一種左旋吡喹酮及其中間體的製備方法

2023-12-02 16:04:36

一種左旋吡喹酮及其中間體的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種左旋吡喹酮及其中間體的製備方法。該方法包括：將式(I)所示化合物與鹼性拆分劑進行成鹽反應，得到式(II)所示左旋吡喹酮中間體；再將左旋吡喹酮中間體進行多步化學反應合成左旋吡喹酮。該方法將外消旋混合物的拆分設計在反應之初，結晶拆分後佘下的母液可消旋迴收，再進行初始步驟的反應拆分，從而大大地提高了左旋吡喹酮中間體的收率，且製備出的中間體純度高，降低了左旋吡喹酮的生產成本，總反應路線簡潔，原料便宜易得，操作簡便易行。
【專利說明】—種左旋吡喹酮及其中間體的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物製備領域，特別涉及製備左旋吡喹酮的中間體和左旋吡喹酮的方法。
【背景技術】
[0002]吡喹酮是一種廣譜抗寄生蟲病藥物，現階段全球使用的吡喹酮大多是消旋體吡喹酮(即左旋吡喹酮和右旋吡喹酮的混合物)，而研究發現消旋體吡喹酮中只有左旋吡喹酮是有效的殺蟲成分且無味，右旋吡喹酮則是無效的甚至有害成分且有嚴重的苦味，因此很多動物因為消旋體吡喹酮含有右旋吡喹酮帶有的苦味而拒絕吞食。同時在相同劑量的情況下，左旋吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好，故左旋吡喹酮取代吡喹酮作為廣譜抗寄生蟲病藥物成為必然發展趨勢。
[0003]目前，世界上沒有成熟且經濟的方法來合成左旋吡喹酮，大部分的左旋吡喹酮是將消旋體吡喹酮經水解去掉環己甲醯基，然後拆分得到中間體手性胺後，再與環己甲醯氯反應製備而得。在製備過程中，使用到價格昂貴的拆分劑，且需要通過幾次拆分及多次重結晶才可以得到手性純度較高的左旋吡喹酮，拆分後的另一個構型中間體無法回收利用，導致整個工藝成本高，幾乎是消旋體吡喹酮的5-6倍，後處理繁瑣，難以大規模工業化生產。
[0004]^Aza-Henry Reactions of3，4-Dihydroisoquinoline」 (Eur.J.0rg.Chem，2010，5980)和 「Enantioselective synthesis of (R) - (-)-praziquantel (PZQ)，，(Tetrahedron:Asymmetry, 2006,17,1415)中指出,研究者們嘗試採用不對稱合成法製備左旋吡喹酮,反應得到的左旋吡喹酮收率很低且手性化合物純度低，使整個工藝的成本變大，不適用工業化生產。
[0005]專利CN201310063057.1中採用腈水合酶催化拆分出左旋吡喹酮的中間體，後通過常規的化學反應合成出左旋吡喹酮。該種方法使用的腈水合酶難以獲得和保存、成本高、操作繁瑣、不易使用。
[0006]綜上，找到一條有效且經濟的合成路線製備出左旋吡喹酮成為全球市場的迫切需求。

【發明內容】

[0007]為克服現有技術存在的上述問題，本發明提供了一種左旋吡喹酮的製備方法。同時，本發明還提供一種左旋吡喹酮中間體的製備方法。
[0008]為實現上述目的，本發明的一種左旋吡喹酮的製備方法包括以下步驟:
[0009](I)將式(I)所示化合物與鹼性拆分劑進行成鹽反應，得到式(II)所示的左旋吡
喹酮中間體化合物；
[0010]
【權利要求】
1.一種左旋吡喹酮的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟: (1)將式(I)所示化合物與鹼性拆分劑進行成鹽反應，得到式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物；

2.如權利要求1任一所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)中，所述的鹼性拆分劑選自(+)-α-甲基節胺、奎寧、辛可寧、(R)-(+)-l-(l-奈基)乙胺、脫氫縱胺中的任意一種；優選(+) - α -甲基節胺。
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)中，成鹽反應完畢後結晶，析出的結晶體用酸性溶液中和除去鹼性拆分劑，酸性溶液選自NaH2PO4溶液、HCl、H2SO4中的至少一種；所述步驟⑶中，所述鹼性溶液為NaOH、NaHC03、K2CO3中的至少一種；所述步驟(4)、(5)、(6)中，所述縛酸劑為三乙胺、吡唆、N，N』 - 二異丙基乙胺中的至少一種；所述步驟(5)中，所述催化劑為Pd/C、Pd、二氧化鉬、銠中的至少一種。
4.如權利要求1-3任一所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(2)羧酸還原反應具體步驟為:在-10°C~10°C下，將BF3Et2O加入至NaBH4中混勻進行反應，反應完畢後保持溫度並加入所述的步驟(1) 所得的式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物，再升溫至室溫進行反應得到式(C)所示化合物。
5.如權利要求4任一所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟⑴中，式⑴所示化合物與鹼性拆分劑的投料摩爾比為1:0.6~1.0，優選1:1 ;所述步驟(2)中，式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物與NaBH4、BF3Et20的投料摩爾比為1: 1.2~3.5:1.1~4.0，優選1:2.5:3.5 ;所述步驟(4)中，式(IV)所示化合物與氯乙醯氯、縛酸劑、NaN3的投料摩爾比為1:1~2.5:1.5~3.0:1.0~2.0，優選I:1.5:2.0:1.5 ;所述步驟(5)中，式(V)所示化合物與環己甲醯氯、縛酸劑的投料摩爾比為1:1~2.0:1~2.0，優選1:1.25:1.25 ;催化劑用量為式(V)所示化合物質量用量的5%~20%，優選為10%;所述步驟(6)中，式(IV)所示化合物與甲烷磺醯氯、縛酸劑、NaH的投料摩爾比為1:1.1~2.0:1.0~2.0:1.1~1.5，優選 I:1.1:2.0:1.5。
6.如權利要求1-3任一所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)的成鹽反應溫度為60°C~100°C，優選80°C ;所述步驟(3)的醯胺水解反應溫度為20°C~100°C，優選50°C ;所述步驟(4)的醯化反應中，加入氯乙醯氯時，保持溫度在_20°C~0°C範圍內，優選-10°C~_5°C，加入完畢後升溫至室溫繼續反應；所述步驟(5)的催化加氫反應溫度為0°C~35°C，優選20°C ;所述步驟(5)的醯化反應中，加入環己甲醯氯時，保持溫度在-10°C~30°C範圍內，優選-10°C~0°C，加入完畢後升溫至室溫繼續反應；所述步驟(6)中，在加入甲烷磺醯氯或NaH時，保持溫度在-15°C~10°C範圍內，優選_10°C~_5°C，加入完畢後升溫至室溫繼續反應；所述步驟出)的脫氫反應在無水，N2保護的條件下進行；所述反應均在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲醯胺、甲基叔丁基醚中的至少一種。
7.一種左旋吡喹酮中間體的製備方法，其特徵在於，所述方法具體為:一種將式(I)所示化合物與鹼性拆分劑進行成鹽反應，得到式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物，
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述的鹼性拆分劑選自(+)-α-甲基苄胺、奎寧、辛可寧、(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺、脫氫縱胺中的任意一種；優選(+)-α_甲基節胺。
9.如權利要求7或8所述的製備方法，其特徵在於，所述成鹽反應完畢後結晶，析出的結晶體用酸性溶液中和除去鹼性拆分劑，酸性溶液選自NaH2PO4溶液、HCl、H2S04中的至少一種。
10.如權利要求7或8所述的製備方法，其特徵在於，所述式(I)所示化合物與所述鹼性拆分劑的投料摩爾比為1:0.6~1.0，優選1:1 ;所述成鹽反應溫度為60°C~100°C，優選 80°C。
【文檔編號】C07D471/04GK103539796SQ201310511556
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月25日 優先權日:2013年10月25日
【發明者】李文森, 於萬松 申請人:田雷