一種心磷脂的合成與應用的製作方法

2023-12-08 08:13:56 3

專利名稱：一種心磷脂的合成與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的心磷脂分子及其組合物，製備它們的方法和包含它們的脂質體組合物。本發明還涉及含有活性成分的脂質體製劑或複合物或乳劑，和它們在診斷測定和治療人和動物疾病中的應用。
背景技術：
脂質體製劑具有提高疏水藥物在水性溶液中的溶解度的能力。它們經常會降低與藥物治療有關的副作用，並且為開發藥物新製劑提供了新型的工具。通常用天然存在的磷脂製備脂質體，例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯甘油、磷脂酸和磷脂醯肌醇。可以加入陰離子的磷脂，例如磷脂醯甘油和心磷脂，以產生淨負表面電荷，其提供膠體穩定化。脂質體的表面電荷的性質和密度會影響穩定性、動力學、生物分布和與靶細胞的相互作用。脂質體表面電荷還影響脂質體聚集的趨勢，這與脂質體難以發揮作用並影響靶細胞的攝入有關。帶有中性表面電荷的脂質體具有最高的聚集趨勢，但是在全身使用後似乎難以被網狀內皮系統(RES)清除。另一方面，帶負電荷的脂質體表現出聚集性降低和穩定性提供，但是表現出非特異性的體內細胞攝入。因而，已經有人認為小量的帶負電荷的脂質可以使中性脂質體更加穩定，對抗聚集依賴性的攝入機制(參見，例如 Drummond 等，Pharm.Rev., 51,691-743 (1999))。心磷脂(Cardiolipin，也稱作二磷脂醯甘油)構成了一類複合的陰離子的磷脂， 結構為
權利要求
1.一種式(I)所述的心磷脂分子，其具有下列結構:
2.根據權利要求1所述的心磷脂分子，其中所述化合物為R3
3.根據權利要求1所述的心磷脂分子，其中所述化合物為
4.根據權利要求1-3任一項所述的心磷脂分子，其特徵在於所述心磷脂分子製備方法包括以下步驟: a)、將磷酸化劑，O-氯苯基二氯磷酸酯，與1，2-0-二醯甘油和2-0-PEG的甘油在惰性溶劑中在有機鹼的存在下進行反應，以提供心磷脂前體； b)、使用上述心磷脂前體、硝基苯醛肟和四甲基胍進行反應，然後進一步使用凝膠柱進行純化，得到目標化合物。
5.根據權利要求4所述的心磷脂分子製備方法，其中所述步驟a)中惰性溶劑甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷等，優選二氯甲烷。
6.根據權利要求4所述的心磷脂分子製備方法，其中所述步驟a)中有機鹼選自DMAP、LDA、三乙胺、三丙基胺、批啶等，優選吡啶。
7.根據權利要求4所述的心磷脂分子製備方法，其中所述步驟b)中凝膠柱純化的流動相為二氯甲烷/甲醇/氨水，其流動相比為1-2: 2-3: 1-1.5。
8.權利要求1-3所述的心磷脂分子在製備用於治療疾病或診斷和/或分析試驗中試劑的用途。
9.權利要求1-3所述的心磷脂分子，其可以製備含有活性物質的脂質體製劑或複合物或乳劑。
10.權利要求9所述的脂質體類製劑，其中還包括穩定劑，吸收促進劑，抗氧化劑，磷月旨，生物可降解聚合物， 或其它藥物活性劑成分。
全文摘要
本發明提供了一種新型PEG修飾的心磷脂及其合成。可以將用該新型心磷脂製備脂質體，其還可以包含活性劑，例如疏水的或親水的藥物。這樣的脂質體可以用於治療疾病或診斷和/或分析試驗中。脂質體還可以包含用於靶向特定細胞類型或特定組織的配體。
文檔編號A61K47/34GK103193976SQ20131012603
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月12日 優先權日2013年4月12日
發明者曹亮 申請人:上海艾韋特醫藥科技有限公司