2－巰基－5－甲氧基咪唑[4,5－b]並吡啶的合成工藝的製作方法

2023-12-02 23:25:26 2

專利名稱：2－巰基－5－甲氧基咪唑[4,5－b]並吡啶的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於一種藥物中間體的製備方法，特別涉及一種生產藥物泰妥拉唑時的中間體2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶的合成工藝。
背景技術：
2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶(簡稱MIPT)是藥物泰妥拉唑(TU-199)Tenatoprazole[CAS113712-98-4])5-Methoxy-2-{[(4-Methoxy-3，5-Dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulphinyl}-1H-imidazo[4，5-b]pyridine.5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺醯基)-咪唑並(4，5-b)吡啶，分子式為C16H18N4O3S。)重要的中間體。Tenatoprazole最初由日本東京田邊，日本三菱製藥公司，日本北陸製藥公司聯合開發的一種質子泵抑制劑，授權給法國Negma公司開發該藥物1999年4月在日本提交新藥申請，2002年4月獲準上市。泰妥拉唑與目前已經上市的奧美拉唑等質子泵抑制劑相比穩定性和安全性更好、長期治療無副作用，且能顯著地抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。但是，其生產過程中的中間體MIPT生產的廠家非常少，國內幾乎沒有，國外也大都處在實驗室水平，其工藝特點無法滿足工業化生產。日本專利曾有相關合成報導，但是其工藝中用到大量金屬鈉，不適合工業化生產。

發明內容
本發明的目的就在於克服上述現有技術中存在的不足，而提供一種2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶的合成工藝，該工藝方法溫和、環保並且經濟的、適合工業化生產。
本發明的技術方案是一種2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶的合成工藝，其特徵在於依照下列步驟完成①由2，6-二氯-3-硝基吡啶製備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；將2，6-二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中並通氨氣，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然後用無水乙醇重結晶得到含量大於99％的產品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶製備2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入無水甲醇，然後再加入克氫氧化鈉反應放熱，同時攪拌冷卻；再加入步驟①的產品，在攪拌下回流後冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中性，用丙酮重結晶得到含量＞99％的產品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT；將步驟②所得產品、硫化鈉、水以及聚乙二醇催化劑混合，回流攪拌後冷卻，然後加入二硫化碳，在冷卻溫度下，攪拌反應1-2小時；用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘乾，用95％的乙醇重結晶，活性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置後又有固體析出，在過濾，合併固體得到最終產物。
上述2，6-二氯-3-硝基吡啶放80％乙醇中並通氨氣，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶和乙醇的重量配比為1∶3-1∶10。
上述步驟②中加入無水甲醇的重量為200-400ml，加入氫氧化鈉的重量為30-50克，攪拌回流的時間為4-6小時。
上述步驟③中所用硫化鈉的重量為300-600G、所用水的重量為300-400ml、所用聚乙二醇催化劑的重量為15-25ml，回流攪拌時間為2-3小時、冷卻溫度在30-35度之間；加入的二氧化碳量為70-100ml。
本發明的優點是1.本發明用氨氣和乙醇為溶劑極大地縮小了反應體積、加快了反應時間，提高了反應效率，並且所有溶劑均可以回收利用，節約了成本並且非常環保。2.甲氧基化用氫氧化鈉和甲醇取代金屬鈉和甲醇體系，在反應過程中降低了風險，使工業化生產變成可能。3.本發明用聚乙二醇作催化劑，在硫化鈉溶液中和二硫化碳反應，使得還原和環化同時完成。大大簡化了反應進程，節約了反應成本，並且避免了使用高壓反應和昂貴的鈀碳催化劑。
具體實施例方式本發明的工藝路線為2，6-二氯-3-硝基吡啶------2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶--------2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT。
具體工藝過程為①100G2，6-二氯-3-硝基吡啶在500ML80％乙醇中通氨氣，HPLC檢測反映進程，直到反應轉化率達到98％以上，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶。
無水乙醇重結晶得到含量大於99％，得到85G產品。
②在四口燒瓶中加入300ml無水甲醇，再加入40克的氫氧化鈉，反應放熱，攪拌注意冷卻，然後加入80克以上原料。攪拌下回流5小時，冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中性，丙酮重結晶得到含量＞99％產品78克。
③將步驟②所得原料與300G硫化鈉、300毫升水以及15毫升聚乙二醇催化劑混合，回流攪拌2.5小時，冷卻到30-35度加入100ml二硫化碳，在30-35度條件下，攪拌反應1.5小時。用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘乾，用95％的乙醇重結晶，活性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置後又有固體析出，在過濾，合併固體得到約130g產物。
權利要求
1.一種2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶的合成工藝，其特徵在於依照下列步驟完成依照下列步驟完成①由2，6-二氯-3-硝基吡啶製備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；將2，6-二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中並通氨氣，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然後用無水乙醇重結晶得到含量大於99％的產品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶製備2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入無水甲醇，然後再加入克氫氧化鈉反應放熱，同時攪拌冷卻；再加入步驟①的產品，在攪拌下回流後冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中性，用丙酮重結晶得到含量＞99％的產品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT；將步驟②所得產品、硫化鈉、水以及聚乙二醇催化劑混合，回流攪拌後冷卻，然後加入二硫化碳，在冷卻溫度下，攪拌反應1-2小時；用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘乾，用95％的乙醇重結晶，活性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置後又有固體析出，在過濾，合併固體得到最終產物。
2.根據權利要求1所述的2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶的合成工藝，其特徵在於上述2，6-二氯-3-硝基吡啶放80％乙醇中並通氨氣，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶和乙醇的重量配比為1∶3-----1∶10。
3.根據權利要求1所述的2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶的合成工藝，其特徵在於上述步驟②中加入無水甲醇的重量為200-400ml，加入氫氧化鈉的重量為30-50克，攪拌回流的時間為4-6小時。
4.根據權利要求1所述的2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]並吡啶的合成工藝，其特徵在於上述步驟③中所用硫化鈉的重量為300-600G、所用水的重量為300-400ml、所用聚乙二醇催化劑的重量為15-25ml，回流攪拌時間為2-3小時、冷卻溫度在30-35度之間；加入的二氧化碳量為70-100ml。
全文摘要
一種2－巰基－5－甲氧基咪唑[4，5－b]並吡啶的合成工藝，依照下列步驟完成①由2，6－二氯－3－硝基吡啶製備2－氨基－3－硝基－6－氯吡啶；②由2－氨基－3－硝基－6－氯吡啶製備2－氨基－3－硝基－6－甲氧基吡啶；③2－氨基－3－硝基－6－甲氧基吡啶－2，3－二氨基－6－甲氧基吡啶－MIPT；本發明的優點是1.縮小了反應體積、加快了反應時間，提高了反應效率，並且所有溶劑均可以回收利用，節約了成本並且非常環保。2.在反應過程中降低了風險，使工業化生產變成可能。3.大大簡化了反應進程，節約了反應成本，並且避免了使用高壓反應和昂貴的鈀碳催化劑。
文檔編號C07D471/00GK1982311SQ20051012230
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月13日 優先權日2005年12月13日
發明者賈棟 申請人:天津維智精細化工有限公司