B/e環變化之水飛薊賓用於製備糖苷酶抑制劑的藥物用途的製作方法

2023-12-05 16:21:21

專利名稱：B/e環變化之水飛薊賓用於製備糖苷酶抑制劑的藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種B環乙氧基取代、E環脫甲 氧基的水飛薊賓酯型黃酮木脂素或其可藥用鹽用於製備抑制α -葡萄糖苷酶、防治II型糖 尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物中的用途，該黃酮木脂素具有顯著的抑制α -葡萄糖 苷酶的活性，其在40微克/毫升濃度時對α -葡萄糖苷酶的抑制活性強度已達到54. 3%, 通過測定其半數抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物 阿卡波糖的2. 5倍，因此該化合物或其可藥用的鹽，以及與製劑允許的藥物賦形劑或載體 製備成的藥物組合物可預期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素 依賴型糖尿病藥物之用途。
背景技術：
隨著科技進步和生活水平的提高，在全球範圍內，糖尿病的發病率正在提高。據統 計，糖尿病發生在約3 %的人身上，全世界患者總人數已超過一億兩千萬，造成國民經濟的 重大損失。糖尿病是臨床常見的內分泌代謝性疾病。西醫認為糖尿病病人可分為兩種即I 型糖尿病(或稱胰島素依賴型，IDDM)和II型糖尿病(或稱非胰島素依賴型，NIDDM)，其中 II型糖尿病更廣，危害更大。我國糖尿病患者有2000萬以上，其中近90%為II型糖尿病。 隨著生活方式、飲食習慣的改變，以及科技和醫療水平的發展，檢測早期糖尿病水平不斷提 高等因素，世界各國預期壽命和糖尿病發病率都在不斷提高。該病在我國更是出現了多發 性、年輕化的特點，給國民經濟和生產力發展造成了非常大的損失。目前治療II型糖尿病的口服藥物有磺醯脲類、雙胍類、α -糖苷酶抑制劑類和胰 島素增敏劑類四大種類，但各具優缺點。α -糖苷酶抑制劑是上世紀70年代開始興起的 新的治療NIDDM之研發理念。此為治療磺胺類藥物繼發無效之II型糖尿病的補充治療手 段。文獻報導，使用競爭性α-糖苷酶抑制劑，可以推遲澱粉、蔗糖等糖類化合物在消化道 內的轉化和吸收，減輕腎臟負擔；抑制飯後血糖急劇上升，使血糖濃度在一天內變化波動幅 度減小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖調節受損尤其是葡萄糖耐量受損(IGT)階 段，許多尚未發病的糖尿病潛在患者仍處於此階段當中。德國拜耳公司研製的α-葡糖苷 酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)於1990年在德國上市，現已成為多個國家，包括我國，治療 II型糖尿病的一線用藥，其商品名為拜糖平。亞太地區II型糖尿病政策研究組2005年給 出治療指南，將α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑作為降低餐後血糖的首選用藥。各 國針對新的α-葡糖苷酶抑制劑暨降糖藥物展開激烈競爭。日本開發的α-糖苷酶抑制 劑voglibose (伏格列波糖)也已於1994年上市。然而其居高的價格必將受到新型低廉 創新性同類藥物的競爭。正在臨床試驗的α-糖苷酶抑制劑還有miglitol (米格列醇)、 emigliate等。值得注意的是越來越多的已上市α-糖苷酶抑制劑之不良反應也對更新換 代的新型抑制劑提出要求。胃腸道副作用、紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過敏反應，黃疸、GOT、 GPT上升等的嚴重肝功能障礙，心臟系統風險等都是該類已上市藥物的治療盲區[參見李中芬，《藥物不良反應雜誌》2001年第4期；楊曉輝等，《中國藥物警戒》2009年1期；等文 獻報導]。因而，積極發展更為強效、安全的新型非生物鹼類α -葡糖苷酶抑制劑有著緊迫 性和必要性。
基於此目的，發明人曾完成多項開發新型α-糖苷酶抑制劑類天然產物及其結 構改造衍生物的研究，並發現多種抑制α -葡萄糖苷酶活性的化合物，從而說明從天然產 物及其合成衍生物中篩選出強效抑制α-糖苷酶抑制劑的創新性降糖藥物是可行的[參 見「阿江欖仁酸在製備糖苷酶抑制劑藥物中的應用」，張榮平、竇輝、趙昱、巫秀美等，CN 101416970; 「樺木酸在製備糖苷酶抑制劑藥物中的應用」，鄭漢其、竇輝、張榮平、趙昱、巫秀 美等，CN 101416971 ；「Α環多氧化取代的五環三萜類衍生物及其製備方法和用途」，趙昱、 馮菊紅、巫秀美、白驊、約阿施·史託克希特，CN 101117349 ;「Α環和C環多氧化取代的五 環三萜及其製備方法和用途」，趙昱、陳海永、鄭漢其、巫秀美、白驊、約阿施·史託克希特，CN 101117348]。毋庸置疑，繼續從天然產物及其結構改造衍生物中尋找能夠抑制α-葡糖苷 酶的先導化合物是非常必要和緊迫的。此外，在發明人長期積累的保肝類新藥開發課題中，涉及到了臨床上大量使用的 一種天然藥物即存在於菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣泛 應用，在市場上其商品名為Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當屬黃酮木 脂素水飛薊賓。黃酮木質素化合物屬於雜木質素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結合 而成的一類天然產物。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要有以下幾 點(一)抗自由基活性水飛薊素對於由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的 肝損害具有保護作用。1990年Lotteron等人報導了在小鼠肝微粒體內，水飛薊素能減少 由四氯化碳代謝引起的體外脂質過氧化及由還原型輔酶單獨引起的過氧化作用，這些都 表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化劑或為自由基清除劑。(二)保護肝細胞膜通過抗脂質過 氧化反應維持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環肽和α-鵝 膏蕈鹼等與肝細胞上特異受體的結合，抑制其對肝細胞的攻擊及跨膜轉運，中斷其肝腸循 環，從而增強肝細胞膜對於多種損害因素的抵抗力。(三)促進肝細胞的修復和再生水 飛薊賓進入細胞後可以與雌二醇受體結合，並使之激活，活化的受體可以增強肝細胞核內 RNA聚合酶1的活性，使RNA轉錄增強，促進酶及蛋白質的合成，並間接促進DNA的合成， 有利於肝細胞的修復和再生。(四)抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基 鳥嘌呤，造成DNA損傷，進而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個有效的抗自由基物質也顯示了 預防和治療腫瘤的作用。三十多年的臨床實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱 Flora K. ^,Am. J. Gastroenterol, 1998,93,139-143 ；Sailer R.等，Drugs，2001，61 (14)，
2035-2063 ；Qazak R·等，Curr. Med. Chem.，2007，14，315-338 ；Svagera Z.等，Phytother. Res.，2003，17，524-530 ； Gazak R.等，Bioorg. Med. Chem.，2004，12，5677-5687 ；Varga Z.等，Phytothe. Res.，2001，15，608-612 ；Singh R. P.等，Curr. Cancer Drug Tar.，2004，4， 1-11)。因此，以水飛薊賓為代表的黃酮木質素類化合物引起了越來越多的關注，如發明人 於2006-2009年間製備並報導的多個系列水飛薊賓類衍生物也具有顯著的抗氧化活性(楊 雷香、趙星等，"Design，synthesis and examination of neuron protective properties of alkenylated and amidated dehydro-silybin derivatives", Journal of Medicinal Chemistry，2009，52 (23)，7732-7752 ；汪峰、趙昱等，"Preparation of C_23esterif iedsilybin derivatives and evaluation of their lipid peroxidation inhibitory and DNA protective properties，，，Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009，17(17)， 6380-6389 ；楊雷香、趙:§等，"Synthesis and antioxidant properties evaluation of novel silybin analogues」， Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry， 2006，21(4), 399-404 ；等等)。在發明人報導的上述文章中，經發明人設計併合成出的多個 系列之A環、B環、E環、和23位取代的黃酮木脂素類化合物都顯示出強效捕獲DPPH自由基 和超氧陰離子自由基的活性、抗氧化活性、以及保護PC12細胞的活性。但是顯而易見上述 研究僅集中於研究水飛薊賓類黃酮木脂素的抗氧化作用和細胞保護作用。以水飛薊賓及脫氫水飛薊賓為代表的黃酮木脂素化合物雖然具有以上所述之抗 氧化療效，然而未見其用於抑制糖苷酶、治療糖尿病方面的報導。黃酮木脂素類化合物治療 II型糖尿病，尤其是其用於抑制α-葡萄糖苷酶的新用途尚未得到有效開發，故此從黃酮 木脂素中尋找抑制α-葡萄糖苷酶的活性化合物，也即將黃酮木脂素結構改造使其具有治 療II型糖尿病功效是一個嶄新的領域。從其中發現高效抑制α-葡萄糖苷酶的先導化合 物更是前人所未嘗試過的挑戰。為了探索這個領域，我們設計並製備了與水飛薊賓結構有 所差異的一種新的黃酮木脂素衍生物，也即將原水飛薊賓B環連接一個乙氧基、E環脫去一 個甲氧基，從而改變整個分子共軛範圍和共軛強度。如此設計可以生成新型空間結構不同 於水飛薊賓的一類新型木質素二氫黃酮醇類化合物(也是一類新型黃酮木脂素化合物)， 以期發現能抑制α 「葡萄糖苷酶的黃酮木脂素先導化合物，從而將其進一步開發成具有能 抑制α-葡萄糖苷酶治療NIDDM的創新性藥物。據此完成本發明。

發明內容
本發明的目的是提供式(1)所示結構的B環乙氧基取代、E環脫甲氧基的水飛薊 賓酯或其可藥用鹽用於製備抑制α-葡萄糖苷酶、治療NIDDM疾病藥物之用途；
權利要求
1.具有式(1)所示結構之B環乙氧基取代、E環脫甲氧基的水飛薊賓酯或其可藥用鹽 用於製備防治II型糖尿病的藥物的用途；
2.具有式(1)所示結構之B環乙氧基取代、E環脫甲氧基的水飛薊賓酯或其可藥用鹽 在製備α-葡萄糖苷酶抑制劑中的應用；
全文摘要
本發明涉及B/E環變化之水飛薊賓用於製備糖苷酶抑制劑的藥物用途，具體而言，本發明公開了一個B環乙氧基取代、E環脫甲氧基的水飛薊賓酯型黃酮木脂素或其可藥用鹽用於製備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病的藥物的用途。該黃酮木脂素具有顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其在40微克/毫升濃度時對α-葡萄糖苷酶的抑制活性強度已達到54.3％；通過測定其半數抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖的2.5倍。藥效學結果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病的藥物用途。
文檔編號A61K31/357GK102000058SQ20101052137
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月27日 優先權日2010年10月27日
發明者巫秀美, 張麗娟, 曾蘇, 楊淬, 趙昱, 陳可欣, 陶巧鳳 申請人:大理學院