一種雙層複合再生膜及其製備方法

2023-12-02 23:31:06

專利名稱：一種雙層複合再生膜及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種生物醫用材料領域的引導組織再生膜及其製備方法，該材料可用於缺損組織的修復，尤其是骨組織和牙周組織的修復。
背景技術：
引導組織再生術(guided tissue regeneration,GTR)已廣泛用於牙周手術中，被認為是引起牙周組織生理性再生的有效手段。目前，用於引導組織再生術的膜材料分為可降解膜材料和不可降解膜材料兩類。不可降解膜材料雖然具有良好的生物相容性和力學性能，並取得一定的療效，但是不能被組織吸收，需要二次手術取出，增加了病人的痛苦，所以不被患者接受。生物可降解膜材料由於其具有可選擇性地引導缺損組織再生，並且完全可降解，不需要二次手術，手術方便等優點，被受矚目。但現有技術的生物可降解膜材料在力學性能、降解性能、生物活性等問題，均無法滿足骨組織和牙周組織缺損修復的要求。

發明內容
本發明解決的技術問題是提供一種雙層複合引導再生膜及其製備方法，以改善引導膜的生物活性，促進傷口的癒合，改善其力學性能，為組織缺損修復提供了一種新型膜材料。本發明採用如下技術方案:一種雙層複合再生膜，包括緻密層和疏鬆層，其特徵在於:所述緻密層由可降解高分子纖維網與膠原膜複合而成。所述膠原膜中複合有納米銀粒子和/或藥物；所述疏鬆層是由選自殼聚糖，絲素蛋白，角質蛋白，或膠原蛋白中的一種或幾種作為基體材料而形成。所述緻密層為可降解 高分子纖維網與膠原膜交替層層疊加，最上層和最下層為膠原膜，厚度為0.5 2mm;所述疏鬆層中含有一定量的選自透明質酸，硫酸軟骨素，鈣鹽，或骨形態發生蛋白BMP生長因子中的一種或者幾種形成。進一步地，所述可降解高分子纖維網的材料選自醫用級聚二氧六環酮，聚乳酸，聚乙丙交酯，聚己內酯，聚(3-羥基丁酸酯-3-羥基戊酸酯)中的一種或幾種的組合。進一步地，所述藥物選自紫杉醇、阿黴素、鏈黴素、頭孢拉定、慶大黴素、乙醯螺旋黴素、紅黴素、白黴素、阿莫西林、土黴素、卡那黴素、青黴素、甲硝唑、丹參素、新黴素、核糖黴素、四環素、萬古黴素、阿奇黴素中的一種或多種的組合。本發明還提供所述的雙層複合再生膜的製備方法，主要包括以下步驟:
步驟1，纖維增強緻密層的製備，步驟I進一步包括以下工藝:
用有機酸溶解膠原形成膠原溶液，將膠原溶液注入到模具中，然後冷凍乾燥，製備膠原海綿膜；
用可降解高分子纖維編織成網作為增強層；以及
把製備好的膠原海綿膜和可降解高分子纖維網層疊壓制形成由可降解高分子纖維網與膠原膜複合的可降解醫用高分子纖維增強的緻密層；步驟2，疏鬆層的製備，步驟2進一步包括以下工藝:
用有機酸溶解選自殼聚糖，絲素蛋白，角質蛋白，膠原蛋白聚合物中的一種或幾種形成溶液；以及
將所得的溶液注入模具中，然後冷凍乾燥，製備疏鬆層膠原海綿；
步驟3，緻密層和疏鬆層進行複合形成雙層複合再生膜。其中，步驟I中，所述膠原溶液為I型膠原蛋白，或I型膠原蛋白中含有少量III型膠原蛋白溶解於有機酸中形成的溶液；所述膠原溶液中進一步複合有藥物和/或納米銀粒子。進一步地，步驟I中，膠原溶液的質量體積比濃度範圍為0.Γ2%,粘度係數為100(T4000Cp ;在膠原溶液中所述藥物的濃度為10-3 20mmol/L，納米銀的濃度為4(T800ppm;膠原海綿膜和可降解高分子纖維網層疊後，最上層和最下層為膠原海綿膜，然後放入平板之間壓制形成一定厚度的緻密層。步驟2中，所述溶液注入模具之前進一步複合一定量的選自透明質酸，複合硫酸軟骨素，鈣鹽，BMP生長因子中的一種或幾種物質；溶液中所述殼聚糖的質量體積比濃度為
0.廣3%，絲素蛋白的質量體積比濃度為0.2飛％，角質蛋白的質量體積比濃度為0.廣8%，膠原蛋白聚合物的質量體積比濃度為0.廣2%，透明質酸的質量體積比濃度為0.05^1.5%，硫酸軟骨素的質量體積比濃度為0.05、.3%，鈣鹽的質量體積比濃度為0.05 3% ；BMP生長因子的質量體積比濃度為0.0000Γ0.015%。步驟3中，是將纖維增強緻密層進行高溫交聯、疏鬆層進行高溫交聯和化學交聯，然後對交聯的疏鬆層進行清洗，冷凍乾燥；最後進行緻密層和疏鬆層的複合，從而獲得雙層複合再生膜；緻密層和疏鬆層複合的操作方法是在緻密層的一面塗覆一層步驟I所製備的膠原溶液，然後放上疏鬆層、冷凍乾燥。本發明的有益效果是:
本發明的雙層複合引導再生膜材料，用於骨組織，牙組織等組織修復的新型醫用膜材料，該膜具有以下特點:(I)採用生物相容性和生物可降解的高分子聚合物製備引導膜，組織反應小，不會引起機體免疫反應和驗證反應；(2)有治療效果藥物的加入，促進傷口的癒合作用；(3)纖維網的加入提高引導膜的機械強度，降解時間可控。進一步地，無機成分和BMP生長因子的加入增加的引導膜的成骨生物活性，促進成骨細胞的生長。實踐證明，本發明製備的複合引導膜具有良好的生物活性，抗菌性，較好的力學強度，降解速率可調，促進傷口癒合等優點，在體內降解或被機體完全吸收的時間為Γ12個月。採用GB/T 528來測試，該膜在溼態下的斷裂拉伸強度為5 40MPa。採用國家標準測試細胞毒性為O級。該多層複合再生膜應用於缺損組織的修復，特別是骨組織和牙組織的修復，具有廣闊的應用前景。
具體實施例方式本發明的雙層複合再生膜，主要是用作口腔修復膜，是一種引導組織再生膜，其由纖維增強的緻密層和疏鬆層組成。 所述緻密層由可降解高分子纖維網複合膠原膜而形成的，所述膠原中可進一步摻雜納米銀粒子和/或治療效果的藥物。疏鬆層是由殼聚糖，或絲素蛋白，或角質蛋白，或膠原蛋白等為基體材料，可進一步複合一定量的透明質酸，或複合硫酸軟骨素，或複合一定量的鈣鹽，或骨形態發生蛋白(BMP)因子中的一種或者多種構成。該纖維增強緻密層由可降解高分子纖維網與膠原膜交替層層疊加，較佳地，最上層和最下層為膠原膜，之後放入兩個平板之間，用一定機械力壓制一段時間製備得到一定厚度，如0.5 2mm的緻密層。該纖維增強緻密層中的可降解高分子纖維網的材料選自醫用級聚二氧六環酮(PDO)，或聚乳酸(PLA )，或聚乙丙交酯(PLGA)，聚己內酯(PCL)，或聚(3-羥基丁酸酯_3_羥基戊酸酯)(PHBV)，或其類似物，以其中的一種或幾種組合而製成的。所述纖維增強緻密層中的膠原膜是由膠原溶液、或膠原溶液複合納米銀粒子，或膠原溶液複合水溶性的藥物製備得到的。其中，膠原溶液主要是指由I型膠原蛋白，或I型膠原蛋白中摻合有少量(佔總膠原蛋白的質量比含量小於5%)的III膠原蛋白溶解於有機酸溶劑中形成的一種天然高分子聚合物溶液。納米銀粒子尺寸可選擇為Γιοο納米的納米銀顆粒。其中水溶性的藥物選自紫杉醇、阿黴素、鏈黴素、頭孢拉定、慶大黴素、乙醯螺旋黴素、紅黴素、白黴素、阿莫西林、土黴素、卡那黴素、青黴素、甲硝唑、丹參素、新黴素、核糖黴素、四環素、萬古黴素、阿奇黴素中的一種或多種的組合。也可根據使用需要選擇使用其它藥物。該疏鬆層由選自殼聚糖、絲素蛋白、角質蛋白、膠原蛋白中的一種或多種為基體材料，並複合一定量選自透明質酸、硫酸軟骨素、鈣鹽，或BMP生長因子中的一種或者多種物質而組成。鈣鹽包括但不限於羥基磷灰石、磷酸三鈣、硫酸鈣等。本發明的雙層複合再生膜(口腔修復膜)，其製備方法主要包括四個步驟，後文按步驟f步驟4的順序依次進行詳細描述。其中，步驟廣3中的有些具體工藝，可適用於現有技術的其它方式來實現，而步驟4作為後處理的工序，可以選擇進行或取捨，並非作為限定。步驟1，纖維增強緻密層的製備，本實施例中製成的是可降解高分子纖維增強的緻密層，步驟I具體包括以下工藝:
用有機酸溶劑包括但不限於醋酸或丙二酸，溶解膠原形成膠原溶液，從而形成混合天然高分子聚合物的溶液；可選擇性地進一步複合選自有治療效果的水溶性藥物和/或納米銀粒子，將所得的溶液可先進行真空脫出氣泡後再注入到自行設計的模具(或現有技術的其它模具)中，把模具進行預冷凍一段時間，再冷凍乾燥，製備得到膠原海綿膜，備用；
同時，將可降解高分子纖維編織成網備用；以及
最後把製備好的膠原海綿膜和可降解高分子纖維網交替層層疊加，最上層和最下層選擇為膠原海綿膜，放入兩個平板之間，用一定機械力，壓制一段時間，製備出由可降解高分子纖維網複合膠原膜形成的纖維增強緻密層。
在具體實施方式
中，該步驟I中有機酸的pH=f 4，所述膠原溶液，主要是指由I型膠原蛋白，或I型膠原蛋白中摻合有少量(佔總膠原蛋白的質量比含量小於5%)的III膠原蛋白溶解於有機酸溶劑中形成的一種天然高分子聚合物溶液。膠原溶液的溶質質量體積比(m/v)濃度範圍為0.廣2%，且粘度係數為100(T4000Cp。在膠原溶液中，所述納米銀的濃度為4(T800ppm，水溶性藥物的濃度為10_P20mmol/L。納米銀粒子尺寸可選擇為f 100納米的納米銀顆粒。真空脫出氣泡時的真空度可為(TlOOPa。所述冷凍乾燥條件可以是:在零下4(T90°C超低溫下冷凍2h，冷凍後放入冷凍乾燥機內，在零下5(T60°C條件下冷凍乾燥24h。可降解醫用高分子纖維的直徑範圍可為但不限於0.f 1_，編織交織成網的方法可採用醫用織物的常用編織方法。膠原海綿膜和可降解高分子纖維網交替疊加的層數為3 15層，壓制是在5 10 KN範圍的作用力下壓制4 24 h，從而形成厚度在0.5 2mm的緻密層。壓制條件和層數可以根據實際需要而進行調整和選擇。所指自行設計的模具，實質包括一大面積的長方形平板，模具可自動控溫加熱和烘乾，例如溫度控制範圍為(T80°C ;所述模具內配套設置有展開器，模具和展開器一起使用時，可一次性製備大尺寸的均勻膜；展開器是一個內部可盛裝溶液的微孔滾軸，滾軸內的溶液在一定壓力下從微孔中緩慢流出，並隨自動控制的滾軸不斷來回滾動，均勻地將溶液在模具內鋪展開；溶液通過連續進料管注入展開器的滾軸內。現有技術的其它模具和方法同樣適用於本發明，因此本發明的步驟並不限定為自行設計的模具。步驟2，疏鬆層的製備，步驟2具體包括以下工藝:
用有機酸溶劑包括但不限於醋酸或丙二酸，溶解殼聚糖，或絲素蛋白，或角質蛋白，或膠原蛋白聚合物中的一種或幾種配製成溶液，且還可進一步複合一定量的透明質酸，或複合硫酸軟骨素，或複合一定量的鈣鹽，或BMP生長因子中的一種或者幾種配製成成溶液；將所得的溶液注入自行設計的模具(模具結構同上且現有技術的模具同樣適用)；以及然後把模具放入超低溫冰箱裡冷凍一段時間，再冷凍乾燥，從而製得疏鬆層膠原海綿，其厚度小於3毫米，但可以根據實際適用進行厚度調整。在具體實施方式
中，該步驟2的溶液中所述殼聚糖的m/v濃度為0.1^3%,絲素蛋白的m/v濃度為0.2^5%,角質蛋白的m/v濃度為0.1^8%,膠原蛋白聚合物的m/v濃度為
0.1~2%，透明質酸的m/v濃度為0.05^1.5%，硫酸軟骨素的m/v濃度為0.05、.3%，鈣鹽的m/V濃度為0.05 3% ；BMP生長因子的m/v濃度為0.0OOOf 0.015%，其中m/v是指質量體積比。冷凍乾燥條件可以是:在零下4(T90°C超低溫下冷凍2h，冷凍後放入冷凍乾燥機內，在零下5(T60°C條件下冷凍乾燥24h。步驟3，引導膜的製備，步驟3具體包括以下工藝:
將纖維增強的緻密層進行高溫交聯；
疏鬆層進行真空高溫交聯和化學交聯，然後對交聯的疏鬆層進行清洗，預冷凍、然後冷凍乾燥一段時間；以及
最後進行緻密層和疏鬆層的複合、製備雙層複合的引導膜。在具體實施方式
中，該步驟3中，高溫交聯及真空高溫交聯是在8(Tl30°C下交聯反應8 30h。進行化學交聯時，是在交聯劑中浸泡8 24 h，所述交聯劑選自戊二醛、京尼平、碳化二亞胺中的一種或多種，交聯劑的m/v濃度為0.廣2%。所述的清洗工藝是:進行化學交聯後的樣品在PBS溶液中浸泡l 3h，再20 60%的酒精溶液中浸泡0.5 2h，然後再生理鹽水中浸泡24h，不斷清洗，最後用蒸餾水進行清洗24 h，不斷換水，除去樣品中殘留的交聯劑，並將樣品中的低分子物水洗掉。其它清洗工藝同樣適用；清洗完樣品後再在零下2(T80°C冷凍2h，然後在零下4(T60°C條件下冷凍乾燥。緻密層和疏鬆層複合的操作方法是在緻密層的一面塗覆一層步驟I所製備的天然高分子聚合物溶液，然後放上疏鬆層、冷凍乾燥，製備出由纖維增強的緻密層和疏鬆層構成的引導再生膜，冷凍及乾燥工藝可按具體需要進行調整或選擇。步驟4，把製備的引導膜直接從模具中取出，進行裁剪、包裝和滅菌等工藝製備出引導膜產品。以下為具體實例，來說明本發明口腔修復膜及其製備方法，但不作為本發明保護範圍的限制。實施例1:增強緻密層的製備
(1)取膠原樣品，用有機酸溶劑按照一定濃度溶解膠原形成天然高分子聚合物溶液，有機酸為醋酸或丙二酸；其中溶劑的PH=f 3，形成的混合液粘度2300cp，加入濃度為80ppm的納米銀，然後在室溫充分攪拌12h，得到均一混合的溶液，待用；
(2)取均一的膠原混合溶液，在真空度為OPa，靜置時間f IOmin ;脫出溶液中的大部分氣泡；
(3)將脫出氣泡的膠原與納米銀混合溶液澆注到自製的聚四氟模具中，然後鋪展開，把模具放入零下80°C條件下冷凍2h，然後在O Pa，零下56°C條件下冷凍乾燥24 h，製備得到膠原海綿膜，備用；
(4)採用通用的醫用織物的製備方 法，將直徑為0.1mm的可降解高分子纖維編織成網，備用;
(5)然後把製備好的膠原海綿膜和可降解高分子纖維網交替層層疊加，最上層和最下層為膠原海綿膜，共7層，放入兩個聚四氟平板之間，在9 KN的作用力下壓制24h，製備出可降解醫用高分子纖維增強的緻密層，厚度在0.5^1mm範圍內。實施例2:疏鬆層的製備
(1)取膠原樣品，用有機酸溶劑溶解膠原蛋白聚合物形成溶液，並加入一定量的透明質酸和BMP生長因子；其中溶劑的PH=f 3，膠原蛋白溶液的粘度係數1200cp ;透明質酸的質量分數為0.05 1.5% (m/v) ；BMP生長因子的濃度為0.00008% (m/v)；
(2)把配置好的混合溶液按照一定量澆注在自製的聚四氟的模具中，把模具放入零下80°C條件下冷凍2h，然後在O Pa，零下56°C條件下冷凍乾燥24h，製備出疏鬆層。實施例3增強緻密層和疏鬆層的交聯及複合
(I)把製備好的緻密層和疏鬆層分別放入真空乾燥箱中，抽真空，真空度在0.1 Pa的狀態下，高溫交聯12 30 h ;高溫交聯的溫度為10(Tl30°C。(2)把高溫交聯後的疏鬆層放入容器中，加入交聯劑，交聯劑的濃度為0.Γ1.5%，交聯12h，選自戊二醛、京尼平、碳化二亞胺、環氧化合物等交聯劑中的一種或多種。(3)把化學交聯的疏鬆層清洗，條件為:在PBS溶液中浸泡I 3h，然後再20 60%的酒精溶液中浸泡0.5 2h，然後再生理鹽水中浸泡24h，不斷清洗，最後用蒸餾水進行清洗24h，不斷換水；除去樣品中殘留的交聯劑，並將樣品中的低分子物質用水洗掉。再進行清洗完樣品後在零下2(T80°C冷凍2h，然後在零下4(T60°C條件下冷凍乾燥，製備得到交聯的疏鬆層；
(4)最後將緻密層和疏鬆層進行複合，操作方法是在緻密層的一面塗覆一層實例I所製備的天然高分子聚合物溶液，然後放上疏鬆層、冷凍乾燥，即可製備得到雙層引導再生膜。
按上述方法所製備的雙層複合膜，該膜可用於骨組織，牙組織等組織修復。它是以天然高分子和合成高分子為基本原料，採用澆注、塗覆、壓制、冷凍乾燥成型，並經物理交聯或化學交聯改性製備而成的雙層複合膜，具有良好生物相容性和力學性能，生物可降解性能，且免疫排斥反應較低、操作簡單等優點。該材料廣泛用於組織修復，尤其是骨組織和牙周組織的修復。該膜具有以下特點:(I)採用生物相容性和生物可降解的高分子聚合物製備引導膜，組織反應小，不會引起機體免疫反應和驗證反應；(2)有治療效果藥物的加入，促進傷口的癒合作用；(3)纖維網的加入提高引導膜的機械強度，降解時間可控；(4)無機成分和BMP生長因子的加入增加的引導膜的成骨生物活性，促進成骨細胞的生長。經實驗證明，本發明製備的複合引導膜具有良好的生物活性，抗菌性，較好的力學強度，降解速率可調，促進傷口癒合等優點，在體內降解或被機體完全吸收的時間為4 12個月。採用GB/T 528來測試，該再生膜溼態下的斷裂拉伸強度為5 40 MPa。採用國家標準測試細胞毒性為0級。該多層複合再生膜應用於缺損組織的修復，特別是骨組織和牙組織的修復，具有廣闊的應用前景。 ·
權利要求
1.一種雙層複合再生膜，包括緻密層和疏鬆層，其特徵在於:所述緻密層由可降解高分子纖維網與膠原膜複合而成。
2.如權利要求1所述的雙層複合再生膜，其特徵在於:所述膠原膜中複合有納米銀粒子和/或藥物；所述疏鬆層是由選自殼聚糖，絲素蛋白，角質蛋白，或膠原蛋白中的一種或幾種作為基體材料而形成。
3.如權利要求1所述的雙層複合再生膜，其特徵在於:所述緻密層為可降解高分子纖維網與膠原膜交替層層疊加，最上層和最下層為膠原膜，厚度為0.5^2mm ;所述疏鬆層中含有一定量的選自透明質酸，硫酸軟骨素，鈣鹽，或骨形態發生蛋白BMP生長因子中的一種或者幾種形成。
4.如權利要求1所述的雙層複合再生膜，其特徵在於:所述可降解高分子纖維網的材料選自醫用級聚二氧六環酮，聚乳酸，聚乙丙交酯，聚己內酯，聚(3-羥基丁酸酯-3-羥基戊酸酯)中的一種或幾種的組合。
5.如權利要求2所述的雙層複合再生膜，其特徵在於:所述藥物選自紫杉醇、阿黴素、鏈黴素、頭抱拉定、慶大黴素、乙酸螺旋黴素、紅黴素、白黴素、阿旲西林、土黴素、卡那黴素、青黴素、甲硝唑、 丹參素、新黴素、核糖黴素、四環素、萬古黴素、阿奇黴素中的一種或多種的組合。
6.如權利要求1飛中任一項所述的雙層複合再生膜，其製備方法包括以下步驟: 步驟1，纖維增強緻密層的製備，進一步包括以下工藝: 用有機酸溶解膠原形成膠原溶液，將膠原溶液注入到模具中，然後冷凍乾燥，製備膠原海綿膜； 用可降解高分子纖維編織成網作為增強層；以及 把製備好的膠原海綿膜和可降解高分子纖維網層疊壓制形成由可降解高分子纖維網與膠原膜複合的可降解醫用高分子纖維增強的緻密層； 步驟2，疏鬆層的製備，進一步包括以下工藝: 用有機酸溶解選自殼聚糖，絲素蛋白，角質蛋白，膠原蛋白聚合物中的一種或幾種形成溶液；以及 將所得的溶液注入模具中，然後冷凍乾燥，製備疏鬆層膠原海綿； 步驟3，緻密層和疏鬆層進行複合形成雙層複合再生膜。
7.如權利要求6所述雙層複合再生膜的製備方法，其特徵在於:步驟I中，所述膠原溶液為I型膠原蛋白，或I型膠原蛋白中含有少量III型膠原蛋白溶解於有機酸中形成的溶液；所述膠原溶液中進一步複合有藥物和/或納米銀粒子。
8.如權利要求7所述雙層複合再生膜的製備方法，其特徵在於:步驟I中，膠原溶液的質量體積比濃度範圍為0.廣2%，粘度係數為lOOOlOOOcp ;在膠原溶液中所述藥物的濃度為10_，20mmol/L，納米銀的濃度為4(T800ppm ;膠原海綿膜和可降解高分子纖維網層疊後，最上層和最下層為膠原海綿膜，然後放入平板之間壓制形成一定厚度的緻密層。
9.如權利要求6所述雙層複合再生膜的製備方法，其特徵在於:步驟2中，所述溶液注入模具之前進一步複合一定量的選自透明質酸，複合硫酸軟骨素，鈣鹽，BMP生長因子中的一種或幾種物質；溶液中所述殼聚糖的質量體積比濃度為0.廣3%，絲素蛋白的質量體積比濃度為0.2飛％，角質蛋白的質量體積比濃度為0.廣8%，膠原蛋白聚合物的質量體積比濃度為0.廣2%，透明質酸的質量體積比濃度為0.05^1.5%，硫酸軟骨素的質量體積比濃度為0.05、.3%，鈣鹽的質量體積比濃度為0.05 3% ；BMP生長因子的質量體積比濃度為.0.00001 0.015%。
10.如權利要求6所述雙層複合再生膜的製備方法，其特徵在於:所述步驟3中，是將纖維增強緻密層進行高溫交聯、疏鬆層進行高溫交聯和化學交聯，然後對交聯的疏鬆層進行清洗，冷凍乾燥；最後進行緻密層和疏鬆層的複合，從而獲得雙層複合再生膜；緻密層和疏鬆層複合的操作方法是在緻密層的一面塗覆一層步驟I所製備的膠原溶液，然後放上疏鬆層、冷凍 乾燥。
全文摘要
本發明涉及一種雙層複合再生膜及其製備方法。再生膜包括緻密層和疏鬆層，緻密層由可降解高分子纖維網複合膠原膜，或複合膠原和納米銀粒子，或複合膠原和治療效果的藥物而形成；疏鬆層是由選自殼聚糖，絲素蛋白，角質蛋白，或膠原蛋白中的一種或幾種作為基體材料而構成。該製備方法主要包括纖維增強緻密層的製備；疏鬆層的製備以及複合形成引導膜的製備等步驟。本發明的再生膜具有良好生物相容性和力學性能，生物可降解性能，免疫排斥反應較低、操作簡單等優點。該材料廣泛用於組織修復，尤其是骨組織和牙周組織的修復。
文檔編號A61K31/12GK103191085SQ20121000450
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月9日 優先權日2012年1月9日
發明者佘振定, 江宇 申請人:深圳蘭度生物材料有限公司