一類o-糖苷化合物、其製備方法和用途的製作方法

2023-12-02 08:54:06

專利名稱：：一類o-糖苷化合物、其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對糖尿病有治療作用的一類O-糖苷作為2型鈉葡萄糖轉運子(SGLT2)抑制劑，其製備方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
：目前全球糖尿病患者大約有1.7億左右，約絕大多數為II型(g卩非胰島素依賴型)糖尿病患者，且呈現逐年上升的趨勢。目前，臨床使用的治療糖尿病的傳統藥物主要有二甲雙胍類、磺醯脲類和胰島素類藥物，近年來上市的還有噻唑烷二酮類藥物和a-葡糖苷酶抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在諸如肝毒性和體重增加安全性問題。2型鈉葡萄糖轉運子(SGLT2)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2的蛋白質主要分布在腎臟，其作用是吸收尿中的葡萄糖，並將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的蛋白質耙點就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個方法與以往的降低血糖的水平的途徑不同。因此當SGLT2功能受阻時，尿液中的葡萄糖將更多地通過腎臟分泌掉，這將有助於糖尿病患者降低並保持正常的血糖水平。由於SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補充手段。本發明公開了能有效地降低血漿葡萄糖水平的新型SGLT2抑制劑，這些抑制劑為進一步可以用於製備糖尿病藥物，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎。
發明內容本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物。本發明的另一個目的是提供製備具有通式I的化合物的方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應用。現結合本發明的目的對本
發明內容進行具體描述。本發明具有通式I的化合物具有下述結構式其中，Ri選自a-OH和卩-OH。R2選自其中，R3選自甲基和乙基。優選以下通式I化合物其中，R選自a-OH和p-OH。R2選自}2其中，R3=甲基。更優選的本發明具有通式I的化合物如下表所示-tableseeoriginaldocumentpage6本發明所述通式I化合物通過以下步驟合成AcO\AcO、formulaseeoriginaldocumentpage6化合物II和化合物III反應，生成化合物iv，化合物iv用甲醇鈉處理生成I。其中，R,和R2的定義如前所述，化合物IH按照文獻方法製備(賈永林，李斌，邴柏春，2,3,4,6-四-0-乙醯基-1-巰基吡喃葡萄糖的合成，眾學與霧會，2007,2外":189-192)。本發明所述式I化合物，可以與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同製成藥物組合物。該藥物組合物可以製成固體口服製劑、液體口服製劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服製劑包括片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、千粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍乾粉針等。本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、澱粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括澱粉、交聯聚微酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發明所述通式I化合物具有SGLT2酶的抑制作用，可作為有效成分用於製備糖尿病方面的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過體內降糖模型驗證的。本發明的通式I化合物在相當寬的劑量範圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人範圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，症狀的嚴重程度等。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用於說明，而並非用於限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護範圍之內。實施例l6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基P-D-吡喃葡萄糖苷(I-1)7OMe一隻100mL的圓底燒瓶中加入3.40g(10mmol)化合物II-l，30mL二氯甲烷，30mL水，0.50g(12.5mmol)固體NaOH和8.22g(20mmol)化合物IH-1，混合物室溫下攪拌，而後加入苄基三乙基溴化銨(PTC)。所得反應混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。反應混合物用200mL二氯甲烷稀釋，用50mLx3的水洗滌，用無水Na2S04乾燥，在旋轉蒸發儀上蒸去溶劑，得到的殘餘物經過柱層析純化得到化合物IV-1。把得到的化合物IV-1溶解到預先溶解有0.10g(1.85mmol)固體MeONa的100mL無水甲醇中，室溫下攪拌1小時，而後加入5.0g乾燥的732型強酸性陽離子交換樹脂，室溫下攪拌3小時。抽濾除去樹脂，濾液蒸乾得到一個白色固體，乾燥得到化合物1-1。無色晶體，4.27g，產率85%。NMR(DMSO-d6，400MHz),57.77(s，1H),7.22(s，1H),6.98-7.16(m,5H),5.59-5.60(d,1H,/=5.2Hz),5.11-5.12(d，1H,4.8Hz)，5.01-5.02(d,1H,/=5.2Hz),4.91-4.93(d,1H,/=8.0Hz)卞卞，4.54-4.57(t，1H,/=5.6Hz)，3.91(s,3H),3.81(s,3H)，3.78(s,3H)，3.70(s,3H),3.42-3.53(m，3H)，3.31-3.37(m,2H),3.24-3.30(m,1H)。其中，化合物n-i、ni-i和iv-i分別是具有通式n、in和iv的化合物中的一個。實施例26，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基P-D-吡喃半乳糖苷(I-2)OMe一隻100mL的圓底燒瓶中加入3.40g(10mmol)化合物II-l，30mL二氯甲烷，30mL水，0.50g(12.5mmol)固體NaOH和8.22g(20mmol)化合物111-2，混合物室溫下攪拌，而後加入苄基三乙基溴化銨(PTC)。所得反應混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。反應混合物用200mL二氯甲垸稀釋，用50mLx3的水洗滌，用無水Na2S04乾燥，在旋轉蒸發儀上蒸去溶劑，得到的殘餘物經過柱層析純化得到化合物IV-2。把得到的化合物IV-2溶解到預先溶解有0.10g(1.85mmol)固體MeONa的lOOmL無水甲醇中，室溫下攪拌1小時，而後加入5.0g乾燥的732型強酸性陽離子交換樹脂，室溫下攪拌3小時。抽濾除去樹脂，濾液蒸乾得到一個白色固體，乾燥得到化合物1-2。無色晶體，4.52g，產率90%。&NMR(DMSO-d6:400MHz),S7.78(s,1H),7.22(s,1H),6.98-7.16(m,5H),5.445-5.453(d,1H,J=3.2Hz),4.88-4.90(d,2H,/=7.6Hz),4.64(s,1H),4.54(s,1H),3.92(s,3H),3.78-3.81(m,7H),3.75(s,1H),3.70(s，3H),3.53-3.60(m,3H)，3.46-3.49(m,1H)。其中，化合物III-2和IV-2分別是具有通式III和IV的化合物中的一個。實施例396，7-亞甲二氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)萘-4-基P-D-吡喃葡萄糖苷(I-3)一隻100mL的圓底燒瓶中加入3.08g(10mmol)化合物11-2，30mL二氯甲烷，30mL水，0.50g(12.5mmol)固體NaOH和8.22g(20mmol)化合物III-l，混合物室溫下攪拌，而後加入苄基三乙基溴化銨(PTC)。所得反應混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。反應混合物用200mL二氯甲垸稀釋，用50mLx3的水洗滌，用無水Na2S04乾燥，在旋轉蒸發儀上蒸去溶劑，得到的殘餘物經過柱層析純化得到化合物IV-3。把得到的化合物IV-3溶解到預先溶解有0.10g(1.85mmol)固體MeONa的100mL無水甲醇中，室溫下攪拌1小時，而後加入5.0g乾燥的732型強酸性陽離子交換樹脂，室溫下攪拌3小時。抽濾除去樹脂，濾液蒸乾得到一個白色固體，乾燥得到化合物1-3。無色晶體，4.09g，產率87%。ESI-MS，m/z=471.8([M+l]+)。其中，化合物II-2和IV-3分別是具有通式II和IV的化合物中的一個。實施例46，7-亞甲二氧基-l-(3，4-亞甲二氧基苯基)萘-4-基卩-D-吡喃半乳糖苷(I-4)一隻100mL的圓底燒瓶中加入3.08g(10mmol)化合物II-2，30mL二氯甲烷，30mL7K，0.50g(12.5mmol)固體NaOH和8.22g(20mmol)化合物III-2，混合物室溫下攪拌，而後加入苄基三乙基溴化銨(PTC)。所得反應混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。反應混合物用200mL二氯甲垸稀釋，用50mLx3的水洗滌，用無水Na2S04乾燥，在旋轉蒸發儀上蒸去溶劑，得到的殘餘物經過柱層析純化得到化合物IV-4。把得到的化合物IV-4溶解到預先溶解有0.10g(1.85mmol)固體MeONa的100mL無水甲醇中，室溫下攪拌1小時，而後加入5.0g乾燥的732型強酸性陽離子交換樹脂，室溫下攪拌3小時。抽濾除去樹脂，濾液蒸乾得到一個白色固體，乾燥得到化合物1-4。無色晶體，4.14g，產率88%。ESI-MS，m/z=471.6([M+l]+)。其中，化合物IV-4是具有通式IV的化合物中的一個。實施例5y用量/片實施例1樣品(I-1)100mg11微晶纖維素80mg預膠化澱粉70mg聚乙烯吡咯垸酮6mg羧甲基澱粉鈉鹽5mg硬脂酸鎂2mg滑石粉2mg將活性成分、預膠化澱粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制溼顆粒，於50-60。C乾燥，將羧甲基澱粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然後加入到上述的顆粒中壓片。實施例6用量/粒實施例2樣品(I-2)50mg微晶纖維素30mg預膠化澱粉20mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg將活性成分、預膠化澱粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制溼顆粒，於50-60。C乾燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然後加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實施例7實施例3樣品(I-3)梓檬酸NaOH用量/50mL50mg100mg適量(調pH4.0-5.0)蒸餾水50mL在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和後，再加入樣品，微熱使溶解，調pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實施例8實施例4樣品(I-4)3.0g泊洛沙姆l.Og氫氧化鈉0.2g枸櫞酸QS甘露醇26.0g乳糖23.0g注射用水100ml製備工藝取注射用水80ml，加主藥、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆攪拌使溶解後，加1mol/L的枸櫞酸調節PH至7.0—9.0，補加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30。C下攪拌20分鐘，脫炭，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支lml進行分裝，預凍2小時後，冷凍下減壓乾燥12小時，至樣品溫度到室溫後，再千燥5小時，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得。實施例9顆粒劑100袋實施例1樣品(I-1)30.0g乳糖55.0g甘露醇".0g阿司巴甜0.05g香精0.05g2%羥丙甲纖維素(純水配製)QS製備工藝將主藥與輔料分別過IOO目篩，充分混合，然後稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55。C乾燥，12目篩整粒，測定袋重包裝。實施例10樣品以1%羧甲基纖維素鈉配製成5mg/mL濃度的混懸液，給藥容量為0.4mL/20g體重，相當於100mg/kg劑量。健康ICR小鼠，雌雄各半，體重20-24g，符合一級標準。動物禁食16小時，藥後15分鐘腹腔注射2g/kg的葡萄糖鹽水溶液，於造模後0.25h、0.5h、lh、1.5h、2h、2.25h、3h、3.5h和4h定時取用毛細管自小鼠球後靜脈叢取血，第一次注射葡萄糖後兩小時再注射葡萄糖，離心分離血清，用葡萄糖氧化酶法測定各時間點血清葡萄糖含量。結果見下表tableseeoriginaldocumentpage15其中-*為實施例5製得的片劑樣品。**為實施例9製得的顆粒劑樣品。結果表明，各給藥均能顯著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。權利要求1.具有通式I結構的化合物其中，R1選自α-OH和β-OH。R2選自和其中，R3選自甲基和乙基。2.權利要求1所定義的具有通式I的化合物其中，R選自a-OH和卩-OH。R2選自formulaseeoriginaldocumentpage2其中，R3=甲基。3.權利要求2所定義的通式I化合物，選自-6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)萘-4-基(3-D-吡喃葡萄糖苷6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)萘-4-基P-D-吡喃半乳糖苷6,7-亞甲二氧基-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)萘-4-基P-D-吡喃葡萄糖苷6,7-亞甲二氧基-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)萘-4-基P-D-吡喃半乳糖苷。4.合成權利要求1-3所定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟R2OH+(II)(…)(IV)(I)化合物ii和化合物in反應，生成化合物iv，化合物iv用甲醇鈉處理生成I。其中，Ri和R2的定義如前所述。5.權利要求1-3所定義的通式I化合物作為2型鈉葡萄糖轉運子抑制劑的應用。6.權利要求5所定義的通式I化合物在製備治療糖尿病藥物方面的應用。7.—種藥物組合物，含有權利要求l-3之一的通式I化合物以及適當的載體或賦形劑。8.權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服製劑、液體口服製劑或注射劑。9.根據權利要求8所述固體及液體口服製劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑製劑包括注射用水針、注射用凍乾粉針、大輸液、小輸液。'全文摘要本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對糖尿病有治療作用的一類O-糖苷作為2型鈉葡萄糖轉運子(SGLT2)抑制劑，其製備方法以及在製備糖尿病藥物中的應用。其中，基團定義如說明書所述。文檔編號C07H15/24GK101463055SQ20091006769公開日2009年6月24日申請日期2009年1月15日優先權日2009年1月15日發明者巍劉,張士俊,徐為人,湯立達,王建成,王玉麗,王致峰,譚初兵,趙桂龍,鄒美香申請人:天津藥物研究院