一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法與流程
2023-12-05 10:07:46
本發明涉及一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法。
背景技術：
甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞的合成，而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質合成的作用則較弱，本品主要作用於細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。對碘甲苯作為甲氨蝶呤藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的3L反應容器中，加入一定濃度的磷酸溶液500ml，對甲苯胺(2)1.2mol,溶解之後降低溶液溫度至3--6℃，加入亞硫酸鉀1.1—1.2mol溶於300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應溫度為15-18℃，加完後繼續反應10—15min,緩慢加入1.1-1.15mol碘酸鈉溶於230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在30--35℃，攪拌速度控制在100—130rpm,直到反應溶液中氣泡產生速度較慢，再調節溶液溫度至80--85℃，保持該溫度直到無氣泡產生為止，降低溶液溫度至25--30℃，倒去上層液體，剩餘油狀物加入亞硝酸鉀0.2—0.3mol,使水層無色，加入一定濃度的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，降低溶液溫度至5--8℃，得橙黃色晶體，過濾，洗滌劑洗滌，脫水劑脫水，得對碘甲苯(1)；其中，步驟(i)所述的磷酸溶液的質量分數為60—70％，步驟(i)所述的碳酸鈉溶液的質量分數為40—50％，步驟(i)所述的洗滌劑洗滌所用的洗滌劑為2,2,2-三氟乙基甲基醚、丁二酸單乙酯醯氯中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑脫水所用的脫水劑為無水氯化鈣、無水硫酸鈉中的任意一種。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種甲氨蝶呤藥物中間體對碘甲苯的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的3L反應容器中，加入質量分數為60％的磷酸溶液500ml，對甲苯胺(2)1.2mol,溶解之後降低溶液溫度至3℃，加入亞硫酸鉀1.1mol溶於300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應溫度為15℃，加完後繼續反應10min,緩慢加入1.1mol碘酸鈉溶於230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在30℃，攪拌速度控制在100rpm,直到反應溶液中氣泡產生速度較慢，再調節溶液溫度至80℃，保持該溫度直到無氣泡產生為止，降低溶液溫度至25℃，倒去上層液體，剩餘油狀物加入亞硝酸鉀0.2mol,使水層無色，加入質量分數為40％的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，降低溶液溫度至5℃，得橙黃色晶體，過濾，2,2,2-三氟乙基甲基醚洗滌，水氯化鈣脫水，得對碘甲苯224.98g,收率86％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的3L反應容器中，加入質量分數為65％的磷酸溶液500ml，對甲苯胺(2)1.2mol,溶解之後降低溶液溫度至5℃，加入亞硫酸鉀1.15mol溶於300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應溫度為17℃，加完後繼續反應12min,緩慢加入1.13mol碘酸鈉溶於230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在32℃，攪拌速度控制在120rpm,直到反應溶液中氣泡產生速度較慢，再調節溶液溫度至80℃，保持該溫度直到無氣泡產生為止，降低溶液溫度至26℃，倒去上層液體，剩餘油狀物加入亞硝酸鉀0.25mol,使水層無色，加入質量分數為40％的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，降低溶液溫度至7℃，得橙黃色晶體，過濾，丁二酸單乙酯醯氯洗滌，無水硫酸鈉脫水，得對碘甲苯232.82g,收率89％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的3L反應容器中，加入質量分數為70％的磷酸溶液500ml，對甲苯胺(2)1.2mol,溶解之後降低溶液溫度至6℃，加入亞硫酸鉀1.2mol溶於300ml水配置成的亞硫酸鉀溶液，控制反應溫度為18℃，加完後繼續反應15min,緩慢加入1.15mol碘酸鈉溶於230ml水中配成的碘酸鈉溶液，控制溶液溫度在35℃，攪拌速度控制在130rpm,直到反應溶液中氣泡產生速度較慢，再調節溶液溫度至85℃，保持該溫度直到無氣泡產生為止，降低溶液溫度至30℃，倒去上層液體，剩餘油狀物加入亞硝酸鉀0.3mol,使水層無色，加入質量分數為50％的碳酸鈉溶液300ml,使溶液pH值為8—9，水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，降低溶液溫度至8℃，得橙黃色晶體，過濾，2,2,2-三氟乙基甲基醚洗滌，無水氯化鈣脫水，得對碘甲苯243.29g,收率93％。