一種L-α-甘油磷酸膽鹼的合成方法

2023-12-08 08:18:36 2

專利名稱：一種L-α-甘油磷酸膽鹼的合成方法
技術領域：
本發明涉及手性有機化學和藥物化學領域，具體而言涉及L-a-甘油磷酸膽鹼的化學合成方法。
背景技術：
L畫a-甘油磷酸膽鹼(L-a-Glycerophosphoryl Choline. L-a-GPC)為
體內天然存在的水溶性磷脂代謝產物。L-a-GPC能穿過血腦屏障，是 乙醯膽鹼和磷酸卵磷脂合成的膽鹼源，是一種重要的神經遞質和磷脂 前體，有改善老年人的認知能力和記憶力，及保護血管作用。 L-a-GPC及其化學結構式如下
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早先為了得到L-a-GPC，直接的方法是從牛胰臟(G.Schmidt, J.Biochem，1945，161，523)提取，也可以從蛋黃卵磷脂(GB2058792) 或從大豆卵磷脂(JP61158990)提取經水解，為得到純度高的L-a-GPC， 工藝複雜，成本極高。隨著化學技術的進步，EP0486100提出用D-亞異丙基甘油與2-氧-2-氯-1.3.2-環氧磷戊烷，再與三甲胺開環縮合
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然而要製備D-亞異丙基甘油與2-氧-2-氯-1.3.2-環氧磷戊垸，經過多步反應，工藝複雜，對環境汙染，且後者很不穩定，極易被空氣 中的水份分解，保存困難，應用三甲胺需要加壓反應。
EP0502357提出用D-亞異丙基甘油對甲苯磺酸酯與磷酸膽鹼四 甲基銨鹽進行縮合製備L-a-GPC(A可以是Li,Na+，K+,或N+ (CH3) 4): ^0、
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其優點是D-亞異丙基甘油對甲苯磺酸酯易分離純化，縮合一步 收率高達75%。但是，起始原料D-亞異丙基甘油(D-甘油醇縮丙酮) 是用D-甘露醇經與丙酮縮合，Nal04氧化斷鏈，再經NaBH4還原而 製成，成本價格較高。
WO2007/145476應用Shapless環氧開環反應原理，提出用(R)-(+) 縮合甘油((R)-(+)glycidol)與磷酸膽鹼在異丙胺存在下進行親核加成， 再經離子交換樹脂純化製備L-GPC。
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該工藝方法簡潔，但總收率低於50%。鑑於縮水甘油(2，3-環氧 小丙醇)不穩定而需冷凍保存以避免自身縮合，使用前必須檢測純度，
通常還要減壓蒸餾純化。 本

發明內容
本發明針對現有的合成L-a-GPC的合成路線和工藝存在的缺陷， 特別是(R)或(S)-縮水甘油的不穩定性和難以純化的缺陷，提出了我們的發明方法將(S)-縮水甘油製成(2R)-縮水甘油對甲苯磺酸
酯，然後與磷酸膽鹼四乙基銨鹽縮合，再經純化得L-a-GPC。
ZOH - /0\ 1f /=\ B.PC T
(S)-(-)-glycidol Q B:四乙基氫氧化銨，PC:磷酸膽鹼 2,3一環氧_1_丙醇(縮水甘油)無論式(2R)或(2S)型，由於
在C(1)位上取代的衍生物，特別是縮水甘油的O-對甲苯磺酸酯，使 C(l)位活化了，可以用親核試劑發生取代反應。本發明正是利用這 一化學特性，使用(2R)-縮水甘油對甲苯磺酸酯與磷酸膽鹼四乙基 銨鹽進行縮合反應。
由於2,3-環氧-1-丙醇在C(l)位上引進了對甲苯磺酸酯，使之由液 態成固態(mp45-48'C)，性質較穩定，可進行重結晶，提高ee^純 度而且苯環的存在，有利於HPLC紫外檢測，在室溫下 處理和儲存。更有利的是手性中間體(2R)-縮水甘油對甲苯磺酸酯 與磷酸膽鹼四乙基銨鹽縮合反應L-a-GPC的收率可以達到75.6%。
本發明雖然多了一步製備(2R)-縮水甘油對甲苯磺酸酯，但 其特點提高ee^純度,便於操作,儲存,提高L-a-GPC總收率(53.1 %)是顯著的。
本發明內容可分四個步驟
一.製備(2R) -2,3-環氧-1-丙醇對甲苯磺酸酯
將市售的(S)-縮合甘油(瀋陽金久奇化工公司生產)或按Sharpless (J.Am.Chem.Soc., 1987,109,5765-5780)方法製備的(S)-縮水甘油，用對甲苯磺醯氯在鹼性(縛酸劑)條件下製成(2R)-縮水甘油對甲 苯磺酸酯。其中縛酸劑是三乙胺或吡啶或哌啶或4-二甲氨基吡啶；對 甲苯磺醯氯是過量的。
二. 製備磷酸膽鹼四乙基銨鹽 用市售的氯化膽鹼鈣鹽四水化合物(上海伊耀精細化工公司生
產)在酸性水溶液中用草酸除去鈣離子，得到氯化磷酸膽鹼，再加 入季銨鹼，使之成鹽。其中季銨鹼可以是四甲基氫氧化銨或四乙基 氫氧化銨，或四丁基氫氧化銨。
三. 製備L-a-甘油磷酸膽鹼氯化物
用第一步製備的(2R) -2，3-環氧-1-丙醇和第二步製備的磷酸膽 鹼四乙基銨鹽在無水乙醇中進行縮合反應，除去對甲苯磺酸四乙基 銨鹽，再用稀鹽酸水解，得到甘油磷酸膽鹼氯化物。
四. 製備L-a-GPC
將第三步製備的L-a-GPC氯化物溶液除去溶劑蒸乾，溶於去離 子水，並用離子交換樹脂進行去氯離子操作，並用硝酸銀溶液檢測 氯離子是否去盡，減壓濃縮得到L-a-GPC。其中離子交換樹脂是 Dowex 509H或Amberlite IR-120或Liwatit SIOO。
下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明 實施例所述製備方法僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限 制，在本發明的構思前提下對本發明製備方法的簡單改進都屬於本發 明要求保護的範圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。實施例一、(2R)-(-)-縮水甘油對甲苯磺酸酯的製備
稱取(S)-(-)-縮水甘油74.1g (l.Omol)溶於100ml無水吡啶中， 冷至0°C，滴加由209.8g (l.lmol)對甲苯磺醯氯溶於150ml無水吡 啶組成的溶液，使混合溶液於0。C攪拌18個小時，然後倒入至冰水 中，使之溶解反應生成的吡啶鹽酸鹽。用氯仿提取(200mlX3)，提 取物用3%稀鹽酸洗滌，再用NaHC03洗滌，最後用水洗滌有機層， 用無水Na2S04乾燥氯仿提取液，減壓蒸取氯仿，得固體物。
將上述固體物用異丙醇(2001111)和甲苯(2001111)結晶，得(211)-(-)-縮水甘油對甲苯磺酸酯85.1g，用手性柱HPLC測定化學純度96.5%， 光學純度(ee) 96.6%，得160.5g，收率70.3%, 二次重結晶， mp45-48°C,[a]D20=-18° (c=2.5 CHC13)。
實施例二、中間體磷酸膽鹼四乙基銨的製備
將21.9g(0.1mol)磷酸膽鹼氯化物溶於100ml甲醇中，再加入 9.1g(0.1mol)四乙基氫氧化銨，於40。C真空蒸去溶劑得29.2g銨鹽。
實施例三、L-a-l，2-縮水甘油磷酸膽鹼氯化物的製備
將29.2g (O.lmol)磷酸膽鹼四乙基銨鹽溶於300ml無水乙醇中， 加入22.8g (O.lmol) (2R)-(-)-縮水甘油對甲苯磺酸酯,加熱回流18小 時，冷卻，過濾除去銨鹽，減壓蒸除甲醇。
將上述得到的產物24g溶於100ml 95%乙醇中，用5ml lmol/L 鹽酸於35-45'C下加熱水解l-2小時，真空除去溶劑，得到L-a-GPC 的氯化物24g。實施例四
將上述得到的24gL-a-GPC氯化物溶於100ml去離子水中，加入 Dowex509H離子交換樹脂，攪拌，濾去樹脂(可回收，再生利用)， 用去離子水多次洗滌，合併水溶液，用AgN03檢測是否除盡氯離子， 於35-4(TC真空除去水，得精品L-a-GPC 19.5g，收率75.6%，化學 純度98.6%，光學純度ee: 99.0%， mpl42-143。C， [a]D20=-2.8° (c=2.6， H20， pH5.8)。
權利要求
1、一種L-α-甘油磷酸膽鹼的合成方法，其步驟是第一步製備(2R)-2，3-環氧-1-丙醇對甲苯磺酸酯先將(S)-縮合甘油與對甲苯磺醯氯在鹼性條件下用縛酸劑製成(2R)-縮水甘油對甲苯磺酸酯，其中縛酸劑是三乙胺或吡啶或哌啶或4-二甲氨基吡啶；對甲苯磺醯氯是過量的。第二步製備磷酸膽鹼四乙基銨鹽用氯化膽鹼鈣鹽四水化合物在酸性水溶液中用草酸除去鈣離子，得到氯化磷酸膽鹼，再加入季銨鹼，使之成鹽，其中季銨鹼是四甲基氫氧化銨或四乙基氫氧化銨，或四丁基氫氧化銨。第三步製備L-α-甘油磷酸膽鹼氯化物用第一步製備的(2R)-2，3-環氧-1-丙醇對甲苯磺酸酯和第二步製備的磷酸膽鹼四乙基銨鹽在無水乙醇中進行縮合反應，除去對甲苯磺酸四乙基銨鹽，再用稀鹽酸水解，得到L-α-甘油磷酸膽鹼氯化物。第四步製備L-α-甘油磷酸膽鹼將第三步製備的L-α-甘油磷酸膽鹼氯化物溶液除去溶劑蒸乾，溶於去離子水，並用離子交換樹脂進行去氯離子操作，並用硝酸銀溶液檢測氯離子是否去盡，減壓濃縮得到L-α-甘油磷酸膽鹼。其中離子交換樹脂是Dowex509H或Amberlite IR-120或Liwatit S100。
全文摘要
本發明提出用一種以手性原料(S)-(-)-縮水甘油製成(2R)-(-)-縮水甘油對甲苯磺酸酯，再與磷酸膽鹼四乙基銨鹽縮合，經離子交換樹脂純化合成L-α-GPC的方法。本發明應用手性中間體(2R)-(-)-縮水甘油對甲苯磺酸酯具有穩定性好，ee％純度高及產物L-α-GPC收率高(75.6％)等特點。
文檔編號C07F9/10GK101544667SQ20081002458
公開日2009年9月30日 申請日期2008年3月27日 優先權日2008年3月27日
發明者鵬 梁, 梅以成, 新 陳 申請人:南京萊爾生物化工有限公司