銅鰲合劑的醫藥用途

2023-12-08 15:08:11 1

銅鰲合劑的醫藥用途
【專利摘要】本發明是關於一種銅鰲合劑的新的醫藥用途，該用途用於抑制由外科手術、創傷及定向能量外科技術(包括射頻、微波、雷射、冷凍和放射治療等)引起的炎症併發症。本發明通過利用銅鰲合劑，有效的降低了器官組織和血液中銅的含量，降低了金屬銅介導的活性氧物質的產生，從而抑制了炎症的發生。本發明主要用於抑制在外科手術、創傷、定向能量外科技術治療時引起的炎症反應和器官移植時供體和受體炎症反應，從而減少了治療的併發症，具有很好的實用性。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化學製劑的新用途，特別是涉及一種銅鰲合劑在製備抑制炎症反 應的藥物中的醫藥用途。 銅鰲合劑的醫藥用途

【背景技術】
[0002] 炎症反應是生物體在進化過程中選擇的一套複雜的防禦體系，能激發適當的應 答。然而肝臟射頻手術導致包括細胞因子和自由基等大量炎症介質的釋放，從而誘發過度 炎症級聯反應。這種手術和創傷所致的嚴重打擊如超過了局部調節能力，則過度的急性期 應答反應及其產生的過量炎症介質將破壞自身本已不堪重負的防禦系統，在臨床上可發生 各種手術後併發症，會引起患者多器官功能衰竭甚至死亡（參考 ：SteetZ KL，WUStefeld T, Klein C, et al. Mediators of inflammation and acute phase response in the liver. Cell MolBiol，2001，47:661-673.)。我國每年開展肝臟外科物理治療手術治療肝癌 數十萬例，由手術後併發症導致的醫療費用負擔和醫療資源浪費是十分龐大的。
[0003] 針對物理治療手術術後的急性炎症反應，目前的治療主要是一般支持治療和抗 炎症介質治療。其中各種促炎因子的抗體、受體、拮抗劑、競爭性受體拮抗劑是近年來研 究的熱點，如TNF的單克隆抗體、可溶性的TNF受體、IL-1受體拮抗劑（IL-lRa)、IL_ 6單 克隆抗體等（參考：V. Kirimlioglu, Η· Karakayali, S. Turkoglu，and Μ· Haberal. Effect of Resveratrol on Oxidative Stress Enzymes in Rats Subjected to 70% Partial Hepatectomy. Transplantation Proceedings, 2008, 40, 293 - 2%)，雖然相關的動物試 驗及臨床前期研究提示了潛在的臨床應用價值，但在隨後的臨床試驗中並沒有得到預期 中的成功，不能有效地降低患者死亡率，在這方面的臨床試驗結果是令人失望的（參考： Djordjevic VB. Free radicals in cell biology. Int Rev Cytol，2004,237:57-89·)。如 何尋找一種治療外科物理治療術後急性炎症反應的新的有效藥物或方法，是現在亟待解決 的問題。
[0004] 近年來，有研究者開始關注過渡區金屬在炎症反應和器官損傷中的作用。過渡 金屬是指元素周期表中d區的一系列金屬元素，如鐵、銅、鋅等，它們在介導R0S產生過程 中起著重要作用（參考：KlaudiaJomova，et al. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology, 2011，283:65 - 87·)，而R0S 正是導致肝臟外科術 後急性炎症的重要介質之一。銅離子作為電子載體，催化電子從許多還原劑如半胱氨酸、谷 胱甘肽等轉移給分子氧（〇 2)。在這個過程中，生成了過氧化物陰離子（〇2〇、過氧化氫和羥 基自由基（-0H)，引起DNA、膜和蛋白的破壞，導致組織損傷，引起和加劇炎症反應（參考： Michael D. Mattie, et al. Mechanism of Copper-Activated Transcription:Activation of AP-1，以及 the JNK/SAPK and p38Signal Transduction Pathways·】· Mol Biol. 2008, 383 ：1008 - 1018. Donato A J, Eskurza I, Silver AE, et al. Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans:relation to impaired endothelium dependent dilation and upregulation of nuclear factor kappa B. Circ Res,2007, 100 (11):1659-1666)。


【發明內容】

[0005] 本發明的主要目的在於，克服現有的用於外科手術、創傷及物理治療等引起的炎 症的藥物或方法存在的缺陷，而提供一種藥物，所要解決的技術問題是抑制氧自由基及炎 症因子的產生，減少外科手術、創傷及定向能量外科技術治療等引起的炎症反應併發症的 發生，從而更加適於實用，且具有產業上的利用價值。
[0006] 本發明的另一目的在於，提供了一種新的治療這種炎症的方法，通過給所需患者 在術前和術後施用銅鰲合劑，減少血液和組織中銅離子的含量，抑制氧自由基及其他炎症 介質的產生，減少外科手術、創傷及定向能量外科技術治療後周圍組織炎性細胞浸潤和炎 症因子的產生，從而抑制炎症，減少外科手術、創傷及定向能量外科技術治療後的炎症反應 併發症的發生。
[0007] 本發明的目的及解決其技術問題是採用以下技術方案來實現的。依據本發明提出 的銅鰲合劑，其可用於抑制由外科手術、創傷及定向能量外科技術治療引起的炎症。
[0008] 本發明的目的及解決其技術問題還可採用以下技術措施進一步實現。
[0009] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的銅鰲合劑選自藥學上可接受且治療有效的銅 鰲合劑及其衍生物、複合物或其藥學上可接受的鹽中的一種或幾種，或其組合。
[0010] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的銅鰲合劑包含四個或四個以上的氨基。
[0011] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的銅鰲合劑為三亞乙基四胺、四乙基五胺、四硫 鉬酸鹽和/或D-青黴胺中的一種或幾種，或其組合。
[0012] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的外科手術、創傷及定向能量外科技術治療引 起的炎症包括外科手術、射頻、雷射、微波和/或放射治療引起的炎症，以及器官組織損傷 時引起的炎症和/或器官移植時供體和受體的器官組織的炎症。
[0013] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的銅鰲合劑的施用方式為口服，靜脈、皮內或皮 下注射。
[0014] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的抑制由外科手術、創傷及定向能量外科技術 治療引起的炎症的藥物的施用劑型為片劑、丸劑、膠囊或錠劑，或以溶液的形式施用。
[0015] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的銅鰲合劑與不損害其作用的活性物質聯合向 所需患者施用，其中所述的活性物質選自抗生素、抗真菌劑、抗炎藥或抗病毒化合物中的一 種或幾種，或其組合。
[0016] 前述的銅鰲合劑的用途，其中所述的銅鰲合劑的施用劑量為1-100毫克/每天/ 每公斤體重。
[0017] 本發明與現有技術相比具有明顯的優點和有益效果。由以上技術方案可知，為了 達到前述發明目的，本發明的主要技術內容如下：
[0018] 經由上述可知，本發明是關於一種銅鰲合劑的醫藥用途，該用途用於抑制由外科 手術、創傷及定向能量外科技術治療及引起的炎症。本發明通過利用銅鰲合劑，有效的降低 了器官組織和血液中銅的含量，降低了金屬銅介導的活性氧物質的產生，從而抑制了炎症 的發生。本發明主要用於抑制在外科手術、創傷及定向能量外科技術治療引起的炎症反應 和器官移植時供體和受體炎症反應，從而減少了治療的併發症,具有很好的實用性。
[0019] 藉由上述技術方案，本發明銅鰲合劑的醫藥用途至少具有下列優點：
[0020] 本發明利用銅鰲合劑，可以減少器官組織和血液中銅離子的含量，減少外科手術、 物理治療及創傷後周圍組織炎性細胞浸潤和炎症因子的產生，從而抑制炎症，減少外科手 術、創傷及定向能量外科技術治療後的併發症的發生。
[0021] 綜上所述，本發明具有上述諸多的優點及實用價值，在技術上有較大的進步，並產 生了簡便實用的效果，而且具有產業的廣泛利用價值。
[0022] 上述說明僅是本發明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發明的技術手段， 並可依照說明書的內容予以實施，以下以本發明的較佳實施例並配合附圖詳細說明如後。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023] 圖1顯示的是本發明一實施例中對照試驗和施用銅鰲合劑後血漿中的銅含量差 異。
[0024] 圖2-1和圖2-2顯示的是本發明一實施例中對照試驗和施用銅鰲合劑後大鼠血漿 中促炎因子含量的變化。
[0025] 圖3-1、圖3-2和圖3-3顯示的是本發明一實施例中對照試驗和施用銅鰲合劑後炎 症的顯著變化。
[0026] 圖4顯示的是本發明一實施例中對照試驗和施用銅鰲合劑後大鼠肝臟中炎症因 子的表達變化。

【具體實施方式】
[0027]為更進一步闡述本發明為達成預定發明目的所採取的技術手段及功效，以下結 合附圖及較佳實施例，對依據本發明提出的銅鰲合劑的醫藥用途的【具體實施方式】詳細說明 如後。
[0028] 實施例1 :銅鰲合劑治療肝臟射頻消融急性炎症的作用
[0029] 1. 1肝臟射頻消融動物模型的建立
[0030] (l)Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠（10周齡，體重320_350g)，由首都醫科大學實 驗動物中心提供並採用無特定病原物封閉環境中飼養（SPF，Specific Pathogen Free)。實 驗大鼠隨機分為2組，分別給與腹腔注射生理鹽水（對照組）和銅鰲合劑（三亞乙基四胺， Sigma，T5033Cat#38260-01_04)。
[0031] (2)銅鰲合劑的配製
[0032] 注射三亞乙基四胺（Trientine)溶液的製備方法如下：438.4mg三亞乙基四胺 (曲恩汀）溶解在l〇ml蒸餾水中，終濃度為0· 2mmol/mL(200mM)。用0· 4δ μ m孔徑的濾器 過濾，分裝，4°C保存，溶液的pH值呈中性。
[0033] (3)腹腔注射
[0034] 給大鼠腹腔注射劑量為三亞乙基四胺0. 5mm〇l/kg/天，三亞乙基四胺溶液終濃度 為0· 2mmol/mL(200mM)，腹腔注射的溶液體積為0· 25mL/100g，每天一次，肝臟射頻消融手 術前連續給予5天，術後給予1_2天（射頻手術後觀察2天的實驗組大鼠給予1天，觀察5 天的實驗組大鼠給予2天）。
[0035] (4)肝臟射頻消融
[0036] 連續給藥（或生理鹽水）5天後，對大鼠經10%水合氯醛，0.4ml/100g大鼠體重， 麻醉成功後，無菌條件下從腹正中線開腹，暴露肝臟，直視下將電極針刺入肝實質內，進行 射頻消融。採用奧林帕斯的射頻發生儀器，參數為：3W，0.05KJ，持續時間15-20秒。
[0037] (5)取材
[0038] 分別在射頻消融術後2小時、2天、5天經對大鼠麻醉後取材。給大鼠經水合 氯醛、0. 4ml/100g的劑量進行麻醉。麻醉成功後，分離頸動脈插管，收集肝素抗凝血，分離 血漿，-80°C凍存待查。剖腹取射頻消融術後的肝臟，分為2部分：一部分常規甲醛固定、包 埋、切片，進行HE染色和免疫組化後觀察；另一部分迅速放入凍存管後置於液氮中凍存。
[0039] 1. 2血漿和肝組織中銅的測定
[0040] 採用等離子光譜發射法測定血漿和肝組中銅的含量。
[0041] ⑴儀器
[0042] ICPS-7000型電感輔合等離子體發射光譜儀（日本Shimadzu公司）；DB_3C型控 溫電加熱板（泉州萬達實驗設備廠）。
[0043] (2)試劑
[0044] 銅單元素標準溶液（1000 μ g/L，購於國家標準物質研究中心），用1 %的ΗΝ03將 上述標準溶液逐級稀釋，鎂、鈣元素稀釋成1〇〇 U g/mL的標準鐵元素應用液。硝酸和高氯 酸均為優級純（購於北京化學試劑公司）。實驗用水為重蒸去離子水。
[0045] (3)試驗方法
[0046] (a)儀器的工作條件
[0047] 工作頻率為40. 68MHz，入射功率為1. 0KW，冷卻氣流量8. OL/min，反射功率<5W，真 空光路，低氣流炬管，進樣速度1. 2ml/min，載氣流量0. 6L/min，輔助氣流量0. 6L/min。綜合 光譜線的靈敏度和譜線間的相互千擾，選擇Cu的分析波長為259. 940nm。
[0048] (b)Cu工作曲線的繪製
[0049] 選用0-0· 50 μ g/ml做測定血漿Cu標準曲線，選用〇_3· 〇 μ g/ml做測定肝組織的 Cu標準曲線
[0050] (c)樣品處理
[0051] 血漿處理：準確移取血漿3〇〇 U 1置於15ml乾淨的玻璃燒杯中，加入混合酸（順〇3 : HC104 = 4 :1，V/V)0. 5ml加蓋玻璃片靜置24h，加入3ml的HN03(GR)，於熱板上14(TC加熱消 化，至近幹白煙逸盡為止。冷卻後，用1 %的HN03將殘留物溶解，分4-5次轉移到l〇ml刻度 離心管中，定容至4. 0ml。同時按上述操作，用1%的HN〇3做試劑空白試驗。
[0052] 肝組織：準確移1. 5-2克，置於50ml乾淨玻璃燒杯中，加入混合酸（HN〇3 :Hcl〇4 = 4 :1，V/V)20ml，加蓋玻璃片靜置24h，加入15ml的HN03(GR)，於熱板上16(TC加熱消化，至 近千白煙逸盡為止。冷卻後，用1%的 HN〇3將殘留物溶解，分4-5次轉移到1〇1111刻度離心 管中，定容至8. 0ml。同時按上述操作，用1%的HN03做試劑空白試驗。
[0053] (d)待測樣品和試劑空白溶液分別導入儀器，在儀器的工作條件下測定Cu的含 量，用標準曲線法定量。
[0054] 標準曲線法：（μ g/ml)CO Cl C2 C3 C4
[0055] 0.00 0· 10 0. 20 〇· 30 0.40
[0056] R = 0. 99985 SD = 0. 02196
[0057] 截距 c = 6. 4499e+00 ;斜率 d = -4· 8873-003
[0058] 標準曲線法：（μ g/ml)C0 Cl C2 C3 C4
[0059] 0. 5 1. 00 1. 50 2. 00 2. 50
[0060] R = 0. 99992 SD = 0. 04773
[0061] 截距 c = 1. 251e+001 ;斜率 d = 8· 8980e-003
[0062] (e)肝組織消化
[0063] 精確稱取肝組織（1-34，與5〇1111高腳燒杯中，加入1:4 = !1(：以)4:圖03(8-20)1111，力口 蓋玻璃片靜置24h，於熱板上120°C加熱消化，至近幹白煙逸盡為止。冷卻後，用的HN〇3 將殘留物溶解，定量轉移到l〇ml刻度離心管中，定容至4. 0ml。同時按上述操作，用1%的 HN〇3做試劑空白試驗。
[0064] 1. 3血漿中細胞因子的測定
[0065] 對照組和實驗組血漿中細胞因子的檢測：採用LuminexxMAP技術檢測。
[0066] (1)儀器
[0067] BIO-RAD Bi〇-Plex200(Bio-Rad Laboratories Co. , Ltd.)
[0068] (2)試劑
[0069] MILLIPLEX xMAP大鼠細胞因子/趨化因子磁珠法-預混27Plex試劑 盒，RECYMAG65K27PMX (默克公司，美國馬薩諸賽州，比勒利卡）。
[0070] (3)試驗方法：嚴格按照試劑盒說明書操作。
[0071] 1. 4肝臟組織病理學變化和免疫組化方法評價肝臟射頻消融術後炎症程度
[0072] ⑴HE染色
[0073] 甲醛固定的肝臟組織標本，石蠟包埋，切片（3-5 μ m)，HE (Hematoxylin-eosin)染 色，封片。顯微鏡下觀察，測量中心凝固性壞死帶與正常肝實質之間的炎症帶的厚度（每個 切片測量6-8個不同的點，取均數進行統計學分析）。
[0074] (2)免疫組化檢測
[0075] (a)脫蠟、水化；
[0076] (b)蒸餾水中3分鐘X 2次；
[0077] (c)抗原修復（根據一抗選用）；
[0078] (d)用蒸餾水或PBS配置新鮮的3% H202，室溫封閉5?10分鐘；
[0079] (e)PBS 洗 3 分鐘 X2 次；
[00S0] (f)滴加與二抗來源一致的正常動物血清封閉液，室溫1〇_2〇分鐘。甩去多餘液 體；
[0081] (g)滴加一抗，室溫30分鐘?1小時（根據一抗使用說明）；
[0082] (h)PBS 洗 3 分鐘 X3 次；
[0083] (i)滴加二抗 I 試劑（Amplifier/M〇use&Rabbit IgGl)37°C，10 分鐘；
[0084] (j)PBS 洗 3 分鐘 X3 次；
[0085] (k)滴加二抗 II 試劑（Polymer/HRP)室溫 10 分鐘；
[0086] (l)PBS 洗 3 分鐘 X3 次；
[0087] (m) DAB顯色：DAB顯色試劑盒或者自配顯色劑顯色（鏡下掌握顯色程度）3-5分 鍾；
[0088] (η)蒸餾水洗終止染色，蘇木素復染、PBS返藍；
[0089] (〇)脫水、透明、封片、鏡檢。
[0090] 1 · 5肝組織內炎症因子mRNA的檢測
[0091] ⑴總RNA的提取與檢測
[0092] 在整個操作過程中戴手套；用新鮮的去離子水（Milli-Q-Grade)溶解RNA。
[0093] (a)取 50-100mg 組織樣品，用 0· 75ml TR [Z0丨,? LS 試劑勻漿，15-3(TC靜置 5min。
[0094] (b)加入 〇· 2mL 氯仿，劇烈振蕩 15s 後，15-3(TC靜置 2-15min。
[0095] (〇)4<€、12,00(^離心151^11，取上層水相。
[0096] ⑷加入 〇.5ml 異丙醇，15_30°C靜置 lOmin 後，4。0、12,00(^離心1〇1^11，棄上清。
[0097] (f)再加 lml75%乙醇漂洗沉澱，5,000g離心5min，棄上清，真空乾燥去除樣品中 痕量的乙醇，加入適量無 RNase的去離子水。
[0098] (g)用紫外分光光度計分別測定樣品在260nm、280nm波長上的光密度，初步估算 RNA的純度，-80°C保存備用。
[0099] ⑵逆轉錄PCR反應：
[0100] (a)儀器
[0101] BIO-RAD iQ5(Bio-Rad Laboratories Co. , Ltd.)〇
[0102] (b)試劑
[0103] cDNA 合成試劑盒為 PrilifScript* 1st Strand cDNA Synthesis Kit (TaKaRa Code :D6110A,寶生物工程（大連）有限公司）。
[0104] PCR 反應試劑盒為 SYRR使 Premix Ex TaqTM(TaKaRa Code :RR420A，寶生物工程 (大連）有限公司）。
[0105] (C)試驗方法：嚴格按照試劑盒說明書操作。
[0106]結合試驗結果（請參閱圖1、圖2、圖3、圖4)對實施例1進行分析。
[0107]圖1給與銅鰲合劑幹預後，降低了大鼠血漿和肝組織中銅的含量。採用等離子光 譜發射法測定血漿和肝組中銅的含量。結果顯示，銅鰲合劑幹預組大鼠血漿銅含量低於對 照組，圖1血漿中銅含量差異有顯著性（p = 〇. 〇27)。
[0108]圖2-1、圖2-2顯示，給與銅鰲合劑幹預後，大鼠血漿中促炎因子的含量顯著性減 少，抑制炎症的因子含量顯著性增加。
[0109]圖3-丨、圖3-2和圖3-3所示，給與銅鰲合劑幹預後，免疫組化顯示銅鰲合劑幹預 組大鼠肝組織炎症明顯減輕：圖34顯示給與銅鰲合劑後，肝臟射頻消融術後2小時的炎 ^帶較對照組薄（P = 0· 013);圖3-2肝組織內促炎症細胞因子減少（IL-6陽性細胞數顯 著少於對照組P = 0· 025);圖3-3巨噬細胞浸潤減少（CD68陽性細胞數顯著少於對照組， ρ〈0· 001)。
[0110]圖4給與銅鰲合劑幹預後，大鼠肝組中中炎症因子的表達降低（ρ<〇. 〇1)。
[0111]實施例1的結果表明，銅鰲合劑在抑制由定向能量外科技術治療引起的炎症中具 有意料不到的療效。 t〇112] 實施例2 :藥物準備和治療
[0113]人和其它動物，特別是哺乳動物，由於射頻消融等物理治療治療或其他傷害引起 的肝臟炎症，可以通過給與一種或多種上述確定的銅鰲合劑或藥學上可以接受的衍生物或 其鹽治療。本發明所用的銅鰲合劑優選有至少4個氨基的聚胺銅鰲合劑。
[0114] 如本文所用，藥學上可接受的鹽或複合物是指的鹽或配合物，保留了所需的上述 確定的化合物的生物活性，並表現出最小的毒理效應。這些鹽是與無機酸（例如，鹽酸、氫 溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等）形成的鹽，與有機酸形成鹽，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果 酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥萘酸、藻酸、聚穀氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛 酸。例如，三亞乙基四胺四鹽酸鹽或曲恩汀的的鹽酸鹽（Merck公司，美國新澤西州，商標為 SYPMNE 的 250mg 膠囊）。
[0115] 該活性化合物可被包括在藥學上可接受的載體或稀釋劑中，劑量足以給患者的治 療有效量，而不會給治療病人造成嚴重的毒性作用。在一些實施例中，可用於所有的上述條 件下的活性化合物的優選劑量是從約〇. 5至500毫克/公斤體重的範圍內，首選1至100 毫克/每天/每公斤體重。根據交付的母體化合物的重量，可以計算出藥學上可接受的衍 生物的有效劑量範圍。如果衍生品本身有活性，有效劑量可如上使用該衍生物的重量來估 計，或通過本領域技術人員利用已知的在本領域中其它方法估計。例如，給予鹽酸曲恩汀的 在初期確定兒科患者500-750毫克/天，成人劑量7 5〇_1250毫克/天，分為每日兩次、三次 或四次。初始劑量的臨床反應不足時，這樣的劑量可增加到成人2000毫克/天或兒童患者 (12歲或以下）1500毫克/天。口服藥物可以空腹，至少飯前飯後一個小時，或服用任何其 他藥物或食物一個小時或兩個小時後。
[0116] 本發明的化合物的有效量包括治療有效量或預防有效量的化合物。"治療有效量" 一般是指在劑量和所需要的時間，以達到理想的治療結果，如減少或逆轉肝臟炎症反應。銅 鰲合劑的治療有效量的影響因素很多，如疾病狀態、年齡、性別和個人的體重，銅鰲合劑引 起個體所需的反應的的能力。治療有效量也受到有毒和有害效果的影響，這種效果是否超 過有效的治療效果。"預防有效量"一般是指在劑量和所需要的時間，以達到理想的預防結 果，如防止或抑制肝臟炎症的發生率。預防有效量可以根據以上所述確定治療有效量的方 法來確定。例如，可以在肝臟射頻消融治療前或其他可能誘發炎症反應的治療措施前給與 預防劑量的銅鰲合劑。通常情況下，由於用於預防劑量的受試者在疾病前或在疾病的早期 階段，預防有效量將小於治療有效量。
[0117] 本發明的化合物可以以任何適當的單位劑量形式給藥，包括但不限於一個單位 劑量含有1至3000mg，優選為每單位劑量形式包含 5?500mg活性成分，口服劑量可以是 25-250mg，使用方便。
[0118] 在某些治療方案中，要求給藥後血漿中藥物活性成分峰值濃度達到〇. 1-100 μ Μ 或約1-10 μ Μ。這可以通過靜脈注射藥物的活性成分的溶液，可以是鹽溶液、水溶液或是含 有活性成分的大丸劑。
[0119] 藥物裡的活性成分的濃度取決於藥物的吸收、分布、滅活和排洩率等，以及其它方 面的相關因素。但是應當指出的是，劑量也隨著需要控制的病情嚴重程度的變化而變化。應 進一步理解，對於任何特定給藥對象，具體的劑量方案應根據個體需要和用藥人員或監管 人員根據專業判斷隨時調整，本文中所述的濃度範圍僅僅是示例性的，而不是為了限制所 要求保護藥物的使用範圍和實踐。活性成分可以一次給藥，或者被分成若干個小劑量在不 同時間間隔給藥。
[0120]可以通過任何適當的途徑給藥，例如，口服、非腸道、靜脈內、皮內注射或皮下注 射。
[0121] 用於腸胃外、真皮內、皮下或局部施用的溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋 齊IJ，例如水的注射液、生理鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑，抗菌 劑如苄醇或羥苯甲酸甲酯，抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，鰲合劑如乙二胺四乙酸，緩 衝劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和等滲調節劑，如氯化鈉或葡萄糖。
[0122] 靜脈注射，首選的載體溶液為生理鹽水或磷酸鹽緩衝液。活性成分也可以通過 皮膚藥貼給藥。皮膚藥貼的準備方法在本【技術領域】的技術人員是已知的。例如，見參考 文獻 Brown L. , and Langer R. , Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine, 39:221-229(1988)。
[0123] 在另一個實施方案中，活性成分與能保護該化合物從體內快速清除的載體一起制 備，這些載體包括控釋製劑，如植入物和微膠囊化的運輸系統。可以使用可生物降解的、生 物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。
[0124] 脂質體懸液也可以作為載體。這些可以根據此領域內技術人員已知的方法製備， 如U. S. Pat. No. 4, 522, 811種所描述的。例如，脂質體製劑可以通過將適當的脂質（如硬脂 醯磷脂醯乙醇胺、硬脂醯磷脂醯膽鹼和膽固醇等）溶解至一種無機溶劑中，然後無機溶劑 蒸發，在容器表面留下乾燥的脂質薄膜。活性化合物的水溶液或者其單磷酸鹽和/或三磷 酸鹽衍生物裝入這種容器中。然後旋轉以釋放脂質聚集體，從而形成脂質體懸浮液。
[0125] 口服組分通常包括一種惰性稀釋液或者可食用的載體。它們被裝入明膠膠囊或者 壓縮成藥片。口服治療的藥物，活性化合物可以與賦形劑混合，製作成片劑、錠劑或膠囊的 形式使用。藥物相容的粘合劑，和/或輔助材料，可包括在該組合物中。
[0126] 片劑、丸劑、膠囊和錠劑等可以包括以下成分或類似的化合物：粘合劑，如微晶纖 維素或明膠，賦形劑如澱粉或乳糖，崩解劑如藻酸或玉米澱粉，潤滑劑如硬脂酸鎂，助流劑 如膠態二氧化矽，甜味劑如蔗糖或糖精，或調味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。當劑量單 位形式是膠囊時，除上述類型的材料外，它可以包括一種液體載體如脂肪油。此外，劑量單 位形式能含有各種其他修改的劑量單位物理形式的材料，例如，糖衣，蟲膠，或者其它腸溶 製劑的塗料。
[0127] 在可替代的實施例中，活性化合物或藥學上可接受的鹽或衍生物可以作為懸浮 液，糖漿，晶片，口香糖等的組成部分來使用。糖漿中除了活性化合物，可能還有作為甜味劑 的蔗糖和某些防腐劑、染料、著色劑和風味調料。本發明中銅鰲合劑是在肝臟中的多方面應 用。如採用口服、肌肉注射或腹腔注射。在進一步的替代方案中，該化合物可以全身給藥， 例如通過靜脈輸液或注射，用於治療或預防肝臟炎症。
[0128] 該活性化合物或藥學上可接受的衍生物或其鹽，也可以與不損害所需操作的其它 活性物質或其他所需的補充物一同應用，如抗生素、抗真菌劑、抗炎藥或抗病毒化合物的材 料。活性化合物能與其他藥物一起給藥：降脂劑，如普羅布考，煙酸；血小板聚集抑制劑，如 阿司匹林；抗血栓劑，如香豆；鈣通道阻滯劑，如維拉帕米，地爾硫卓，硝苯地平；血管緊張 素轉化酶（ACE)抑制劑，例如卡託普利和依那普利；和β -受體阻滯劑如普萘洛爾和拉貝洛 爾。該化合物也可以與非留體抗炎藥物（如布洛芬、吲哚美辛，阿司匹林，苯氧苯丙酸，甲滅 酸，氟芬那酸，舒林酸）聯合應用。該化合物也可以與眼科學的類固醇激素製劑聯合應用。
[0129]以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非對本發明作任何形式上的限制，雖 然本發明已以較佳實施例公開如上，然而並非用以限定本發明，任何熟悉本專業的技術人 員，在不脫尚本發明技術方案範圍內，當可利用上述揭不的方法及技術內容作出些許的更 動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的 技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本發明技術方案 的範圍內。
【權利要求】
1. 銅鰲合劑在製備抑制由外科手術、創傷及定向能量外科技術治療引起的炎症的藥物 中的用途，其中所述的定向能量外科技術包括射頻、微波、雷射、冷凍和/或放射治療中的 一種或幾種，或其組合。
2. 根據權利要求1所述的用途，其中所述的銅鰲合劑選自藥學上可接受且治療有效劑 量的銅鰲合劑及其衍生物、複合物或其藥學上可接受的鹽中的一種或幾種，或其組合。
3. 根據權利要求1所述的用途，其中所述的銅鰲合劑包含四個或四個以上的氨基。
4. 根據權利要求3所述的用途，其中所述的銅鰲合劑為三亞乙基四胺、四乙基五胺、四 硫鑰酸鹽和/或D-青黴胺中的一種或幾種，或其組合。
5. 根據權利要求1-4中任一權利要求所述的用途,其中所述的外科手術、創傷及定向 能量外科技術治療引起的炎症包括外科手術、射頻、雷射、微波和/或放射治療引起的炎 症，和/或器官組織損傷時引起的炎症，和/或器官移植時供體和受體的器官組織的炎症。
6. 根據權利要求1-4中任一權利要求所述的用途，其中所述的銅鰲合劑的施用方式為 口服、靜脈、皮內和皮下注射或外用表面處理。
7. 根據權利要求1-4中任一權利要求所述的用途，其中所述的抑制由外科手術、創傷 及定向能量外科技術引起的炎症的藥物的施用劑型為片劑、丸劑、膠囊或錠劑，或以溶液的 形式施用。
8. 根據權利要求1-4中任一權利要求所述的用途，其中所述的銅鰲合劑與不損害其作 用的活性物質聯合向所需患者施用，其中所述的活性物質選自抗生素、抗真菌劑、抗炎藥或 抗病毒化合物中的一種或幾種，或其組合。
9. 根據權利要求1-4中任一權利要求所述的用途，其中所述的銅鰲合劑的施用劑量為 1-100毫克/每天/每公斤體重。
【文檔編號】A61K31/132GK104189002SQ201410419608
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月22日 優先權日:2014年8月22日
【發明者】李寧, 崔靜昭, 殷繼明 申請人:首都醫科大學附屬北京佑安醫院, 北京市肝病研究所, 李寧