6.0Hz)，11.98(1H，s). 實施例A-22)2-二甲基氨基甲醯基甲基-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ2.87(3H，s)，3.03(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，6.80(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，8.82(1H，s)，10.54(1H，brt，J＝6.0Hz)，11.83(1H，s). 實施例A-23)2-(2-乙氧基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點212-214℃ NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，q，J＝7.0Hz)，3.67-3.72(2H，m)，3.95-4.01(2H，m)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，6.54(1H，d，J＝6.0Hz)，6.65(1H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.29-7.36(2H，m)，8.52(1H，s)，10.62(1H，brs)，11.97(1H，brs). 實施例A-24)2-呋喃-2-基甲基-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點234-237℃ NMR(DMSO-d6)δ4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.98(2H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.1Hz，3.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝0.6Hz，3.3Hz)，6.93(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.36(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.6Hz，2.1Hz)，8.74(1H，s)，10.56(1H，brt，J＝6.0Hz)，11.85(1H，s). 實施例A-25)2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點288-291℃ NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.87(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.30(2H，m)，7.34-7.39(4H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，8.78(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝6.0Hz)，12.01(1H，s). 實施例A-26)2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點218-219℃ NMR(CDCl3)δ1.82(1H，m)，2.24(1H，q，J＝8.4Hz)，2.36(1H，m)，2.56(1H，m)，2.83(1H，m)，3.00(1H，m)，3.63(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.19(1H，m)，7.11(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.23-7.39(7H，m)，7.56(1H，d，J＝6.3Hz)，8.78(1H，s)，10.58(1H，t，J＝6.0Hz)，12.14(1H，s). 實施例A-27)9-羥基-1，8-二氧代-2-噻吩-2-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點233-236℃ NMR(CDCl3)δ4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，5.11(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.3Hz)，6.72(1H，d，J＝6.3Hz)，6.96-7.04(3H，m)，7.15(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32-7.36(3H，m)，8.56(1H，s)，10.56(1H，brs)，11.87(1H，brs). 實施例A-28)2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點208-210℃ NMR(DMSO-d6)δ0.91(6H，s)，2.17(2H，s)，2.25(6H，s)，3.70(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.46(1H，d，J＝6.0Hz)，8.81(1H，s)，10.60(1H，t，J＝6.3Hz)，12.18(1H，brs). 實施例A-29)9-羥基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點197-198℃ NMR(CDCl3)δ1.81(2H，tt，J＝6.3Hz，6.9Hz)，2.31(4H，brs)，2.33(2H，t，J＝6.3Hz)，3.49(4H，brt，J＝4.5Hz)，3.80(2H，t，J＝6.9Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.95(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.34(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.80(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz)，12.16(1H，s). 實施例A-30)2-(4-氟苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟苄基醯胺 [化學式53]
1)將95.6g(0.625mol)4-羥基-6-甲基煙酸溶解於950mL乙酸和190mL水中，用15分鐘加入39mL(0.750mol)溴。將溶液在60℃下攪拌5小時，然後減壓下餾去溶劑，加入200mL甲醇，濾取晶體。減壓下餾去溶液，向殘餘物中再次加入甲醇，濾取晶體。合併，得到142.2g為無色晶體的5-溴-4-羥基-6-甲基煙酸20(98％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，8.56(1H，s)，13.45(1H，brs)，14.80(1H，brs). 2)將138g(0.596mol)上述化合物20、148g(0.775mol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和100g(0.656mol)1-羥基苯並三唑溶解於970mL二甲基甲醯胺中，加入79mL(0.715mol)4-氟苄胺。在室溫下將反應液攪拌9小時，然後加入2000mL水，濾取晶體，用乙醚洗滌。得到156g為無色晶體的5-溴-N-(4-氟苄基)-4-羥基-6-甲基煙醯胺21(77％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，7.12-7.20(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.38(1H，s)，10.50(1H，t，J＝5.9Hz)，12.72(1H，brs). 3)將75.2g(222mmol)上述化合物21和21.1g(111mmol)碘化銅(I)溶解於750mL二甲基甲醯胺中，加入216mL(888mmol)28％甲醇鈉-甲醇溶液，在105℃下攪拌100分鐘。冷卻後加入800mL冰水，濾除不需要物質。向溶液中加入443mL 2M鹽酸，濾取晶體。得到56.0g為無色晶體的N-(4-氟苄基)-4-羥基-5-甲氧基-6-甲基煙醯胺22(87％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.26(3H，s)，3.74(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10-7.19(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，8.24(1H，s)，10.68(1H，t，J＝6.0Hz)，12.21(1H，brs). 4)冰冷卻下，用30分鐘時間向100g(344mmol)上述化合物22、46mL(447mmol)苄醇和128mL(516mmol)三丁基膦的1000mL四氫呋喃溶液中加入280mL(516mmol)40％偶氮二甲酸二異丙酯-甲苯溶液。冰冷卻下攪拌30分鐘，然後升溫至室溫，進一步攪拌2小時。減壓下餾去溶劑，向殘餘物中加入100mL甲苯和2000mL己烷，濾除析出的晶體。減壓下餾去溶劑，向殘餘物中加入200mL二乙醚和2000mL己烷，濾除析出的晶體，減壓下餾去溶劑，將殘餘物用矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到68.5g為無色晶體的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基煙醯胺23(52％)。
NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，3.86(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.21(2H，s)，6.91-7.00(2H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.87(1H，brs)，8.97(1H，s). 5)在冰冷卻下，用30分鐘向67.5g(177mmol)上述化合物23的350mL氯仿溶液中加入49.5g(186mmol)間氯過苯甲酸(65％)的350mL氯仿溶液。冰冷卻下攪拌45分鐘，然後升溫至室溫，攪拌75分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，向殘餘物中加入200mL二乙醚，濾取47.8g析出的晶體。減壓下餾去溶劑，將殘餘物用矽膠柱層析(甲苯/丙酮)純化，得到2.65g晶體。合併，得到50.5g為無色晶體的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基-1-氧基煙醯胺24(72％)。
NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.16(2H，s)，6.93-6.70(2H，s)，6.90-7.19(5H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.94(1H，brs)，8.81(1H，s). 6)將49.4g(125mmol)上述化合物24溶解於350mL乙酸酐中，在80℃下攪拌30分鐘。減壓下餾去溶劑，然後溶解於500mL甲醇中，冰冷卻下加入7.5mL(31.3mmol)28％甲醇鈉-甲醇溶液，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入安柏萊特IR-120B，直至溶液為中性，然後濾去固體物質。減壓下餾去溶劑，將殘餘物通過矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化。得到25.4g為無色晶體的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-6-羥基甲基-5-甲氧基煙醯胺25(51％)。
NMR(CDCl3)δ3.42(1H，brs)，3.89(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，5.23(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.85(1H，brs)，9.03(1H，s). 7)在冰冷卻下，向25.0g(63.1mmol)上述化合物25、44.8mL(631mmol)二甲基亞碸、和44.3mL(378mmol)三乙胺的250mL氯仿溶液中加入50.2g(315mmol)三氧化硫吡啶絡合物，在室溫下攪拌20分鐘。向反應液中加入水，減壓下餾去氯仿，用乙酸乙酯萃取殘餘物。將萃取液水洗，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，向殘餘物中加入二乙醚，濾取17.7g晶體。減壓下餾去溶劑，將殘餘物通過矽膠柱層析純化，得到3.16g晶體。合併，得到20.9g為無色晶體的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-6-甲醯基-5-甲氧基煙醯胺26(84％)。
NMR(CDCl3)δ4.02(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，5.30(2H，s)，6.93-6.70(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.31-7.40(3H，m)，7.83(1H，brs)，9.20(1H，s)，10.26(1H，s). 8)冰冷卻下，向300mg(0.761mmol)上述化合物26的1mL甲醇溶液中加入111mg(1.99mmol)氫氧化鉀的1mL甲醇溶液，再加入251mg(1.00mmol)碘的4mL甲醇溶液，在該溫度下攪拌1小時。向反應液中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液和水，濾取析出的晶體。得到275mg為無色晶體的4-苄氧基-5-(4-氟苄基氨基甲醯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(85％)。
NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，7.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.26(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.81(1H，brs)，9.09(1H，s). 9)向5.51g(36.8mmol)碘化鈉的50mL乙腈懸浮液中加入4.66mL(36.8mmol)氯三甲基矽烷，在室溫下攪拌10分鐘。在冰冷卻下，向該溶液中加入2.60g(6.13mmol)上述化合物27，然後在該溫度下攪拌20分鐘。向反應液中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，使所得固體物質重結晶(丙酮-二異丙基醚)，得到1.73g為無色晶體的5-(4-氟苄基氨基甲醯基)-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯28(84％)。
NMR(CDCl3)δ4.04(6H，s)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)，8.63(1H，s)，9.68(1H，brs)，10.34(1H，brs). 10)將900mg(2.12mmol)上述化合物28溶解於8mL甲醇中，加入4mL 2N氫氧化鈉水溶液。將溶液在室溫下攪拌2小時，然後加入3mL 2M鹽酸，濾取晶體。得到474mg為無色晶體的4-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸29(54％)。
NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，5.36(2H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，7.87(1H，brs)，9.03(1H，s). 11)按照步驟21的方法，由641mg(2mmol)上述化合物29得到932mg化合物30的粗純化產物。在室溫下，向6mL該二噁烷溶液中加入3mL2當量鹽酸水溶液，然後在70℃下加溫30分鐘，冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉。水洗析出的晶體，乾燥，得到513mg化合物31(61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(1H，brs)，3.82(3H，s)，3.83(1H，brs)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(1H，brs)，4.70(1H，brs)，5.84(1H，brs)，7.10-7.20(4H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.68(1H，brs)，8.57(1H，s)，10.41(1H，brs). 12)向513mg(1.1mmol)上述化合物31的5mL乙腈溶液中加入520mg(2.2mmol)Burgess試劑，在70℃下加溫1.5小時。冷卻至室溫後加入水，中止反應，用氯仿萃取，水洗後用硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘餘物進行矽膠柱層析，將用氯仿-甲醇洗脫的組分減壓濃縮，得到95mg化合物32(19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.08(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.8Hz)，4.95(2H，s)，6.38(1H，d，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝6.1Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.27-7.40(4H，m)，8.57(1H，s)，10.54(1H，brs). 13)向95mg(0.2mmol)上述化合物32中加入2g吡啶鹽酸鹽，在180℃下加溫5分鐘。冷卻至室溫後加入水，水洗析出的晶體，乾燥，得到86mg實施例A-30(93％)。
熔點290-293℃ 元素分析C23H17F2N3O4として 計算值(％)C，63.16；H，3.92；F，8.69；N，9.61. 分析值(％)C，62.97；H，3.87；F，8.36；N，9.65. 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，4.95(2H，s)，7.02(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.30-7.57(5H，m)，8.78(1H，s)，10.57(1H，t，J＝5.9Hz)，11.9(1H，brs). 實施例A-31)2-[3-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-丙基]-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點281-283℃ NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.00(2H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，6.97(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.30(1H，t，J＝5.2Hz)，7.35-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.0Hz)，7.93(1H，s)，8.27(1H，s)，8.78(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.6Hz)，12.05(1H，s). 實施例A-32)2-(2-苄氧基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點191℃ NMR(DMSO-d6)δ3.76(2H，t，J＝5.0Hz)，3.98(2H，t，J＝5.2Hz)，4.52(2H，s)，4.63(2H，d，J＝5.8Hz)，6.49(1H，d，J＝6.4Hz)，6.63(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.03(2H，m)，7.25-7.36(7H，m)，8.53(1H，s)，10.60-10.64(1H，m)，11.92(1H，brs). 實施例A-33)9-羥基-2-(2-羥基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點287℃ NMR(DMSO-d6)δ3.63-3.68(2H，m)，3.81-3.84(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.8Hz)，4.95(1H，t，J＝5.5Hz)，6.90(1H，d，J＝5.9Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝5.8Hz)，8.81(1H，s)，10.60(1H，t，J＝5.9Hz)，12.12(1H，brs). 按照與實施例B-1同樣的方法，合成以下的實施例化合物B-2～B-28。
實施例B-2)2-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點218-220℃ NMR(DMSO-d6)δ2.19(6H，s)，3.60(2H，t，J＝6.3Hz)，3.79(2H，s)，4.37(2H，s)，4.52(2H，d，J＝4.5Hz)，7.15(2H，t，J＝9.0Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.40(1H，s)，10.45(1H，t，J＝6.3Hz)，12.40(1H，s). 實施例B-3)9-羥基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點205-207℃ NMR(DMSO-d6)δ2.43(2H，s)，2.50(4H，s)，3.54(4H，s)，3.63(2H，s)，3.81(2H，s)，4.40(2H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，7.16(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.45(1H，t，J＝5.7Hz)，12.48(1H，s). 實施例B-4)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點232-235℃ 元素分析C23H27FN4O4 計算值(％)C，62.43；H，6.15；F，4.29；N，12.66. 分析值(％)C，61.78；H，5.76；F，4.04；N，12.50. NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.46(6H，m)，2.38-2.50(6H，m)，3.61(2H，t，J＝6.6Hz)，3.79(2H，m)，4.37(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.41(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，12.50(1H，brs). 實施例B-5)9-羥基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點278-280℃ 元素分析C21H24FN3O4 計算值(％)C，62.83；H，6.03；F，4.73；N，10.47. 分析值(％)C，62.45；H，6.00；F，4.50；N，10.43. NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.93(6H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.37-1.44(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，4.37-4.44(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.41(1H，s)，10.46(1H，t，J＝6Hz)，12.54(1H，brs). 實施例B-6)9-羥基-2-(2-異丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點210-212℃ 元素分析C21H24FN3O5 計算值(％)C，60.42；H，5.80；F，4.55；N，10.07. 分析值(％)C，59.77；H，5.66；F，4.42；N，10.01. NMR(DMSO-d6)δ1.08(6H，d，J＝6Hz)，3.54-3.66(5H，m)，3.79-3.83(2H，m)，4.35-4.39(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.40(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，12.42(1H，brs). 實施例B-7)9-羥基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點286-287℃ NMR(DMSO-d6)δ1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，3.64-3.70(2H，m)，4.36-4.38(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.70-4.79(1H，m)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.47(1H，t，J＝6.0Hz)，12.60(1H，brs). 實施例B-8)2-環己基-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.81(10H，m)，3.69-3.72(2H，m)，4.29-4.36(3H，m)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.8Hz)，12.59(1H，brs). 實施例B-9)2-(4-氟-苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點271-272℃ NMR(DMSO-d6)δ3.71-3.75(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，7.13-7.23(4H，m)，7.33-7.45(4H，m)，8.41(1H，s)，10.44(1H，t，J＝5.9Hz)，12.36(1H，brs). 實施例B-10)9-羥基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-間甲苯醯基-氨基)-乙基]-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點185-188℃ NMR(CDCl3)δ1.12-1.18(3H，m)，2.26(3H，s)，3.30-4.40(10H，m)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz)，6.57(2H，brs)，6.97-7.02(2H，m)，7.04-7.16(1H，m)，7.26-7.34(3H，m)，8.23(1H，s)，10.43(1H，brs)，12.29(1H，brs). 實施例B-11)9-羥基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點207-209℃ NMR(CDCl3)δ1.92-1.96(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.40(2H，t，J＝8.1Hz)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55(2H，t，J＝6.6Hz)，3.82-3.86(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.43-10.47(1H，m)，12.26(1H，brs). 實施例B-12)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-四氫-呋喃-2-基甲基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點250-251℃ NMR(CDCl3)δ1.50-1.59(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝8.4Hz，13.8Hz)，4.25-3.73(7H，m)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，dd，J＝5.4Hz，8.4Hz)，8.31(1H，s)，10.47(1H，t，5.1Hz)，12.29(1H，brs). 實施例B-13)4-[7-(4-氟-苄基氨基甲醯基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 熔點258-260℃ NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.92(4H，m)，4.14-4.43(6H，m)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.32(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.4Hz)，12.27(1H，brs). 實施例B-14)2-(2-乙醯基氨基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點249-251℃ NMR(CDCl3)δ1.93(3H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.67-3.71(2H，m)，3.82-3.86(2H，m)，4.28-4.32(2H，m)，4.59(2H，s)，6.99-7.04(2H，m)，7.30-7.33(2H，m)，8.30(1H，s). 實施例B-15)9-羥基-2-(3-異丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點239-241℃ NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.0Hz)，1.88-1.96(2H，m)，3.48-3.57(3H，m)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，3.77-3.81(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.30(1H，s)，10.45-10.49(1H，m)，12.42(1H，brs). 實施例B-16)2-(4-二甲基氨基-苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點260-262℃ NMR(CDCl3)δ2.97(6H，s)，3.59-3.63(2H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.59(2H，d，J＝5.7Hz)，4.67(2H，s)，6.70-6.78(2H，m)，6.96-7.02(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.34(2H，m)，8.27(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.7Hz)，12.45(1H，brs). 實施例B-17)9-羥基-1，8-二氧代-2-(4-氨磺醯-1-苄基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點266-270℃ NMR(DMSO-d6)δ3.75-3.81(2H，m)，4.41-4.45(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(4H，m)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，8.44(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6.0Hz)，12.28(1H，brs). 實施例B-18)9-羥基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點238-240℃ NMR(CDCl3)δ1.93(2H，quin，J＝5.7Hz)，3.31(3H，s)，3.47(2H，t，J＝5.7Hz)，3.68(2H，t，J＝6.9Hz)，3.75-3.79(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.97-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.31(1H，s)，10.46(1H，t，J＝7.8Hz)，12.38(1H，brs). 實施例B-19)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點196-197℃ NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.52-1.63(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(2H，t，J＝4.2Hz)，3.76(2H，t，J＝4.2Hz)，3.88-3.92(2H，m)，4.19-4.23(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.7Hz)，12.29(1H，brs). 實施例B-20)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點200-201℃ NMR(CDCl3)δ3.96-4.02(4H，m)，4.20-4.28(4H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.89(2H，m)，6.96-7.02(3H，m)，7.28-7.34(4H，m)，8.31(1H，s)，10.43(1H，brs)，12.15(1H，brs). 實施例B-21)2-二甲基氨基甲醯基甲基-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點245℃ NMR(CDCl3)δ3.00(3H，s)，3.08(3H，s)，3.83-3.87(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，4.42(2H，s)，4.60(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，8.33(1H，s). 實施例B-22)2-(2-乙氧基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點201-202℃ NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，3.51(2H，q，J＝7.2Hz)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.76(2H，t，J＝5.4Hz)，3.88-3.92(2H，m)，4.20-4.23(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，8.31(1H，s)，10.46(1H，brs)，12.28(1H，brs). 實施例B-23)9-羥基-1，8-二氧代-2-苯乙基-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點241℃ NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，brs)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.97(2H，brs)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.22-7.36(7H，m)，8.24(1H，brs)，10.45(1H，brs)，12.31(1H，brs). 實施例B-24)2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點212-214℃ NMR(CDCl3)δ1.03(6H，s)，2.25(2H，brs)，2.37(6H，s)，3.55(2H，s)，3.86-3.90(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.30(1H，s)，10.46(1H，t，J＝4.5Hz)，12.43(1H，brs). 實施例B-25)9-羥基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點181-185℃ NMR(CDCl3)δ2.08(2H，brs)，2.73(6H，brs)，3.67(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80-3.84(6H，m)，4.22-4.26(2H，m)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.28(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，12.19(1H，brs). 實施例B-26){2-[7-(4-氟苄基氨基甲醯基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基]乙基}磺酸二乙酯 NMR(DMSO-d6)δ1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，2.1-2.23(2H，m)，3.64-3.72(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，3.99-4.06(4H，m)，4.37-4.41(2H，m)，7.52(2H，d，J＝5.7Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.42(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.7Hz)，12.34(1H，s). 實施例B-27)2-(3-叔丁基氨基-丙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點216℃ NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.18(2H，s)，2.92(2H，s)，3.40(2H，s)，3.90(2H，s)，4.39(2H，s)，4.59(2H，s)，7.01(2H，t，J＝11.6Hz)，7.31(2H，m)，8.34(1H，s)，10.48(1H，s). 實施例B-28)9-羥基-2-(2-羥基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 熔點213℃ NMR(DMSO-d6)δ3.57-3.63(4H，m)，3.80-3.84(2H，m)，4.36-4.41(2H，m)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，4.89(1H，t，J＝5.5Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.32-7.38(2H，m)，8.42(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.8Hz)，12.52(1H，brs). 實施例K-1)2-(4-氟苄基)-9-羥基-4-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基醯胺 [化學式64] [化學式91]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3)
1)在室溫下，向3.00g(7.57mmol)化合物13的30mL二氯甲烷溶液中加入0.79mL(9.08mmol)草醯氯和催化劑量的二甲基甲醯胺，直接攪拌1.5小時，在0℃下加入2.00g(8.33mmol)N』-(4-氟-苄基)-肼甲酸叔丁酯和1.16mL(8.33mmol)三乙胺的30mL二氯甲烷溶液，升溫至室溫，攪拌1.5小時。加入氯化銨水溶液，用氯仿萃取，水洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘餘物通過矽膠柱層析(洗脫液正己烷-乙酸乙酯)純化，得到133mg化合物59，收率為85％。
NMR(CDCl3)δ4.20(1H，brs)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，5.00(2H，brs)，5.60(1H，brs)，6.82(1H，s)，6.91(2H，t，J＝8.4Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.10(2H，dd，J＝5.4Hz，8.7Hz)，7.22-7.36(7H，m)，8.52(1H，d，J＝6.6Hz)，10.24(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.7Hz). 2)N』-(4-氟-苄基)-肼甲酸叔丁基酯按照文獻記載的方法合成(J.Med.Chem.1996，39，3203-3216)。在0℃下，向597mg(0.966mmol)化合物59中加入4當量的鹽酸(乙酸乙酯溶液)，升溫至室溫，攪拌1小時。加入碳酸氫鈉水溶液進行中和，用乙酸乙酯萃取。水洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑，得到500mg化合物60，收率為100％。
NMR(CDCl3)δ4.53(4H，s)，5.20(2H，s)，6.81-7.35(13H，m)，8.48(1H，s)，10.60(1H，s)，11.80(1H，s). 3)在0℃下，向180mg(0.347mmol)化合物60的1.8mL二氯甲烷溶液中加入26μL(0.417mmol)乙醛和40μL(0.694mmol)乙酸，升溫至室溫，攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，將殘餘物通過矽膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到165mg化合物61，收率為87％。
NMR(CDCl3)δ0.83(3H，s)，3.46(1H，s)，4.31(1H，s)，4.58(2H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，s)，5.11(2H，s)，6.07(1H，s)，6.96-7.67(13H，m)，8.00(1H，s)，10.22(1H，s). 4)按照實施例B-1的合成方法合成實施例化合物K-1。
熔點247-249℃ NMR(CDCl3)δ1.24(3H，m)，4.54(3H，m)，4.80(2H，m)，6.22(1H，s)，7.06(4H，m)，7.37(4H，m)，8.03(1H，s)，10.09(1H，s)，11.57(1H，s). 按照與實施例K-1同樣的方法，合成下述的實施例化合物K-2～K-6。
實施例K-2)2-(4-氟苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基醯胺 熔點＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，s)，5.16(2H，d，J＝7.2Hz)，6.83(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14(4H，m)，7.36(4H，m)，8.38(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.20(1H，s). 實施例K-3)2-(4-氟苄基)-9-羥基-4-異丁基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基醯胺 熔點206℃ NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，d，J＝6.0Hz)，0.80(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23(2H，s)，1.55(1H，t，J＝9.3Hz)，4.50(3H，m)，4.89(1H，d，14.1Hz)，5.50(1H，s)，7.06(1H，s)，7.33-7.44(4H，m)，8.43(1H，s)，10.40(1H，t，J＝5.7Hz)，11.44(1H，s). 實施例K-4)2-(4-氟苄基)-9-羥基-4-異丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基醯胺 熔點207℃ NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，d，J＝6.6Hz)，0.69(3H，d，J＝6.6Hz)，1.89(1H，m)，4.51(2H，d，J＝6.3Hz)，4.60(1H，d，J＝14.4Hz)，4.79(1H，d，J＝14.4Hz)，5.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，7.13-7.22(4H，m)，7.33-7.44(4H，m)，8.40(1H，s)，10.42(1H，t，J＝6.0Hz)，11.44(1H，s). 實施例K-5)4-環丙基-2-(4-氟苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基醯胺 熔點235℃ NMR(DMSO-d6)δ0.30-0.57(4H，m)，1.09(1H，m)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(1H，d，J＝14.4Hz)，4.78(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.4Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.33-7.46(4H，m)，8.52(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz)，11.39(1H，s). 實施例K-6)4-叔丁基-2-(4-氟苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基醯胺 熔點270℃ NMR(DMSO-d6)δ0.91(9H，s)，4.45(1H，d，J＝14.4Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.03(1H，d，J＝14.4Hz)，5.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，7.13-7.24(4H，m)，7.33-7.46(4H，m)，8.41(1H，s)，10.40(1H，t，J＝5.7Hz)，11.51(1H，s). 本發明進一步包含以下的化合物。
[化學式77]
Z＝C，Ra＝H
[化學式78]
Z＝C，Rb＝H [化學式79]
Z＝O，Ra＝H
[化學式80]
Z＝O，Rb＝H [化學式81]
Z＝NRC(RC＝-CH3) Ra＝H
[化學式82]
Z＝NRC(RC＝-CH3) Rb＝H [化學式83]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) Ra＝H
[化學式84]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) Rb＝H [化學式85]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3) Ra＝H
[化學式86]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3) Rb＝H [化學式87]
Z＝C [化學式88]
Z＝O [化學式89]
Z＝NRC(RC＝-CH3) [化學式90]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) [化學式92]
(R)m＝4-F [化學式93]
(R)m＝2，4-F [化學式94]
(R)m＝2-F，3-Cl [化學式95]
(R)m＝4-F [化學式96]
(R)m＝2，4-F [化學式97]
(R)m＝2-F，3-Cl [化學式103]
進一步合成了以下的化合物。
化合物(I-10)的一個方案 [化學式104]
化合物(I-6)的一個方案 [化學式105]
以下給出具體的化合物。「Ex No.」表示實施例編號。
[化學式106]
[化學式107]
[化學式108]
[化學式109]
[化學式110]
[化學式111]
[化學式112]
[化學式113]
[化學式114]
[化學式115]
[化學式116]
[化學式117]
[化學式118]
[化學式119]
[化學式120]
[化學式121]
[化學式122]
[化學式123]
[化學式124]
[化學式125]
[化學式126]
[化學式127]
[化學式128]
以下給出上述化合物的物性。實施例化合物K-7～K-41按照與實施例K-1同樣的方法合成。
實施例K-7)2-(4-氟-苄基)-9-羥基-4-(2-羥基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.68(1H，dd，J＝6.6Hz，12.3Hz)，3.15(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6.3Hz)，4.55(1H，d，J＝14.7Hz)，4.64(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.7Hz)，5.47(1H，m)，7.01(1H，d，2.7Hz)，7.13-7.43(8H，m)，8.34(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz). 實施例K-8)4-(2-乙醯基氨基-乙基)-2-(4-氟-苄基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.69(2H，m)，1.78(3H，s)，2.87(1H，m)，4.52(1H，s)，4.72(1H，s)，5.42(1H，s)，7.02(1H，s)，7.16-7.43(8H，m)，7.82(1H，s)，8.48(1H，s)，10.40(1H，s)，11.57(1H，s). 實施例K-9)5-羥基-9-異丁基-6，10-二氧代-1，2，3，4，6，10-六氫-4a，8a，9a-三氮雜-蒽-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.92(6H，t，J＝6.0Hz)，1.46-1.86(7H，m)，2.75-3.08(3H，m)，4.41(1H，m)，4.52(2H，m)，5.56(1H，m)，7.16(2H，t，J＝9.0Hz)，7.35(2H，dd，J＝6.0Hz，8.7Hz)，8.39(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6.0Hz)，11.88(1H，s). 實施例K-10)5-羥基-6，10-二氧代-1，2，3，4，6，10-六氫-4a，8a，9a-三氮雜-蒽-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.56(2H，m)，1.79(2H，m)，2.94(2H，t，J＝4.5Hz)，3.70(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.38(1H，s)，7.16(2H，t，J＝6.0Hz)，7.34(2H，dd，J＝5.4Hz，8.7Hz)，8.40(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.73(1H，s). 實施例K-11)8-羥基-7，9-二氧代-2，3，7，9-四氫-1H-3a，4a，9a-三氮雜-環戊[b]萘-6-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.19(2H，t，J＝6.6Hz)，3.19(2H，t，J＝6.0Hz)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.49(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.63(1H，s). 實施例K-12)9-羥基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，t，J＝5.4Hz)，4.20-4.43(3H，m)，5.01(1H，d，J＝12.6Hz)，5.38(1H，d，J＝13.2Hz)，6.01(1H，s)，6.89(1H，m)，7.07(1H，m)，7.23(1H，m)，8.14(1H，s)，10.30(1H，s). 實施例K-13)9-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，3.33(3H，s)，3.54(3H，m)，3.98(1H，s)，4.55(1H，s)，5.19(1H，m)，5.38(1H，s)，7.08(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.41(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.10(1H，s). 實施例K-14)9-羥基-2，3-雙-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.26(3H，s)，3.43(7H，m)，4.07(1H，m)，4.55(1H，s)，5.15(1H，d，J＝12.6Hz)，5.46(1H，d，J＝13.2Hz)，7.07(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.39(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.4Hz)，10.97(1H，s). 實施例K-15)8-羥基-7，9-二氧代-2，3，7，9-四氫-1H-3a，4a，9a-三氮雜-環戊[b]萘-6-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.19(2H，quint，J＝7.5Hz)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，3.76(2H，t，J＝6.9Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.17(2H，s)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.35(2H，dd，J＝5.7Hz，8.7Hz)，8.47(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，s). 實施例K-16)[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲醯基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-3-基]-乙酸 NMR(DMSO-d6)δ3.18(3H，s)，3.70(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.42(2H，s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.40(1H，m)，8.43(1H，s)，10.36(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，s). 實施例K-17)9-羥基-2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ3.16(3H，s)，3.55(4H，s)，3.84(2H，s)，4.54(2H，d，J＝4.5Hz)，5.39(2H，s)，7.07(1H，m)，7.29(1H，m)，7.41(1H，m)，8.35(1H，s)，10.41(1H，t，J＝4.5Hz)，11.19(1H，s). 實施例K-18)3-二甲基氨基甲醯基甲基-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，2.90(3H，s)，3.16(3H，s)，3.81(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.41(2H，s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.40(1H，m)，8.37(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.3Hz)，11.10(1H，s). 實施例K-19)9-羥基-2-甲基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.25(2H，m)，3.15(3H，s)，3.40(2H，s)，3.81(1H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.38(2H，s)，7.07(1H，m)，7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.32(1H，s)，10.43(1H，t，J＝6.0Hz)，11.08(1H，s). 實施例K-20)乙酸2-[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲醯基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-3-基]-乙酯 NMR(DMSO-d6)δ3.11(2H，t，J＝6.3Hz)，3.14(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.3Hz)，4.07(1H，s)，4.15(1H，s)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，5.42(2H，s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.42(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.04(1H，s). 實施例K-21)9-羥基-3-(2-羥基乙基-乙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.90(2H，s)，3.17(3H，s)，3.53(2H，d，J＝4.2Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(1H，t，J＝4.8Hz)，5.37(1H，br s)，5.42(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.40(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，s). 實施例K-22)乙酸2-[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲醯基)-9-羥基-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基]-乙酯 NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，2.61(3H，s)，3.47(1H，m)，4.22(3H，m)，4.55(2H，br s)，5.22(1H，br s)，5.37(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.40(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.3Hz)，11.00(1H，s). 實施例K-23)9-羥基-2-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，3.20(1H，br s)，3.62(2H，br s)，3.89(1H，br s)，4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，4.83(1H，t，J＝5.7Hz)，5.27(1H，br s)，5.34(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，8.39(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，11.22(1H，s). 實施例K-24)9-羥基-3-羥基甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ3.26(3H，s)，3.55(2H，m)，4.15(1H，br s)，4.51(2H，m)，4.53(1H，d，J＝6.0Hz)，5.21(1H，br s)，5.57(1H，br s)，6.11(1H，t，J＝7.2Hz)，7.05(1H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，8.35(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，11.12(1H，s). 實施例K-25)[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲醯基)-9-羥基-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基]-乙酸甲酯 NMR(DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，4.28(1H，br s)，4.56(1H，br s)，4.56(1H，d，J＝5.7Hz)，5.34(1H，br s)，5.35(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.42(1H，m)，8.41(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，10.60(1H，s). 實施例K-26)3-(2-乙氧基-乙基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝6.6Hz)，3.03(2H，br s)，3.37(2H，q，J＝6.6Hz)，3.47(2H，s)，4.54(1H，d，J＝6.0Hz)，5.36(1H，br s)，5.38(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.38(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.09(1H，br s). 實施例K-27)9-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.72(2H，br s)，2.86(2H，br s)，3.16(3H，s)，3.21(2H，br s)，4.55(1H，d，J＝5.7Hz)，5.37(1H，br s)，5.43(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.50(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，br s). 實施例K-28)3-(2-乙醯基氨基-乙基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.80(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(2H，d，J＝4.8Hz)，5.36(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，7.93(1H，t，J＝5.1Hz)，8.42(1H，s)，10.42(1H，t，J＝4.8Hz)，11.18(1H，br s). 實施例K-29)3-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.10(6H，s)，2.38(2H，s)，2.85(2H，s)，3.16(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31(1H，br s)，5.45(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.40(1H，m)，8.35(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.7Hz)，11.03(1H，br s). 實施例K-30)9-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-2-丙基-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.64(2H，m)，3.00(2H，t，J＝5.14Hz)，3.07(1H，m)，3.20(3H，s)，3.20(1H，m)，3.42(2H，m)，4.54(2H，s)，5.22(1H，d，12.6Hz)，5.48(1H，d，12.6Hz)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.39(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.13(1H，br s). 實施例K-31)9-羥基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ2.72(3H，s)，3.26(3H，s)，4.61(2H，d，J＝2.7Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.26-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.40(1H，brs). 實施例K-32)9-羥基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-4-(四氫-呋喃-3-基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺(非對映異構體混合物1∶1) 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.70(1H，m)，3.15(3H，d，J＝7.1Hz)，3.14-3.83(m)，4.49-4.53(2H，m)5.40-5.50(1H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.43 and8.53(1H，s)，10.30-10.40(1H，brt)，11.30(1H，brs). 實施例K-33)9-羥基-2，3-二甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(3H，s)，3.27(3H，s)，4.03-3.66(m)，4.58(2H，d，J＝5.71Hz)，6.09(1H，s)，7.26-7.16(2H，m)，7.45-7.36(2H，m)，8.57(1H，s)，10.34(1H，t，J＝6.04Hz)，11.44(1H，br s). 實施例K-34)9-羥基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-4-苯乙基-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，3.15-3.52(m)，，4.53(2H，d，J＝2.7Hz)，7.11-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.31(1H，s)，8.51(1H，brs)，10.29(1H，brs). 實施例K-35)9-羥基-4-異丙基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70 and 1.02(each 3H，d，J＝6.2Hz)，2.63(3H，s)，，3.16(3H，s)，3.25-3.52(1H，m)，4.51(2H，m)，5.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.46(1H，s)，10.30-10.40(1H，m)，11.27(1H，brs). 實施例K-36)9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(3H，s)，4.50-4.70(3H，m)，5.47(1H，brs)，6.13(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.36(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.9Hz)，11.26(1H，brs). 實施例K-37)9-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.14(2H，m)，3.27(3H，s)，3.33(3H，s)，3.46-3.62(2H，m)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.20-5.27(2H，m)，6.75-6.90(2H，m)，7.26-7.41(1H，m)，8.26(1H，s)10.30-10.40(1H，brt). 實施例K-38)3-乙基-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.85-3.08(2H，m)，3.31(3H，s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83-5.37(2H，m)，6.75-6.87(2H，m)，7.32-7.43(1H，m)，8.34(1H，brs)，10.30-10.45(1H，m)，11.13-11.31(1H，m). 實施例K-39)2-乙基-9-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶並[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.35(1H，t，J＝7.13Hz)，3.28-2.90(1H，m)，3.37(3H，s)，3.53(3H，s)，3.75-3.58(1H，m)，4.28-4.08(1H，m)，4.69(2H，d，J＝5.88Hz)，5.48-5.05(2H，m)，6.90-6.80(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，8.31(1H，s)，0.50-10.41(1H，m). 實施例K-40)1-羥基-2，11-二氧代-2，6，7，9，10，11-六氫-8-氧雜-4a，5a，10a-三氮雜-環庚[b]萘-3-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.41(2H，br s)，3.82(2H，br s)，4.12(2H，br s)，4.55(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.95(1H，br s)，5.32(1H，br s)，6.75-6.83(2H，m)，7.31-7.41(1H，m)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.31(1H，br s). 實施例K-41)1-羥基-2，11-二氧代-2，7，8，9，10，11-六氫-6H-4a，5a，10a-三氮雜-環庚[b]萘-3-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.68(1H，br s)，1.91(4H，br s)，2.92(1H，br s)，3.00(1H，br s)，3.21(1H，br s)，4.39(1H，br s)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(1H，br s)，5.22(1H，br s)，6.79-6.82(2H，m)，7.27-7.40(1H，m)，8.30(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.39(1H，br s). 實施例N-1)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 O-1)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 [化學式129]
1)使用按照化合物65的合成方法合成的化合物67，按照以下的順序合成化合物68。
向23.3g(49.4mmol)上述化合物67的230mL DMF溶液中加入13.7g(98.8mmol)碳酸鉀，在室溫下攪拌90分鐘。接著加入10.8g(54.4mmol)O-(2，4-二硝基苯基)-羥胺，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，將所得晶體用二乙醚洗滌，得到21.7g 1-氨基-3-苄基氧基-5-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺68(收率90％)。
NMR(CDCl3)δ3.25(3H，s)，3.42(2H，t，J＝4.9Hz)，3.48(2H，t，J＝4.9Hz)，4.60(2H，d，J＝4.8Hz)，4.60(2H，br s)，5.27(3H，s)，6.74-6.84(2H，m)，7.34-7.43(6H，m)，7.77(1H，br s)，9.37(1H，br s)，10.38(1H，t，J＝4.8Hz). 2)向10g(20.6mmol)上述化合物68的300mL甲苯溶液中加入790mg(26.3mmol)仲甲醛和3.16g(52.6mmol)乙酸，在80℃下加熱攪拌40分鐘。冷卻後餾去溶劑。無需純化殘留物，溶解於500mL DMF中，冰冷卻下加入25.7g(78.9mmol)碳酸銫，攪拌30分鐘。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗後用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，將所得晶體用二乙醚洗滌，得到9.85g 5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮69(收率96％)。
NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.55(2H，t，J＝4.7Hz)，3.62(2H，t，J＝4.7Hz)，4.51(2H，d，J＝7.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.29(2H，s)，5.88(1H，br s)，6.76-6.86(2H，m)，7.29-7.42(4H，m)，7.54-7.58(2H，m)，8.51(1H，s)10.41(1H，t，J＝5.9Hz). 3)按照化合物15的合成方法，由72.2g化合物69得到76.3mg 5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮70(89％)。
NMR(CDCl3)δ3.28(3H，s)，3.66(2H，s)，3.80(2H，br s)，3.30(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.69(2H，br s)，5.35(1H，br s)，6.76-6.86(2H，m)，7.29-7.39(7H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.74(1H，d，J＝1.9Hz，7.7Hz)，8.32(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.2Hz)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz). 4)按照實施例A-1的合成方法，由76.3mg化合物70得到44.3mg實施例N-1(69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.79(2H，br s)，4.41(2H，br s)，4.59(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，br s)，6.75-6.84(2H，m)，7.28-7.42(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，8.21(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.4Hz)，10.28(1H，t，J＝5.9Hz)，11.67(1H，br s). 5)按照實施例A-1的合成方法，由100g化合物69得到54.3mg實施例O-1(66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.59(2H，t，J＝4.5Hz)，3.70(2H，t，J＝4.5Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，d，J＝8.2Hz)，5.91(1H，t，J＝8.2Hz)，6.76-6.84(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.43(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz). 按照與實施例N-1同樣的方法，合成以下實施例化合物N-2～N-57。
實施例N-2)3-(4-氟-苄基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，s)，4.80(2H，br s)，7.02-7.48(7H，m)，8.24(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.58(1H，br s). 實施例N-3)5-羥基-3-異丙基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.83(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.66(1H，m)，4.79(2H，s)，7.07(1H，m)，7.27(1H，m)，7.40(1H，m)，8.28(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.94(1H，br s). 實施例N-4)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.67(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(4H，br s)，7.00-7.50(5H，m)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，8.27(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.7Hz)，11.40(1H，br s). 實施例N-5)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.82(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.86(3H，s)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.52(2H，t，J＝7.5Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.4Hz)，11.79(1H，br s). 實施例N-6)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.97(4H，m)，2.88(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝7.8Hz，14.4Hz)，3.68(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.1Hz，15.0Hz)，4.07(1H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.69(1H，br s). 實施例N-7)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.0Hz)，2.88(3H，s)，3.37(1H，m)，3.60(4H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.74(1H，br s). 實施例N-8)5-羥基-3-(3-異丙氧基-丙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.07(6H，d，J＝6.0Hz)，1.81(2H，m)，2.87(3H，s)，3.38(1H，m)，3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，3.53(2H，t，J＝6.3Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.81(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.39(1H，m)，8.27(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，br s). 實施例N-9)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.70(3H，s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(1H，s)，4.83(2H，br s)，6.45(1H，d，J＝3.0Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.44(1H，m)，7.61(s，1H)，8.28(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz)，11.50(1H，br s). 實施例N-10)3-金剛烷-1-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52(8H，m)，1.94(3H，br s)，2.88(3H，s)，3.28(2H，br s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.38(1H，m)，8.24(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz)，11.71(1H，br s). 實施例N-11)3-環丙基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.81(4H，m)，2.80(1H，m)，2.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.72(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.23(1H，m)，7.39(1H，m)，8.26(1H，s)，10.34(1H，t，J＝6.0Hz)，11.87(1H，br s). 實施例N-12)3-(3-氯-2-氟-苄基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，4.88(2H，br s)，7.03-7.59(6H，m)，8.31(1H，s)，10.28(1H，t，J＝65.7Hz)，11.46(1H，br s). 實施例N-13)3-環丙基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.33(2H，d，J＝4.8Hz)，0.51(2H，d，J＝6.6Hz)，1.12(1H，m)，2.89(3H，s)，3.36(2H，d，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝5.4Hz)，4.88(2H，br s)，7.09(1H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.76(1H，br s). 實施例N-14)1，3-雙-環丙基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.31-1.09(6H，m)，3.33(4H，br s)，4.54(2H，d，J＝5.4Hz)，4.97(2H，br s)，7.08(1H，m)，7.22(1H，m)，7.39(1H，m)，8.31(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.1Hz)，11.80(1H，br s). 實施例N-15)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.90(4H，m)，3.44-4.07(5H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.09(1H，m)，7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.23(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.71(1H，br s). 實施例N-16)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.97(4H，m)，2.88(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝7.8Hz，14.4Hz)，3.68(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.1Hz，15.0Hz)，4.07(1H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.69(1H，br s). 實施例N-17)3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.60(2H，s)，4.77(2H，br s)，6.00(2H，s)，6.90(2H，s)，6.98(1H，s)，7.05(1H，m)，7.28(1H，m)，7.40(1H，m)，8.22(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.65(1H，br s). 實施例N-18)3-(2-乙氧基-乙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝6,9Hz)，2.88(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6.6Hz)，3.60(2H，d，J＝4.8Hz)，3.66(2H，br s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.24(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 實施例N-19)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.79(2H，m)，1.93(2H，m)，2.22(2H，t，J＝8.1Hz)，2.90(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(4H，m)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.41(1H，m)，8.32(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.76(1H，br s). 實施例N-20)3-(3-十二烷氧基-丙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝6.3Hz)，1.22(20H，br s)，1.44(2H，m)，1.82(2H，m)，2.88(3H，s)，3.39(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝5.7Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝6.0Hz)，11.85(1H，br s). 實施例N-21)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.89(3H，s)，3.25-3.81(9H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.84(2H，brs)，7.06(1H，m)，7.27(1H，m)，7.42(1H，m)，8.31(1H，s)，10.31(1H，t，J＝6.0Hz)，11.64(1H，br s). 實施例N-22)3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基甲基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，4.23(4H，s)，4.54(2H，m)，4.55(2H，s)，4.78(1H，brs)，6.78-7.41(6H，m)，8.25(1H，s)，10.35(1H，s)，11.66(1H，br s). 實施例N-23)3-[3-(2-乙基-己氧基)-丙基]-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.82-1.40(17H，m)，1.82(2H，m)，2.88(3H，s)，3.24(2H，d，5.7Hz)，3.41(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.82(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.85(1H，br s). 實施例N-24)1-丁基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.39Hz)，1.79-1.34(4H，m)，3.14-3.00(2H，m)，3.41(3H，s)，3.83-3.62(4H，m)，4.69(2.2H，d，J＝6.21Hz)，4.95-4.71(1H，m)，6.92-6.79(1H，m)，7.49-7.37(1H，m)，8.51(1H，s)，10.47(1H，brt，J＝6.21Hz)，11.82-11.53(1H，brs). 實施例N-25)5-羥基-1-異丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.01(6H，brm)，3.38(3H，s)，3.48(1H，s)，3.68-3.61(2H，m)，3.76-3.70(2H，m)，4.67(2H，d，J＝6.88Hz)，4.91-4.83(2H，m)，6.90-6.77(2H，m)，7.46-7.35(1H，m)，8.44(1.4H，s)，10.40(1H，brt，J＝6.88Hz)，11.58(1H，brs). 實施例N-26)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.79(2H，br s)，3.19(1H，br s)，3.35(3H，s)，3.38(3H，s)，3.47(2H，t，J＝5.77Hz)，3.65(2H，t，J＝4.53Hz)，3.74(2H，br s)，4.66(2H，d，J＝5.77Hz)，4.94-4.70(2H，m)，6.91-6.76(2H，m)，7.45-7.34(1H，m)，8.46(1H，s)，10.39(1H，br s)，11.77-11.46(1H，m). 實施例N-27)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.97(2H，br s)，2.96(2H，t，J＝7.22Hz)，3.32(3H，s)，3.73-3.57(4H，m)，4.06(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝4.20Hz)，5.03-4.60(2H，m)，6.19(2H，t，J＝2.0Hz)，6.65(2H，t，J＝2.0Hz)，6.91-6.79(2H，m)，7.47-7.34(1H，m)，8.46(1H，s)，10.43-10.31(1H，m)，11.68-11.47(1H，m). 實施例N-28)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，3.38(3H，s)，3.87-3.60(6H，m)，4.27(1H，br s)，4.66(2H，d，J＝6.04Hz)，4.77(1H，br s)，6.13(1H，s)，6.92-6.75(2H，m)，7.49-7.32(2H，m)，8.45(1H，s)，10.37(1H，br s)，11.69(1H，br s). 實施例N-29)1-(2，4-二硝基-苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22(2H，br s)，3.36(3H，s)，3.60(2H，br s)，4.55(2H，d，J＝9.40Hz)，5.41(2H，br s)，7.12-7.03(1H，m)，7.26(1H，d，J＝9.74Hz)，7.31-7.21(1H，m)，7.49-7.36(1H，m)，8.47-8.38(1H，m)，8.49(1H，s)，9.01(1H，d，J＝9.74Hz)，10.23-10.20(1H，m)，11.56(1H，br s). 實施例N-30)1-乙基-5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.60Hz)，1.99-1.91(2H，m)，3.13(2H，q，J＝15.19，7.60Hz)，3.35(3H，s)，3.49(2H，t，J＝5.62Hz)，3.66(2H，t，J＝7.22Hz)，4.67(2H，d，J＝7.72Hz)，8.49(1H，s)，10.41(1H，br s)，11.73(1H，br s). 實施例N-31)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-硝基-苯基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.94(3H，s)，3.39-3.32(2H，m)，3.66(2H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.21Hz)，6.87-6.77(3H，m)，7.41-7.31(1H，m)，7.48(1H，dt，J＝10.63，3.99Hz)，7.60(1H，td，J＝7.76，1.62Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.14，1.59Hz)，8.42(1H，s)，10.26(1H，t，J＝6.21Hz). 實施例N-32)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-嘧啶-2-基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.72-3.41(3H，m)，4.14-4.01(2H，m)，4.71(2H，d，J＝5.37Hz)，5.25(1H，d，J＝13.60Hz)，6.15(1H，d，J＝13.60Hz)，6.92-6.81(2H，m)，7.13(1H，t，J＝4.11Hz)，7.50-7.40(1H，m)，8.57(2H，d，J＝4.11Hz)，8.60(1H，s)，10.51-10.37(1H，m)，11.49(1H，br s). 實施例N-33)3-環丙基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.33(2H，m)，0.70-0.60(2H，m)，1.22-1.02(1H，m)，3.54(2H，d，J＝7.05Hz)，4.41(2H，br s)，4.65(2H，d，J＝6.29Hz)，4.93(2H，br s)，6.90-6.79(2H，m)，7.46-7.33(3H，m)，7.84(1H，td，J＝7.76，1.79Hz)，8.34(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.87Hz)，10.36(1H，t，J＝6.29Hz)，11.83(1H，br s). 實施例N-34)3-環丙基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.07-0.94(4H，m)，2.90-2.80(1H，m)，4.24(2H，s)，4.64(2H，d，J＝6.21Hz)，4.74(2H，br s)，6.91-6.77(2H，m)，7.46-7.32(3H，m)，7.80(1H，td，J＝7.68，1.73Hz)，8.38(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.87Hz)，10.36(1H，t，J＝5.71Hz)，12.06-11.70(1H，m). 實施例N-35)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(3H，s)，3.37-3.30(2H，m)，3.56(2H，br s)，4.58(1H，d，J＝5.87Hz)，5.84-5.41(2H，m)，7.15-7.07(1H，m)，7.18(2H，d，J＝10.24Hz)，7.36-7.24(1H，m)，7.52-7.42(1H，m)，8.24(2H，d，J＝9.40Hz)，8.35(1H，s)，10.37-10.21(1H，m)，11.63-11.34(1H，m). 實施例N-36)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.14-1.92(4H，m)，3.35-3.15(1H，m)，3.37(3H，s)，3.63-3.48(2H，m)，3.95-3.73(2H，m)，4.19-3.98(2H，m)，4.67(1H，d，J＝5.54Hz)，4.84(1H，br s)，4.98(1H，br s)，6.91-6.77(1H，m)，7.47-7.32(1H，m)，8.54(1H，s)，10.46-10.36(1H，m)，11.91-11.45(1H，m). 實施例N-37)3-(3-氯-2-氟-苄基)-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.24-3.01(2H，m)，3.34(3H，s)，3.55-3.49(2H，m)，4.66(2H，d，J＝7.22Hz)，4.81(2H，br s)，4.85(2H，br s)，6.89-6.77(3H，m)，7.20-7.13(1H，m)，7.49-7.32(2H，m)，8.51(1H，s)，10.44-10.28(1H，m). 實施例N-38)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.14-1.92(4H，m)，3.35-3.15(1H，m)，3.37(3H，s)，3.63-3.48(2H，m)，3.95-3.73(2H，m)，4.19-3.98(2H，m)，4.67(1H，d，J＝5.54Hz)，4.84(1H，br s)，4.98(1H，br s)，6.91-6.77(1H，m)，7.47-7.32(1H，m)，8.54(1H，s)，10.46-10.36(1H，m)，11.91-11.45(1H，m). 實施例N-39)3-苯並[1，3]二噁唑-5-基甲基-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.06(2H，br s)，3.33(3H，s)，3.46(4H，t，J＝5.00Hz)，4.72-4.62(2H，m)，6.01(2H，s)，6.89-6.78(2H，m)，7.45-7.32(1H，m)，8.49(1H，s)，10.39-10.36(1H，m)，11.93-11.50(1H，m). 實施例N-40)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.21Hz)，3.38(3H，s)，3.82-3.50(5H，m)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.89(2H，br s)，6.88-6.78(2H，m)，7.44-7.34(1H，m)，8.53(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.87Hz). 實施例N-41)1-(4，6-二氟-苯並噻唑-2-基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.54(3H，br s)，4.03(1H，br s)，4.66(2H，d J＝5.7Hz)，5.30(1H，br s)，5.92(1H，s)，6.78-6.88(2H，m)，6.96-7.03(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.64(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.7Hz)，11.52(1H，s). 實施例N-42)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.49(1H，t，J＝2.5Hz)，3.38(3H，s)，3.69(2H，t，J＝4.5Hz)，3.77(2H，t，J＝4.5Hz)，3.96(2H，d，J＝2.5Hz)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.53(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.9Hz)，11.62(1H，br s). 實施例N-43)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.35(3H，s)，3.63(2H，d，J＝3.9Hz)，3.70(2H，br s)，4.06(2H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(2H，br s)，6.45(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，7.48(1H，t，J＝1.8Hz)，10.31(1H，t，J＝6.0Hz)，11.60(1H，br s). 實施例N-44)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.62(2H，t，J＝3.9Hz)，3.69(2H，br s)，4.20(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝6.2Hz)，4.78(2H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝1.3Hz，5.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.9Hz，5.0Hz)，8.22(1H，s)，10.28(1H，J＝6.2Hz)，11.60(1H，br s). 實施例N-45)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.36(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.74(2H，br s)，4.20(2H，s)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.76(2H，br s)，6.27(1H，d，J＝3.2Hz)，6.34(1H，dd，J＝1.9Hz，3.2Hz)，6.76-6.84(2H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝0.8Hz，1.9Hz)，8.20(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz). 實施例N-46)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.49(3H，s)，3.67(2H，t，J＝4.5Hz)，3.76(2H，br s)，4.43(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝5.5Hz)，4.78(2H，br s)，6.80-6.90(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.5Hz，5.1Hz)，8.41(1H，br s)，10.37(1H，br s). 實施例N-47)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基氨基甲醯基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.89(3H，d，J＝4.5Hz)，3.35(3H，s)，3.63(2H，t，J＝4.8Hz)，3.72(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(2H，br s)，6.72(1H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.49(1H，s)，10.23(1H，t，J＝5.7Hz)，11.63(1H，br s). 實施例N-48)1-氟甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.44(3H，s)，3.72(4H，br s)，4.61(2H，d，J＝5.4Hz)，4.80(2H，s)，4.90(2H，s)，4.77-4.87(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.52(1H，s)，10.10(1H，s)，11.65(1H，br s). 實施例N-49)1-(4-氟-苄基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.61(2H，br s)，3.68(2H，br s)，4.15(2H，s)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，7.07(2H，t，J＝5.6Hz)，7.23-7.36(3H，m)，8.27(1H，s)，10.24(1H，t，J＝5.7Hz)，11.60(1H，br s). 實施例N-50)5-羥基-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.59(2H，t，J＝4.5Hz)，3.68(2H，br s)，3.80(3H，s)，4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，4.65(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.37(1H，m)，8.28(1H，s)，10.30(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，br s). 實施例N-51)1-苄基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.31(3H，s)，3.60(2H，t，J＝4.2Hz)，3.68(2H，br s)，4.17(2H，s)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，7.25-7.39(6H，m)，8.27(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，br s). 實施例N-52)5-羥基-1，3-雙-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.35(3H，s)，3.54(2H，t，J＝4.5Hz)，3.61(2H，t，J＝4.5Hz)，3.72(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，br s)，6.75-6.84(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.51(1H，s)，10.38(1H，br s)，11.62(1H，br s). 實施例N-53)1-二甲基氨基甲醯基甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.6Hz)，3.77(2H，br s)，3.96(2H，br s)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，5.02(2H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.56(1H，s)，10.39(1H，br s)，11.60(1H，br s). 實施例N-54)5-羥基-1-(2-羥基-乙基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.25(2H，br s)，3.37(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.2Hz)，3.73(2H，br s)，3.82(2H，t，J＝4.2Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，4.90(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.63(1H，br s)，10.45(1H，br s)，11.6(1H，br s). 實施例N-55)1-環丙基甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(2H，br s)，0.60(2H，m)，0.94(1H，m)，2.93(2H，br s)，3.38(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(2H，t，J＝4.5Hz)，4.67(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83(2H，br s)，6.79-6.88(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.56(1H，s)，10，42(1H，J＝5.9Hz)，11.61(1H，br s). 實施例N-56)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.68(2H，br s)，3.75(2H，br s)，4.38(2H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，br s)，6.79-6.88(2H，m)，7.32-7.41(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.34(1H，s)，8.74(1H，br s)，10.26(1H，t，J＝5.9Hz). 實施例N-57)1-乙基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，7.13)，3.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.36(3H，s)，3.63(2H，t，J＝4.5Hz)，3.71(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.78(2H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.45(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.9Hz)，11.59(1H，br s). 按照與實施例O-1同樣的方法合成以下的實施例化合物O-2～O-13。
實施例O-2)3-(4-氟-苄基)-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，4.64(4H，br s)，7.02-7.44(7H，m)，7.64(1H，t，J＝5.4Hz)，7.98(1H，s)，10.52(1H，s). 實施例O-3)5-羥基-3-異丙基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，4.62(1H，m)，4.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.40(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz)，8.12(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.7Hz)，11.94(1H，br s). 實施例O-4)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(4H，s)，6.44(2H，m)，7.06(1H，m)，7.27(2H，m)，7.40(2H，m)，7.64(2H，s)，8.06(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.7Hz)，11.56(1H，br s). 實施例O-5)5-羥基-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ4.53(1H，d，J＝3.8Hz)，4.76(2H，d，J＝7.8Hz)，4.85(2H，s)，7.00-7.40(5H，m)，7.50(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.58(1H，br s). 實施例O-6)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.94(4H，m)，3.46(1H，dd，J＝7.5Hz，14.1Hz)，3.66(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.9Hz，14.4Hz)，4.04(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.75(2H，d，J＝16.0Hz)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.39(1H，m)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 實施例O-7)5-羥基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.43(2H，br s)，3.55(4H，br s)，3.60(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.2Hz)，11.79(1H，br s). 實施例O-8)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.94(4H，m)，3.46(1H，dd，J＝7.5Hz，14.1Hz)，3.66(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.9Hz，14.4Hz)，4.04(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.75(2H，d，J＝16.0Hz)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.39(1H，m)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 實施例O-9)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(2H，d，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝5.7Hz)，3.58(1H，m)，3.60(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，m)，7.28(1H，m)，7.38(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，10.36(1H，t，J＝5.7Hz)，11.73(1H，br s). 實施例O-10)5-羥基-3-(3-異丙氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.3Hz)，1.78(2H，m)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(3H，m)，4.53(2H，d，J＝6.3Hz)，4.72(2H，d，J＝13.5Hz)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.38(1H，m)，7.57(1H，t，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s)，10.36(1H，t，J＝6.3Hz)，11.87(1H，br s). 實施例O-11)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.59(1H，m)，3.01(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.28(2H，t，J＝8.1Hz)，4.31(2H，d，J＝5.7Hz)，4.50(2H，d，J＝8.1Hz)，6.85(1H，m)，7.03(1H，m)，7.19(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，7.95(1H，s)，10.14(1H，t，J＝6.0Hz)，11.63(1H，br s). 實施例O-12)3-苯並[1，3]-二氧雜環戊烯-5-基甲基-5-羥基-4，6-二氧基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(6H，br s)，5.98(2H，s)，6.84-7.77(7H，m)，10.73(1H，br s). 實施例O-13)5-羥基-4，6-二氧代-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62-2.50(2H，m)，3.10(1H，t，J＝7.30Hz)，3.87(1H，t，J＝7.39Hz)，4.49(1H，d，J＝6.88Hz)，4.57(3H，d，J＝5.88Hz)，4.75(2H，d，J＝7.89Hz)，6.59-6.57(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，7.33-7.23(1H，m)，7.48-7.36(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.89Hz)7.76(1H，td，J＝7.64，1.85Hz)，8.18(1H，s)，8.54(1H，d，J＝3.86Hz)，10.42(1H，t，J＝5.71Hz)，11.71(1H，br s). 實施例P-1)1-[2-(乙醯基-甲基-氨基)-乙基]-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[21-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 [化學式130]
1)使用按照化合物70的合成方法合成的化合物71，按照以下順序合成化合物72。
在冰冷卻下，向200mg(0.369mmol)化合物71的10mL THF溶液中加入145mg(0.553mmol)三苯膦、251μL(0.553mmol)偶氮二羧酸二乙酯的40％wt甲苯溶液、120mg(0.553mmol)N-甲基-鄰硝基苯磺醯胺，在室溫下攪拌2小時。餾去溶劑，將所得殘餘物通過矽膠柱層析純化。由用己烷/乙酸乙酯(1∶19v/v)洗脫的組分中得到143mg為油狀物的N-{2-[5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-N-甲基-鄰硝基-苯磺醯胺72(收率52％)。
NMR(CDCl3)δ2.94(3H，s)，3.13(1H，br s)，3.34(1H，br s)，3.37(3H，s)，3.62(6H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，s)，5.29(1H，br s)，5.35(1H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.57(2H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，7.64-7.70(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.08-8.05(1H，m)，8.55(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz). 2)在室溫下，向106.6mg(0.144mmol)化合物72和99.5mg(0.72mmol)碳酸鉀的5mL DMF溶液中加入23.8mg(0.216mmol)苯硫醇，攪拌16小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗後用硫酸鎂乾燥。餾去溶劑，將所得殘餘物通過矽膠柱層析純化。由用氯仿/甲醇(85∶15v/v)洗脫的組分中得到39.1mg為油狀物的5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-2，3-二氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮73(收率49％)。
NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.29(2H，br s)，3.33(3H，s)，3.65(6H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.6Hz)，4.72(2H，br s)，5.32(2H，br s)，6.76-6.88(2H，m)，7.29-7.40(4H，m)，7.55-7.61(2H，m)，8.61(1H，s)，10.47(1H，t，J＝6.6Hz). 3)在冰冷卻下，向45mg(0.081mmol)化合物73的5mL二氯甲烷溶液中加入24.6mg(0.243mmol)三乙胺和16.5mg(0.162mmol)乙酸酐，在室溫下攪拌30分鐘。餾去溶劑，將所得殘餘物通過矽膠柱層析純化。由用氯仿-甲醇(95∶5v/v)洗脫的組分中得到48.0mg為油狀物的N-{2-[5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-N-甲基-乙醯胺74(收率100％)。
NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，3.10(3H，s)，3.34(3H，s)，3.36(4H，br s)，3.61(2H，brs)，3.70(2H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.73(2H，s)，5.31(2H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.29-7.41(4H，m)，7.55-7.58(2H，m)，10.43(1H，t，J＝5.9Hz). 4)按照實施例A-1的合成方法，由72.2mg化合物74得到46.1mg實施例P-1(75％)。
2.13(3H，s)，3.09(3H，s)，3.56(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.75(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.4Hz)，4.89(2H，s)，6.77-6.85(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.40(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.4Hz)，11.65(1H，br s). 實施例Q-1)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙醯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 [化學式131]
1)在室溫下，向150mg(0.301mmol)化合物69的2mL THF溶液中加入327mg(3.010mmol)甲氧基乙醯氯和47.6mg(0.602mmol)吡啶，在60℃下攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液急冷，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，將所得殘餘物通過矽膠柱層析純化，由用氯仿-甲醇(97∶3v/v)洗脫的組分中得到168.0mg為油狀物的標題化合物75(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.46(3H，s)，3.60(3H，br s)，3.86(1H，br s)，4.27(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝6.04Hz)，5.06-4.88(2H，m)，5.51-5.20(2H，m)，5.73-5.56(1H，m)，6.92-6.79(4H，m)，7.47-7.31(4H，m)，7.64-7.57(2H，m)，8.43(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.96Hz). 2)按照實施例A-1的合成方法，由168mg化合物75得到80g實施例Q-1(57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.42(3H，s)，3.49(3H，s)，3.49(3H，s)，3.69-3.60(2H，m)，3.87-3.70(2H，m)，4.27(2H，s)，4.69(2H，d，J＝5.88Hz)，5.25-5.04(1H，br m)，5.88-5.69(1H，br m)，6.93-6.79(2H，m)，7.48-7.35(1H，m)，8.42(1.3H，s)，10.23(1H，br s)，11.55-11.27(1H，m). 按照與實施例Q-1同樣的方法，合成以下的實施例化合物Q-2～Q-15。
實施例Q-2)1-乙醯基-3-(4-氟-苄基)-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，4.63(1H，br s)，4.71(1H，br s)，5.29(1H，br s)，5.55(1H，br s)，7.03-7.44(7H，m)，8.26(1H，s)，10.25(1H，t，J＝6.3Hz)，11.23(1H，br s). 實施例Q-3)3-(4-氟-苄基)-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙醯基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，4.02(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，m)，5.22(1H，br s)，5.38(1H，br s)，7.04-7.46(7H，m)，8.11(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz). 實施例Q-4)1-苯甲醯基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.05(3H，s)，3.65-3.31(4H，m)，4.69(2H，d，J＝4.87Hz)，5.58-5.22(2H，m)，6.93-6.79(2H，m)，7.48-7.36(2H，m)，7.67-7.56(2H，m)，7.78-7.69(2H，m)，7.88-7.76(2H，m)，8.46(1H，s)，10.28(1H，brt，J＝4.87Hz)，11.58-11.34(1H，m). 實施例Q-5)5-羥基-1-(4-甲氧基-苯甲醯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.61-3.31(4H，m)，3.92(3H，s)，4.65(1H，d，J＝7.32Hz)，5.55-5.27(2H，m)，6.90-6.75(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.69Hz)，7.45-7.29(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.69Hz)，8.39(1H，s)，10.29(1H，br s)，11.61-11.30(1H，m). 實施例Q-6)1-(4-氟-苯甲醯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.09(3H，s)，3.44(2H，br s)，3.57(2H，br s)，4.69(0.9H，d，J＝5.29Hz)，5.49-5.34(0.8H，m)，6.91-6.80(2H，m)，7.35-7.26(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，7.92-7.79(2H，m)，8.45(1H，s)，10.27(1H，t，J＝5.29Hz)，11.44(1H，br s). 實施例Q-7)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-甲基-苯甲醯基)--4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，3.07(2.9H，s)，3.46-3.36(2H，m)，3.63-3.49(2H，m)，4.69(1H，d，J＝6.04Hz)，5.42(1H，br s)，6.91-6.79(1.1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.23Hz)，7.45-7.39(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.23Hz)，8.46(1H，s)，10.31(1H，t，J＝6.04Hz)，11.47(1H，br s). 實施例Q-8)5-羥基-1-異丁醯基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.19(4H，m)，2.81(1H，t，J＝6.97Hz)，3.41(3H，s)，3.74-3.59(3H，m)，3.96-3.82(1H，m)，4.68(2H，d，J＝5.71Hz)，5.09(0H，d，J＝10.91Hz)，5.65(1H，d，J＝12.09Hz)，6.93-6.80(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，8.44(1H，s)，10.24(1H，t，J＝12.09Hz)，11.39(1H，br s). 實施例Q-9)1-環丙烷羰基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17-0.96(6H，m)，1.51(1H，s)，3.40(3H，s)，3.62(3H，br s)，4.08-3.96(1H，m)，4.69(1H，d，J＝7.39Hz)，5.07-5.02(1H，br m)，5.81-5.78(1H，brm)，6.92-6.80(2H，m)，7.48-7.36(1H，m)，8.58(1H，s)，10.25(1H，t，J＝7.39Hz)，11.47(1H，br s). 實施例Q-10)1-(Flurane-2-羰基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.16(3H，s)，3.51(2H，br s)，3.68(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝6.71Hz)，5.36(1H，br s)，6.02(1H，br s)，6.68(1H，s)，6.90-6.78(2H，m)，7.46-7.34(1H，m)，7.68(1H，s)，8.43(1H，s)，10.27(1H，br s)，11.41(1H，br s). 實施例Q-11)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(噻吩-2-羰基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.12(3H，s)，3.54-3.44(2H，m)，3.69-3.61(2H，m)，4.67(2H，d，J＝6.55Hz)，5.53-5.25(1H，m)，5.88-5.62(1H，m)，6.94-6.76(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝5.04，4.40Hz)，7.45-7.34(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝4.40，1.10Hz)，7.81(1H，dd，J＝5.04，1.10Hz)，8.43(1H，s)，10.30-10.24(1H，m). 實施例Q-12)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(2-氧代基-2-噻吩-2-基-乙醯氧基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.11(3H，s)，3.52(2H，br s)，3.70(1H，br s)，3.78(1H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.28(1H，br s)，5.75(1H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.95(1H，d，J＝4.9Hz)，8.04(1H，br s)，8.44(3H，s)，10，20(1H，br s). 實施例Q-13)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-1，7-二甲酸7-(2，4-二氟-苄基醯胺)1-二甲基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.08(6H，s)，3.35(3H，s)，3.57(2H，t，J＝4.5Hz)，3.69(2H，brs)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.30(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.40(1H，br s). 實施例Q-14)5-羥基-1-甲磺醯基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.18(3H，s)，3.38(3H，s)，3.64(2H，s)，3.70(1H，br s)，3.87(1H，m)，4.64(2H，d，J＝5.7Hz)，5.15(1H，d，J＝13.2Hz)，5.49(1H，d，J＝13.2Hz)，6.77-6.86(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.55(1H，s)，10.10(1H，t，5.7Hz)，11.55(1H，br s). 實施例Q-15)1-乙醯基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.37(3H，s)，3.60(2H，br s)，3.67(1H，br s)，3.81(1H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.02(1H，br s)，5.61(1H，br s)，6.77-6.86(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.43(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.39(1H，br s). 本發明進一步提供以下的化合物。
[化學式132]
[化學式133]
[化學式134]
[化學式135]
[化學式136]
[化學式137]
[化學式138]
[化學式139]
[化學式140]
[化學式141]
[化學式142]
[化學式143]
[化學式144]
[化學式145]
[化學式146]
[化學式147]
[化學式148]
[化學式149]
[化學式150]
[化學式151]
[化學式152]
以下給出上述化合物的化學名和物性。
實施例N-59-1)5-羥基-1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6.0H，s)，1.60-1.78(2.0H，m)，3.27(2.0H，br s)，3.41(3.0H，s)，3.63-3.82(4.0H，m)，4.68(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.83(2.0H，br s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.38-7.45(1.0H，m)，8.50(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝5.62Hz). 實施例N-60-1)5-羥基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.62(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.07-2.15(1.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.26(1.0H，br s)，3.70-3.80(1.0H，m)，3.82-3.92(1.0H，m)，4.01-4.19(3.0H，m)，4.30(1.0H，br s)，4.66(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.37Hz)，4.91(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.44(1.0H，s)，10.30-10.40(1.0H，m)，11.70(1.0H，br s). 實施例N-61)5-羥基-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.61(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，2.51(1.0H，t，J＝2.47Hz)，3.20(2.0H，dd，J＝13.73，8.52Hz)，3.75-3.83(1.0H，m)，3.88-3.96(2.0H，m)，4.03-4.20(2.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.87(1.0H，d，J＝13.46Hz)，5.02(1.0H，d，J＝13.46Hz)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.58(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例N-62)5-羥基-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.63(2.0H，m)，1.75-1.87(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.17(1.0H，m)，3.17-3.28(2.0H，m)，3.35(3.0H，s)，3.70-4.15(6.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.78(1.0H，br s)，4.93(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例N-63)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.15(6.0H，d，J＝6.04Hz)，2.50(3.0H，s)，3.48-3.55(1.0H，m)，3.59-3.65(2.0H，m)，3.65-3.72(2.0H，m)，3.77(1.0H，br s)，4.28(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.67(1.0H，br s)，4.79(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.37-7.42(1.0H，m)，8.44(1.0H，br s)，10.36(1.0H，br s). 實施例N-64)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.01(2.0H，m)，2.51(3.0H，s)，3.33(3.0H，s)，3.50(2.0H，t，J＝7.00Hz)，3.69(2.0H，br s)，4.26(1.0H，br s)，4.60-4.70(1.0H，m)，4.68(2.0H，d，J＝6.04Hz)，6.14(1.0H，s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.35-7.46(1.0H，m)，8.50(1.0H，s)，10.37(1.0H，br s)，11.80(1.0H，br s). 實施例N-65)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.01(2.0H，m)，2.08-2.16(1.0H，m)，3.31(1.0H，br s)，3.75(1.0H，q，J＝7.50Hz)，3.86(1.0H，q，J＝7.39Hz)，4.05-4.21(2.0H，m)，4.39(1.0H，s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.73-4.92(2.0H，m)，4.95-5.06(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.28-7.42(3.0H，m)，7.81(1.0H，t，J＝6.88Hz)，8.26(1.0H，s)，8.65(1.0H，d，J＝4.03Hz)，10.32-10.35(1.0H，m). 實施例N-66)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.62(3.0H，s)，3.37(3.0H，s)，3.69(2.0H，t，J＝4.62Hz)，3.81(2.0H，br s)，4.35(2.0H，br s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.90(2.0H，br s)，6.81-6.88(2.0H，m)，7.15(1.0H，d，J＝7.72Hz)，7.23(1.0H，d，J＝7.72Hz)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.69(1.0H，t，J＝7.81Hz)，8.21(1.0H，s)，10.33(1.0H，s). 實施例N-67)5-羥基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.62(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.07-2.15(1.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.26(1.0H，br s)，3.70-3.80(1.0H，m)，3.82-3.92(1.0H，m)，4.01-4.19(3.0H，m)，4.30(1.0H，br s)，4.66(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.37Hz)，4.91(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.44(1.0H，s)，10.30-10.40(1.0H，m)，11.70(1.0H，br s). 實施例N-68)5-羥基-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.61(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，2.51(1.0H，t，J＝2.47Hz)，3.20(2.0H，dd，J＝13.73，8.52Hz)，3.75-3.83(1.0H，m)，3.88-3.96(2.0H，m)，4.03-4.20(2.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.87(1.0H，d，J＝13.46Hz)，5.02(1.0H，d，J＝13.46Hz)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.58(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例N-69)5-羥基-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.63(2.0H，m)，1.75-1.87(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.17(1.0H，m)，3.17-3.28(2.0H，m)，3.35(3.0H，s)，3.70-4.15(6.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.78(1.0H，br s)，4.93(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例N-70)5-羥基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.61(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.19(1.0H，m)，2.57(3.0H，s)，3.75(1.0H，q，J＝7.23Hz)，3.85(1.0H，q，J＝7.42Hz)，4.00-4.20(2.0H，m)，4.34(1.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.77-5.05(4.0H，m)，6.78-6.86(2.0H，m)，7.12(1.0H，d，J＝7.69Hz)，7.18(1.0H，d，J＝7.97Hz)，7.25-7.40(1.0H，m)，7.64(1.0H，t，J＝7.83Hz)，8.20(1.0H，br s)，10.33(1.0H，br s). 實施例N-71)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.01(2.0H，m)，2.08-2.16(1.0H，m)，3.31(1.0H，br s)，3.75(1.0H，q，J＝7.50Hz)，3.86(1.0H，q，J＝7.39Hz)，4.05-4.21(2.0H，m)，4.39(1.0H，s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.73-4.92(2.0H，m)，4.95-5.06(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.28-7.42(3.0H，m)，7.81(1.0H，t，J＝6.88Hz)，8.26(1.0H，s)，8.65(1.0H，d，J＝4.03Hz)，10.32-10.35(1.0H，m). 實施例N-72)5-羥基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.61(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.19(1.0H，m)，2.57(3.0H，s)，3.75(1.0H，q，J＝7.23Hz)，3.85(1.0H，q，J＝7.42Hz)，4.00-4.20(2.0H，m)，4.34(1.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.77-5.05(4.0H，m)，6.78-6.86(2.0H，m)，7.12(1.0H，d，J＝7.69Hz)，7.18(1.0H，d，J＝7.97Hz)，7.25-7.40(1.0H，m)，7.64(1.0H，t，J＝7.83Hz)，8.20(1.0H，br s)，10.33(1.0H，br s). 實施例N-73)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6.0H，d，J＝6.21Hz)，3.56-3.64(1.0H，m)，3.68-3.71(2.0H，m)，3.81(2.0H，br s)，4.41(2.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝6.21Hz)，4.92(2.0H，br s)，6.79-6.86(2.0H，m)，7.31-7.42(3.0H，m)，7.83(1.0H，t，J＝7.97Hz)，8.21(1.0H，s)，8.65-8.67(1.0H，m)，10.31(1.0H，t，J＝10.00Hz). 實施例N-74)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羥基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3.0H，t，J＝6.97Hz)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.46(2.0H，q，J＝7.05Hz)，3.53(2.0H，t，J＝5.62Hz)，3.70(2.0H，br s)，4.26(2.0H，br s)，4.60-4.71(2.0H，m)，4.66(2.0H，d，J＝6.04Hz)，6.14(1.0H，s)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.49(1.0H，br s)，10.39(1.0H，br s). 實施例N-75)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.66(1.0H，m)，1.89-2.03(2.0H，m)，2.06-2.21(1.0H，m)，3.20(1.0H，br s)，3.78(1.0H，dd，J＝15.19，6.97Hz)，3.83-3.93(1.0H，m)，3.97-4.18(2.0H，m)，4.25(2.0H，br s)，4.59-4.66(1.0H，m)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，4.89(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.13(1.0H，d，J＝5.04Hz)，7.19(1.0H，d，J＝2.01Hz)，7.33-7.41(1.0H，m)，7.41-7.46(1.0H，m)，8.25(1.0H，br s)，10.30-10.34(1.0H，brm)，11.69(1.0H，br s). 實施例N-76)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.66(1.0H，m)，1.89-2.03(2.0H，m)，2.06-2.21(1.0H，m)，3.20(1.0H，br s)，3.78(1.0H，dd，J＝15.19，6.97Hz)，3.83-3.93(1.0H，m)，3.97-4.18(2.0H，m)，4.25(2.0H，br s)，4.59-4.66(1.0H，m)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，4.89(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.13(1.0H，d，J＝5.04Hz)，7.19(1.0H，d，J＝2.01Hz)，7.33-7.41(1.0H，m)，7.41-7.46(1.0H，m)，8.25(1.0H，br s)，10.30-10.34(1.0H，brm)，11.69(1.0H，br s). 實施例N-77)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.68(1.0H，m)，1.91-2.02(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，3.22(1.0H，s)，3.79(1.0H，dd，J＝15.36，6.97Hz)，3.85-3.95(1.0H，m)，4.01-4.35(4.0H，m)，4.64(2.0H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2.0H，br s)，6.29(1.0H，d，J＝3.02Hz)，6.35(1.0H，d，J＝1.85Hz)，6.78-6.87(2.0H，m)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.47(1.0H，d，J＝1.85Hz)，8.20(1.0H，s)，10.31(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例N-78)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.68(1.0H，m)，1.91-2.02(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，3.22(1.0H，s)，3.79(1.0H，dd，J＝15.36，6.97Hz)，3.85-3.95(1.0H，m)，4.01-4.35(4.0H，m)，4.64(2.0H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2.0H，br s)，6.29(1.0H，d，J＝3.02Hz)，6.35(1.0H，d，J＝1.85Hz)，6.78-6.87(2.0H，m)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.47(1.0H，d，J＝1.85Hz)，8.20(1.0H，s)，10.31(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例N-79)3-(2-乙氧基-乙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3.0H，t，J＝6.97Hz)，3.55(2.0H，q，J＝6.99Hz)，3.68-3.84(3.0H，m)，4.26(2.0H，s)，4.65(2.0H，d，J＝5.88Hz)，4.85(2.0H，br s)，6.30(1.0H，d，J＝3.36Hz)，6.38(1.0H，t，J＝2.43Hz)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.33-7.43(1.0H，m)，7.48(1.0H，t，J＝0.92Hz)，8.22(1.0H，s)，10.32(1.0H，t，J＝7.00Hz)，11.66(1.0H，brs). 實施例N-80)3-(3-乙氧基-丙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3.0H，t，J＝7.05Hz)，1.90-2.01(2.0H，m)，3.47(2.0H，q，J＝6.99Hz)，3.54(2.0H，t，J＝5.62Hz)，3.70(2.0H，br s)，4.23(2.0H，s)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，6.32(1.0H，d，J＝2.85Hz)，6.38(1.0H，dd，J＝3.27，1.76Hz)，6.79-6.87(2.0H，m)，7.32-7.44(1.0H，m)，7.48(1.0H，dd，J＝1.93，0.76Hz)，8.29(1.0H，s)，10.34(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例N-81)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3.0H，t，J＝7.39Hz)，1.53-1.65(2.0H，m)，1.92-2.03(2.0H，m)，3.39(2.0H，t，J＝6.71Hz)，3.55(2.0H，t，J＝5.54Hz)，3.71(2.0H，br s)，4.24(2.0H，s)，4.61-4.85(2.0H，m)，4.66(2.0H，d，J＝5.88Hz)，6.33(1.0H，d，J＝3.36Hz)，6.39(1.0H，br s)，6.80-6.91(2.0H，m)，7.33-7.44(1.0H，m)，7.49(1.0H，br s)，8.30(1.0H，s)，10.33-10.36(1.0H，br m). 實施例N-82)5-羥基-3-(2-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-(3-氧代基-丁基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.22(2H，t)，2.24(3H，s)，2.74(2H，br)，3.40(3H，s)，3.68(2H，t，J＝3.68Hz)，3.78(2H，t，J＝3.68Hz)，4.68(2H，s，J＝5.71Hz)，4.77(2H，br)，6.77-6.91(2H，m)，7.36(1.0H，m)，8.40(1.0H，s)，10.35(1.0H，s)，11.66(1.0H，br). 實施例N-83)1-乙基-5-羥基-3-(3-異丙基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.22Hz)，1.91-1.99(2H，m)，3.15(2H，q，J＝7.16Hz)，3.58(2H，t，J＝5.71Hz)，3.59(1H，q，J＝6.2Hz)，3.70(2H，t，J＝6.71Hz)，4.71(2H，d，J＝5.88Hz)，4.74(2H，br)，6.81-6.90(2H，m)，7.38-7.46(1H，m)，8.50(1.0H，s)，10.43(1H，s)，11.74(1H，s). 實施例N-84)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.21(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.79(2H，s)，5.01(1H，s)，6.82-6.86(1.0H，m)，7.03(1H，dd，J＝5.20，3.53Hz)，7.11-7.12(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7.72Hz)，7.36-7.38(2.0H，m)，7.77(1H，td，J＝7.68，1.73Hz)，8.28(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.04Hz)，10.30(1H，t，J＝6.04Hz). 實施例N-85)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.24(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.82(2H，br)，4.85(2H，s)6.40(1H，dd，J＝3.27，1.93Hz)，6.45(1H，d，J＝3.36Hz)，6.80-6.89(2H，m)，7.27(1H，d，J＝7.72Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.41-7.42(1H，m)，7.77(1H，td，J＝7.72，1.68Hz)，8.28(1.0H，s)，8.65(1H，d，J＝4.70Hz)，10.30(0.6H，t，J＝5.71Hz). 實施例N-86)3-金剛烷-1-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.77(15H，m)，2.03(2H，s)，4.34(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.80(2H，br)，6.79-6.88(2H，m)，7.33-7.40(3H，m)，7.78(1H，dt，J＝7.55，1.68Hz)，8.32(1H，s)，8.63-8.66(1H，m)，10.36(1H，t，J＝5.88Hz)，11.73(1H，br). 實施例N-87){2-[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲醯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.37(6H，t，J＝7.14Hz)，2.00(2H，s)，3.34(2H，br)3.41(3H，s)，3.66(2H，br)，3.74(2H，br)，4.15(4H，q，J＝7.14Hz)，4.67(2H，d，J＝6.04Hz)，4.82(2H，s)，6.79-6.88(2.1H，m)，7.37-7.42(1.0H，m)，8.51(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝5.91Hz)，11.58(1H，br). 實施例N-88)3-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.18(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.69(2H，br)，4.73(2H，s)，6.01(2H，s)，6.80(1H，s)，6.83-6.88(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.72Hz)，7.32-7.45(3H，m)，7.75(1H，td，J＝7.68，1.79Hz)，8.30(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.04Hz)，10.32(1H，t，J＝5.88Hz). 實施例N-89)3-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基甲基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.22(2H，t，J＝8.73Hz)，4.19(2H，s)，4.60(2.0H，t，J＝8.64Hz)，4.73(4H，s)，6.75(1H，d，J＝7.39Hz)，6.78-6.87(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8.06Hz)，7.17-7.22(2H，m)，7.31-7.41(2H，m)，7.78(1H，t，J＝7.30Hz)，8.24(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.70Hz)，10.29(1H，t，J＝8.73Hz)，11.78(1H，br). 實施例N-90)3-(2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環已烯-6-基甲基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.23(3H，s)，4.27(4H，s)，4.62(2H，d，J＝6.04Hz)，4.71(4H，s)，6.78-6.87(5H，m)，7.22(1H，d，J＝7.72Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.79(1H，d，J＝6.71Hz)，8.23(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.87Hz)，10.30(1H，d，J＝6.04Hz)，11.81(1H，br). 實施例N-91)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32-3.98(9H，m)，4.43(2H，br)，4.63(2H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2H，br)，6.80-6.88(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.86(1H，t，J＝8.73Hz)，8.27(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.87Hz)，10.30(1.0H，d，J＝5.87Hz)，11.60(1H，br). 實施例N-92)1-(2-二乙基氨基-乙基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6.0H，t，J＝7.05Hz)，2.56(4H，q，J＝7.23Hz)，2.66(2H，t，J＝4.89Hz)，3.16(2H，br)，3.38(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.20Hz)，3.76(2H，br)，4.66(2H，d，J＝5.87Hz)，4.90(2H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.54(1H，s)，10.40(1.0H，t，J＝5.79Hz). 實施例N-93)5-羥基-3-(3-異丙基-丙基)-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.91-1.99(2H，m)，2.55(1H，t，J＝2.52Hz)，3.54(2H，t，J＝5.71Hz)，3.58(1H，t，J＝6.21Hz)，3.70(2H，t，J＝6.71Hz)，3.94(2H，d，J＝2.35Hz)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.85(2H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.57(1H，s)，10.38(1H，br)，11.74(1H，br). 實施例N-94)1-(4-乙基-4-羥基-己基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.89(6H，t，J＝7.39Hz)，1.50(4H，q，J＝7.39Hz)，1.46-1.57(4H，m)，3.09(2H，br)，3.39(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.12Hz)，3.74(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.54Hz)，4.80(2H，br)，6.80-6.87(2H，m)，7.36-7.43(1H，m)，8.50(1H，s)，10.41(1.0H，t，J＝5.54Hz)，11.60(1H，br). 實施例N-95)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.13Hz)，1.92-2.01(2H，m)，3.52-3.60(3H，m)，3.75(2H，br)，4.36(2H，br)，4.66(2H，d，J＝5.88Hz)，4.81(2H，br)，6.81-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(3H，m)，7.77-7.84(1H，m)，8.36(1.0H，s)，8.66(1H，d，J＝4.03Hz)，10.38(1H，s)，11.87(1H，br). 實施例N-96)5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.70(2H，t，J＝4.53Hz)，3.83(2H，t，J＝4.03Hz)，4.43(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.88Hz)，4.90(2H，br)，6.81-6.88(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，8.23(1H，s)，8.90(1H，d，J＝1.51Hz)，10.32(1H，t，J＝5.21Hz)，11.68(1H，br). 實施例N-97)5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.50Hz)，3.75(2H，br)，4.44(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.95Hz)，4.89(2H，br)，6.78-6.85(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，8.39(1H，s)，8.80(1H，s)，10.25(1H，t，J＝5.64Hz). 實施例N-98)5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.74(3H，s)，3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.50Hz)，3.76(2H，t，J＝4.27Hz)，4.27(2H，br)，4.60(2H，d，J＝5.80Hz)，4.86(2H，br)，6.76-6.85(2H，m)，6.98(1H，s)，7.29-7.37(1H，m)，8.16(1.0H，s)，10.26(1H，t，J＝5.95Hz)，11.65(1H，br). 實施例N-99)1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，3.35(3H，s)，3.63(3H，br)，3.97(3H，br)，4.62(2H，d，J＝5.64Hz)，4.75(2H，br)，6.77-6.86(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.21(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.64Hz)，11.57(1H，br). 實施例N-100)1-環丙基甲基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(2H，br)，0.58(2H，br)，0.84-0.97(1H，m)，1.10(3H，s)，1.12(3H，s)，1.86-1.94(2H，m)，2.91(2H，br)，3.47-3.57(3H，m)，3.65(2H，br)，4.64(2H，d，J＝5.80Hz)，4.77(2H，br)，6.76-6.85(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.52(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.80Hz)，11.70(1H，br). 實施例N-101)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.93-2.01(2H，m)，3.4-3.59(3H，m)，3.75(2H，br)，4.49(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.54Hz)，4.86(2H，br)，6.82-6.89(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.48(1H，s)，8.85(1H，s)，10.32(1H，br). 實施例N-102)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.88-1.97(2H，m)，3.25(2H，br)，3.38(3H，s)，3.52(2H，t，J＝5.54Hz)，3.56-3.60(2H，m)，3.67(2H，br)，4.67(2H，d，J＝6.21Hz)，4.82(2H，br)，6.79-6.88(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.51(1H，s)，10.42(1H，t，J＝6.04Hz)，11.79(1H，br). 實施例N-103)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.04Hz)，1.91-2.00(2H，m)，3.52-3.59(3H，m)，3.74(2H，br)，4.40(2H，br)，4.64(2H，d，J＝5.71Hz)，4.82(2H，br)，6.80-6.87(2H，m)，7.31-7.41(1H，m)，8.26(1H，s)，8.89(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.71Hz)，11.84(1H，br). 實施例N-104)1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，d，J＝6.21Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.30(3H，s)，3.34(3H，s)，3.49-3.57(3H，m)，3.99(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.71Hz)，4.65(2H，br)，6.79-6.89(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，8.29(1H，s)，10.29(1H，t，J＝5.71Hz)，11.77(1H，br). 實施例N-105)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-(3-甲氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.04Hz)，1.78(2H，br)，1.88-1.97(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.71Hz)，3.35(3H，s)，3.46-3.58(5H，m)，3.68(2H，br)，4.66(2H，d，J＝6.04Hz)，4.71(2H，br)，6.80-6.87(2.4H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.46(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.71Hz)，11.75(1H，br). 實施例N-106)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.04Hz)，1.88-1.96(2H，m)，2.50(3H，s)，3.50-3.56(3H，m)，3.71(2H，br)，4.25(2H，br)，4.66(2H，d，J＝6.21Hz)，4.66(2H，br)，6.79-6.89(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.48(1H，s)，10.37(1H，t，J＝6.21Hz)，11.85(1H，br). 實施例N-107)5-羥基-3-異丙基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.71Hz)，4.27(2H，br)，4.60(2H，d，J＝5.80Hz)，4.76(2H，s)，4.90(1H，q，J＝6.71Hz)，6.75-6.84(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.54，6.86Hz)，8.22(1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.12Hz)，10.31(1H，t，J＝6.71Hz)，11.89(1H，br). 實施例N-108)5-羥基-3-異丙基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.71Hz)，4.35(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.78(2H，br)，4.92(1H，q，J＝6.79Hz)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.43(1H，s)，8.82(1H，s)，10.27(1H，t，J＝6.79Hz). 實施例N-109)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，d，J＝6.10Hz)，1.83-1.91(2H，m)，3.48-3.55(3H，m)，3.62(2H，br)，4.06(2.5H，s)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.62(2H，br)，6.45(1H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝1.68Hz)，8.38(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.80Hz)，11.75(2H，br). 實施例N-110)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-3-(3-甲氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.85-1.94(2H，m)，3.30(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.64Hz)，3.61(2H，br)，4.05(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.62(2H，br)，6.45(1H，d，J＝1.07Hz)，6.76-6.85(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.48(1H，t，J＝1.68Hz)，8.37(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.80Hz)，11.70(1H，br). 實施例N-111)3-(2-乙氧基乙基)-5-羥基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3.0H，t，J＝7.02Hz)，2.46(3H，s)，3.48(2.4H，q，J＝7.02Hz)，3.65(2H，t，J＝4.12Hz)，3.75(2H，br)，4.23(2H，br)，4.63(2H，d，J＝5.95Hz)，4.74(2H，br)，6.09(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.40(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.95Hz)，11.66(1H，br). 實施例N-112)5-羥基-3-異丙基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝7.22Hz)，2.52(3H，s)，4.22(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.88Hz)，4.67(2H，br)，4.91(1H，q，J＝7.22Hz)，6.15(1H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.48(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.54Hz)，11.89(1H，br). 實施例N-113)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(3H，m)，2.09-2.18(1H，m)，3.19(1H，br)，3.76-3.84(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.02-4.17(4H，m)，4.66(2H，d，J＝5.54Hz)，4.66(1H，br)，4.89(1H，br)，6.49(1H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.54(1H，s)，8.38(1H，s)，10.35(1H，br)，11.67(1H，br). 實施例N-114)5-羥基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，4.12(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.54Hz)，4.65(2H，br)，4.96(2H，br)，6.01(1H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.01(1H，dd，J＝5.20，3.36Hz)，7.10(1H，d，J＝2.85Hz)，7.21-7.41(2H，m)，8.41(1H，s)，10.31(1H，br)，11.56(1H，br). 實施例N-115)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，4.17(2H，br)，4.67(2H，d，J＝6.21Hz)，4.73(2H，br)，4.81(2H，br)，6.07(1.H，s)，6.40(1H，dd，J＝3.36，1.85Hz)，6.45(1H，d，J＝3.36Hz)，6.81-6.90(2H，m)，7.35-7.43(2H，m)，8.44(1H，s)，10.32(1H，br)，11.58(1H，br). 實施例N-116)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(3H，m)，2.09-2.18(1H，m)，3.19(1H，br)，3.76-3.84(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.02-4.17(4H，m)，4.66(2H，d，J＝5.54Hz)，4.66(1H，br)，4.89(1H，br)，6.49(1H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.54(1H，s)，8.38(1H，s)，10.35(1H，br)，11.67(1H，br). 實施例N-117)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.04Hz)，1.90-1.98(2H，m)，3.51-3.59(3H，m)，3.70(2H，br)，4.24(2H，s)，4.65(2H，d，J＝5.71Hz)，4.70(2H，br)，6.32(1H，d，J＝3.19Hz)，6.37-6.39(1H，m)，6.79-6.88(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.68Hz)，8.30(1H，s)，10.35(1H，br)，11.80(2H，br). 實施例N-118)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMS0-d6)δ1.85(2H，m)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝7.2Hz)，4.46(2H，d)，4.47(2H，s)，4.98(2H，br s)，6.98-7.59(6H，m)，7.81(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.86(1H，s). 實施例N-119)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(2H，q，J＝7.1Hz)，1.82(2H，t，J＝6.7Hz)，2.87(3H，s)，3.29(2H，t，J＝10Hz)，3.42(2H，t，J＝5.8Hz)，3.51-3.55(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，7.08(01H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.40(1H，d，J＝7.1Hz)，8.27(1H，s)，10.37(1H，s). 實施例N-120)3-(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基甲基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，3.16(2H，t，J＝8.8Hz)，4.54(6H，m)，4.76(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.06Hz)，7.10(2H，m)，7.23(2H，m)，7.39(1H，m)，8.22(1H，s)，10.35(1H，s). 實施例N-121)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氫-呋喃-3-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.61(1H，m)，1.91-2.01(1H，m)，2.61(1H，m)，2.88(3H，s)，3.42-3.51(6H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.84(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.25(1H，s)，10.38(1H，s). 實施例N-122)3-呋喃-3-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，4.52(2H，s)，4.56(2H，s)，4.80(1H，s)，6.54(1H，s)，7.06(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.40(1.0H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s)，8.24(1H，s)，10.30(1H，t，J＝6.0Hz). 實施例N-123)3-(2，3-二氫-苯並呋喃-2-基甲基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝16.2，6.6Hz)，3.56-3.85(2H，m)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.78-5.12(4H，m)，6.77-6.86(2H，m)，7.03-7.12(2H，m)，7.24(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.21(1H，s)，10.39(1H，s)，11.59(1H，brs). 實施例N-124)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(3-苯氧基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][[1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.06(2H，dd，J＝10.6，4.0Hz)，2.88(3H，s)，3.65(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，t，J＝6.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，s)，6/90-7.30(m，8H)，8.26(1H，s)，10.36(1H，s). 實施例N-125)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.24(2H，m)，1.58(1H，d，J＝12.4Hz)，1.91(1H，m)，2.91(3H，s)，3.36(4H，m)，3.85(2H，d，J＝9.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.5Hz)，4.83(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.5，7.1Hz)，7.19-7.27(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.29(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.5Hz). 實施例N-126)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(2-丙氧基-乙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.8Hz)，1.48(2H，m)，2.87(3H，s)，3.35(2H，m)，3.60(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，7.09(1H，m)，7.26(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.73(1H，br s). 實施例N-127)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(2-苯氧基-乙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.87(3H，s)，3.89(2H，s)，4.21(2H，t，J＝4.7Hz)，4.53(2H，d，J＝6.4Hz)，4.95(2H，s)，7.18(8H，m)，8.31(1H，s，)，10.32(1H，t，J＝6.0Hz). 實施例N-128)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝6.9Hz)，1.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，3.42(4H，m)，3.53(2H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.30(1H，s)，10.33(1H，t，J＝6.0Hz). 實施例N-129)3-(2-二甲基氨基-乙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ2.10(6H，s)，2.82(3H，s)，3.59(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.85(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.9Hz)，11.81(1H，br s). 實施例N-130)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.90(2H，m)，3.24(3.6H，s)，3.39(2H，t，J＝7.13Hz)，3.55(2H，t，J＝7.13Hz)，4.35(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.93(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.19-7.36(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.81(2H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，0.8Hz)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.80(1H，br s). 實施例N-131)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.85(2H，m)，3.22(3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.0Hz)，3.51(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(1H，s)，4.12(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.93(2H，s)，7.07(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.36，8.64Hz)，8.34(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.9Hz)，11.79(1H，br s). 實施例N-132)3-(2-乙氧基-乙基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，3.39-3.70(6H，m)，4.36(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0Hz)，4.97(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.19-7.36(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(1H，s)，7.81(1H，t，J＝8.0，2.2Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，0.8Hz)，10.16(1H，t，J＝5.9Hz)，11.73(1H，s). 實施例N-133)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-1.89(2H，m)，3.39-3.45(4H，m)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.35(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，4.93(1H，s)，7.06(1H，dt，J＝11.6，4.3Hz)，7.27(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80(2H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.81(1H，s). 實施例N-134)1-環丙基甲基-5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.00(2H，m)，0.37(2H，s)，0.88(1.H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.36(3H，s)，3.49(2H，dd，J＝13.7，6.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，4.89(2H，s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.39(1H，m)，8.30(1H，s)，10.30(1H，t，J＝5.9Hz). 實施例N-135)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.85(2H，m)，3.16(3H，s)，3.21(3H，s)，3.33(6H，m)，3.49(2H，dd，J＝12.2，5.0Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.84(2H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.20(1H，s)，10.34(1H，s). 實施例N-136)5-羥基-1，3-雙-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.0(2H，m)，3.18(3H，s)，3.23(3H，s)，3.35-3.62(6H，m)，4.53(2H，d，J＝5.4Hz)，4.87(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.19(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.5Hz). 實施例N-137)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，2.78(3H，s)，3.25(3H，s)，3.33-3.43(3H，m)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(2H，m)，7.05(1H，td，J＝8.3，2.1Hz)，7.23(1H，dt，J＝13.7，5.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝15.3，8.5Hz)，8.23(1H，s)，10.38(1H，s)，11.82(1H，s). 實施例N-138)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.88(2H，m)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.42(s，2H)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，4.96(2H，s)，7.07(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，7.68(1H，s)，7.69(1H，s)，9.10(1H，d，J＝1.7Hz)，10.17(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，s). 實施例N-139)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，br s)，3.25(3H，s)，3.32(2H，m)，3.44(1H，m)，4.31(1H，br s)，4.45(2H，d，J＝5.6Hz)，4.79(1H，m)，4.95(2H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.19-7.34(3H，m)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，10.14(1H，t，J＝6.0Hz)，11.88(1H，s). 實施例N-140)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，br s)，2.38(3H，s)，3.21(3H，s)，3.42-3.54(3H，m)，4.30(2H，br s)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.82(2H，m)，6.41(1H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.24(1H，dt，J＝13.7，5.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝15.4，8.7Hz)，8.00(1H，s)，10.19(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，s). 實施例N-141)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.84(2H，m)，3.25(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.1Hz)，3.55(2H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，s)，4.48(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，br s)，7.04-7.39(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.79(1H，s)，10.19(1H，t，J＝5.9Hz)，11.85(1H，s). 實施例N-142)5-羥基-3-(3-異丙氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.46(6H，d，J＝6.0Hz)，1.76-1.84(2H，m)，3.49(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，m)，7.03-7.39(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.80(1H，s)，10.19(1H，t，J＝5.9Hz)，11.90(1H，s). 實施例N-143)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，s)，3.27(3H，s)，3.37-3.62(3H，m)，4.21(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74-4.90(2H，m)，7.02-7.35(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.68(1H，s)，10.16(1H，t，J＝5.9Hz)，11.92(1H，s). 實施例N-144)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.26(2H，m)，1.61(2H，d，J＝12.4Hz)，1.95(1H，m)，3.23(4H，m)，3.85(2H，d，J＝9.7Hz)，4.37(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.4Hz)，4.96(2H，br s)，7.07(1H，t，J＝7.7Hz)，7.29(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，s)，7.85(1H，s)，8.52(1H，d，J＝3.9Hz)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.80(1H，s). 實施例N-145)5-羥基-4，6-二氧代-3-[3-(2-氧代-1-基)-丙基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.98(4H，m)，2.22(2H，t，J＝8.1Hz)，3.22-3.44(6H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.95(2H，br s)，7.02-7.38(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.76(1H，s)，10.16(1H，t，J＝6.0Hz)，11.82(1H，s). 實施例N-146)1-乙基-5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，3.05(2H，m)，3.26(3H，s)，3.43-3.56(3H，m)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，4.75(1H，m)，4.84(2H，s)，7.08(1H，td，J＝8.6，2.6Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.23(1H，d，J＝13.6Hz)，10.31(1H，t，J＝5.8Hz)，11.85(1H，s). 實施例N-147)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-1-乙基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.78(3H，m)，3.07-3.75(11H，m)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，s)，7.05-7.11(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.20(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz). 實施例N-148)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.29(2H，m)，1.57(2H，d，J＝12.4Hz)，1.91(1H，m)，3.19(3H，s)，3.25(8H，m)，3.84(2H，d，J＝11.3Hz)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，4.90(2H，brs)，7.06(1H，dt，J＝11.6，4.2Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7139(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.26(1H，s)，10.28(1H，t，J＝6.0Hz)，11.73(1H，s). 實施例N-149)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ3.20(3H，s)，3.40-3.79(13H，m)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.89(2H，m)，7.03-7.44(3H，m)，8.25(1H，s)，10.28(1H，t，J＝6.0Hz)，11.58(1H，s). 實施例N-150)5-羥基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(2H，td，J＝14.0，7.2Hz)，1.82(2H，m)，3.31(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(2H，t，J＝6.0Hz)，3.55(2H，s)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.6Hz)，4.68-5.00(2H，br s)，7.02-7.39(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.79(1H，s)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.87(1H，s). 實施例N-151)5-羥基-4，6-二氧代-3-(2-丙氧基-乙基)-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，s)，1.48(2H，s)，3.64(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，s)，7.25-7.37(5H，m)，7.56(1H，s)，7.76(1H，s)，10.17(1H，s)，11.79(1H，s). 實施例Q-16)1-乙醯基-5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6.0H，d，J＝6.21Hz)，2.23(3.0H，s)，3.59-3.67(4.0H，m)，3.96(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.95-5.11(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.35-7.45(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.21(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實施例Q-17)1-乙醯基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.21Hz)，1.88-1.96(2H，m)，2.15(3H，s)，3.49-3.59(3H，m)，3.58(1H，br)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.93(1H，br)，5.63(1H，br)，6.81-6.89(2H，m)，7.36-7.44(1H，br)，8.51(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.87Hz)，11.62(1H，br). 實施例Q-18)1-乙醯基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.59(1H，m)，1.79-1.99(3H，m)，2.51(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.06(1H，br)，4.55(2H，d，J＝5.64Hz)，5.37(1H，br)，5.63(1H，br)，7.07(1H，t，J＝8.54Hz)，7.25(1H，dd，J＝16.40，6.02Hz)，7.41(1H，dd，J＝15.56，8.54Hz)，8.32(1H，s)，10.20(1H，t，J＝5.72Hz)，11.38(1H，br). 實施例Q-19)1-乙醯基-5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，br s)，2.27(3H，br s)，3.24(3H，s)，3.38(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.8Hz)，4.67(1H，br s)，5.12(1H，br s)，5.68(1H，br s)，7.03-7.44(3H，m)，8.28(1H，s)，10.28(1H，s). 實施例Q-20)1-乙醯基-5-羥基-4，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ 1.21(2H，m)，1.52(2H，m)，1.89(1H，m)，2.25(3H，br s)，3.21(4H，m)，3.84(2H，d，J＝9.0Hz)，4.54(2H，d，J＝5.88Hz)，5.31-5.65(2H，m，)，7.04-7.10(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.38(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.8Hz)，11.44(1H，s). 實施例Q-21)1-乙醯基-3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ 2.30(3H，s)，3.19-3.77(9H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31-5.44(2H，m)，7.04-7.45(3H，m)，8.25(1H，s)，10.27(1H，s). 實施例Q-22)1-乙醯基-5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ 1.79(2H，m)，2.24(3H，m)，3.21(3H，s)，3.52(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.5Hz)，5.24-5.61(2H，m)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.41(1H，m)，8.37(1H，s)，10.26(1H，s). 實施例Q-23)1-乙醯基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶並[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基醯胺 NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.59(1H，m)，1.79-1.99(3H，m)，2.51(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.06(1H，br)，4.55(2H，d，J＝5.64Hz)，5.37(1H，br)，5.63(1H，br)，7.07(1H，t，J＝8.54Hz)，7.25(1H，dd，J＝16.40，6.02Hz)，7.41(1H，dd，J＝15.56，8.54Hz)，8.32(1H，s)，10.20(1H，t，J＝5.72Hz)，11.38(1H，br). 本發明進一步提供以下的化合物。
[化學式153]
化合物(I-6)中，R4和R22選自以下的取代基，本發明提供由它們的組合形成的所有的化合物。
R4 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基、環丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、苯基、吡啶甲基、胡椒基甲基、苄基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、嗎啉代乙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、立方烷甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、吡啶基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基 R22 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基、環丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、苯基、吡啶甲基、胡椒基甲基、苄基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、嗎啉代乙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、立方烷甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、吡啶基、乙醯基、甲氧基乙醯基、苯甲醯基、氰基甲基、2，2，2-三氟甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基、新戊基、碳硼烷甲基、氟甲基、二甲基脲、甲磺醯基、苯磺醯基、噻吩磺醯基、乙醯胺基乙基、烯丙基、炔丙基、異噁唑甲基、二甲基硫脲、巴豆基、甲氧基甲基、18-冠醚甲基、咪唑甲基、甲基吡咯甲基 試驗例1 根據以下給出的測定方法研究HIV整合酶抑制作用。
(1)DNA溶液的製備 按照與WO2004/024693號的試驗例1所記載的方法相同的方法，製備2pmol/μL底物DNA溶液和5pmol/μL靶DNA溶液。靶DNA各溶液先煮沸，然後緩慢降低溫度，使互補鏈之間退火，然後使用。底物DNA和靶DNA的各序列如該試驗例所述。
(2)抑制率(IC50值)的測定 將鏈黴抗生物素(Vector Aaboratories公司製備)溶解於0.1M碳酸緩衝液(組成90mM Na2CO3，10mM NaHCO3)，濃度為40μg/mL。將各50mL該溶液加入到免疫板(NUNC公司製備)的孔中，在4℃下靜置過夜，使其吸附。接著將各孔用磷酸緩衝液(組成13.7mM NaCl，0.27mM KCl，0.43mM Na2HPO4，0.14mM KH2PO4)洗滌2次，然後加入300μL含有1％脫脂乳的磷酸緩衝液，封閉30分鐘。再將各孔用磷酸緩衝液洗滌2次，然後加入50μL底物DNA溶液(2pmol/μL)，振蕩下、在室溫下吸附30分鐘，然後用磷酸緩衝液洗滌2次，接著用蒸餾水洗滌一次。
向按照上述方法製備的各孔中加入12μL緩衝液(組成150mMMOPS(pH 7.2)，75mM MnCl2，50mM 2-巰基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-組分V)、51μL由39μL蒸餾水製備的反應溶液。接著加入9μL整合酶溶液(30pmol)，充分混合。作為負對照(NC)的孔中，加入9μL稀釋液(組成20mM MOPS(pH 7.2)，400mM穀氨酸鉀，1mM EDTA，0.1％NP-40，20％甘油，1mM DTT，4M脲)，使用免疫板混合器充分混合。
將板在30℃下溫育60分鐘，然後去除反應液，用250μL洗滌緩衝液(組成150mM MOPS(pH 7.2)，50mM 2-巰基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-組分V)洗滌三次。
接著，向各孔中加入12μL緩衝液(組成150mM MOPS(pH 7.2)，75mM MgCl2，50mM 2-巰基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-組分V)、53μL由41μL蒸餾水製備的反應溶液。再向各孔中加入6μL被檢化合物的DMSO溶液，向作為正對照(PC)的孔中加入6μL DMSO，用板混合器充分混合。將板在30℃下溫育30分鐘，然後加入1μL靶DNA(5pmol/μL)，使用板混合器充分混合。
將各板在30℃下溫育10分鐘後，去除反應液，用磷酸緩衝液洗滌2次。接著將鹼性磷酸酶標記的抗洋地黃毒苷抗體(綿羊Fab片段Boehringer公司製備)用抗體稀釋液稀釋為2000倍，加入100μL，在30℃下結合1小時，然後依次用含有0.05％吐溫20的磷酸緩衝液洗滌2次，再用磷酸緩衝液洗滌一次。接著，加入150μL鹼性磷酸酶顯色緩衝液(組成10mM磷酸對硝基苯酯(Vector Laboratories公司製備)，5mMMgCl2，100mM NaCl，100mM Tris-鹽酸(pH 9.5))，在30℃下反應2小時，加入50μL 1N NaOH溶液，中止反應，然後測定各孔的吸光度(OD405nm)，按照以下的計算式求出抑制率(IC50)。
抑制率(％)＝100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}] C abs.化合物的孔的吸光度 NC abs.NC的吸光度 PC abs.PC的吸光度 本發明的化合物對HIV顯示強的整合酶抑制作用。
[表1] 製劑例 「活性成分」的術語是指本發明的化合物、其互變異構體、它們的製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
(製劑例1) 硬質明膠膠囊使用以下成分製備。
用量 (mg/膠囊) 活性成分250 澱粉(乾燥) 200 硬脂酸鎂10 合計460mg (製劑例2) 片劑使用下述成分製備 用量 (mg/片劑) 活性成分250 纖維素(微晶)400 二氧化矽10 (煙燻，fumed) 硬脂酸 5 合計665mg 將成分混合，壓縮，製成各重量為665mg的片劑。
權利要求
1.下式所示的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物
[化學式1]
式中，
R1表示氫或低級烷基；
X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基；
R4為氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基，該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的雜原子基團，其中Ra為氫或低級烷基；
虛線表示鍵的存在或非存在；
B1和B2其中任意一方表示CR20R21，另一方表示NR22，這種情況下，虛線不存在；
B2為NR22時，R4和R22可一起形成可被取代的雜環；
B2為CHR21時，R4和R21可一起形成可被取代的雜環；
B1和B2各自獨立，為C、CR23或N，此時，B1和B2部分可一起形成可被取代的雜環；
R20、R21、R22和R23各自獨立，表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基，所述被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NR5、-N＝和＝N-的雜原子基團，其中R5與R4獨立、選自與R4相同的取代基組。
2.權利要求1的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示
[化學式2]
式中，
G環表示可被取代的雜環；
R1表示氫或低級烷基；
X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基；
R14表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基，所述被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NR5、-N＝和＝N-的雜原子基團，其中R5與R4獨立、選自與R4相同的取代基組。
3.權利要求1的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式所示
[化學式3]
式中，
R1表示氫或低級烷基；
X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基；
R4表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基，該低級烷基中可以存在選自O、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的雜原子基團，其中Ra為氫或低級烷基；
B1和B2其中一方為CR20R21，另一方為NR22；
R20、R21和R22各自獨立，表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基。
4.權利要求3的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是CR20R21，B2是NR22，所述R20、R21和R22與權利要求3的情形含義相同。
5.權利要求3的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22，B2是CR20R21，所述R20、R21和R22與權利要求3的情形含義相同。
6.權利要求3的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22，所述R22與權利要求3的情形含義相同；B2是CH2。
7.權利要求3的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22，所述R22表示氫、可被取代的低級烷基、低級鏈烯基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基；B2為CH2。
8.權利要求3的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R4為可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基。
9.權利要求3的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22，所述R22為氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基；B2為CH2；R4為可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基。
10.權利要求3的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22，所述R22表示氫、可被取代的低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、可被取代的苯基、可被取代的苄基、可被取代的5～6元芳族雜環基、可被取代的5～6元雜環基低級烷基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的苯甲醯基、取代磺醯基，其中可被取代的低級烷基的取代基為氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基、氰基、滷素、(取代)氨基甲醯基、醯基氨基低級炔基、羥基，可被取代的低級烷基羰基的取代基為低級烷氧基，可被取代的苯甲醯基的取代基為低級烷氧基，取代磺醯基的取代基為低級烷基、芳基、雜環基；B2為CH2；R4為可被取代的低級烷基、環烷基、環烷基低級烷基、可被取代的苯基、可被取代的苄基、可被取代的5～6元芳族雜環基、可被取代的5～6元雜環基低級烷基，其中可被取代的低級烷基的取代基為氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基、芳基氧基。
11.權利要求1的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示
[化學式4]
式中，
R1表示氫或低級烷基；
X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基；
C環表示可被取代的雜環或可被取代的碳環；
B1和B2各自獨立，表示C、CR23或N；
R23表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基；
虛線表示鍵的存在或非存在；
R4表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級烷基，該低級烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的雜原子基團，其中Ra為氫或低級烷基。
12.權利要求1的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示
[化學式5]
式中，
R1表示氫或低級烷基；
X表示單鍵，選自O、S、SO、SO2和NH的雜原子基團，或者可存在該雜原子基團的低級亞烷基或低級亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、滷素、羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基氧基、或可被取代的氨基；
H環表示可被取代的雜環；
R24表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基、可被取代的低級鏈烯基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的低級鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環基、可被取代的雜環基低級烷基、可被取代的雜環基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級烷基羰基、可被取代的環烷基羰基、可被取代的環烷基低級烷基羰基、可被取代的低級烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環基羰基、可被取代的雜環基低級烷基羰基、可被取代的雜環基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺醯基。
13.權利要求1～12中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級烷基。
14.權利要求1～12中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中X為低級亞烷基；R2為苯基或至少被滷素取代的苯基。
15.權利要求1～12中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R3為氫。
16.權利要求1～12中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級烷基；X為低級亞烷基；R2為苯基或被1～2個滷素取代的苯基；R3為氫。
17.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求1～16中任一項的化合物、其製藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
18.權利要求17的藥物組合物，該藥物組合物是抗HIV藥。
全文摘要
本發明提供具有抗病毒作用、特別是HIV整合酶抑制活性的新型化合物以及含有該化合物的藥物，特別是抗HIV藥。所述化合物由通式(I)表示(式中，R1表示氫或低級烷基；X表示低級亞烷基等；R2表示可被取代的芳基；R3表示氫、滷素、羥基等，R4表示氫、可被取代的低級烷基等；虛線表示鍵的存在或非存在；B1和B2其中一方為CR20R21、另一方為NR22，此時不存在虛線；或者B1和B2各自獨立，為C、CR23或N，此時B1和B2部分可一起形成可被取代的雜環；R20、R21、R22、R23各自獨立，表示氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環烷基、可被取代的環烷基低級烷基等)。
文檔編號C07D471/04GK101346376SQ20068004873
公開日2009年1月14日 申請日期2006年10月26日 優先權日2005年10月27日
發明者吉田弘志, 川筋孝, 大司照彥, 垰田善之 申請人:鹽野義製藥株式會社