一種治療痛風的藥物組合物的製作方法

2023-12-08 07:35:06 2

本發明涉及醫藥領域，具體的說，本發明涉及一種治療痛風的藥物組合物以及化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療痛風的藥物中的用途。

背景技術：

高尿酸血症是由於嘌呤代謝紊亂或尿酸排洩減少使血尿酸升高的病變，是痛風病理髮病進程中重要的獨立危險因素。目前，治療高尿酸血症主要有減少尿酸生成和增加尿酸排洩兩條途徑。苯溴馬隆是我國臨床常用的促尿酸排洩藥物，主要通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排洩，其不良反應是可能引起肌痛、肝細胞損害、腎功能異常、肌酸磷酸激酶升高等。因此需要研發能夠代替苯溴馬隆的治療痛風的新藥。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種治療痛風的藥物組合物。

為了實現本發明的目的，本發明提供一種治療痛風的藥物組合物，該藥物組合物含有具有下式創新結構的活性成分：

優選地，r1可以選自以下取代或未取代的基團：直鏈或支鏈(c1-c12)烷基、環(c3-c6)烷基、芳基、芳(c1-c12)烷基、雜芳基、雜芳(c1-c12)烷基、苯基、雜環基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或醯基。

優選地，r1為苯環。

更優選地，所述藥物組合物可以製成膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、滴丸、顆粒劑等不同形式的口服固體製劑和合劑、糖漿劑、乳劑等不同形式的口服液體製劑。

本發明還提供化合物在製備治療痛風的藥物中的用途，所述化合物的結構式為：

優選地，r1可以選自以下取代或未取代的基團：直鏈或支鏈(c1-c12)烷基、環(c3-c6)烷基、芳基、芳(c1-c12)烷基、雜芳基、雜芳(c1-c12)烷基、苯基、雜環基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或醯基。

優選地，r1為苯環。

更優選地，化合物作為活性成分在藥物製劑中的含量為18-40％。

本發明藥物可以降低痛風患者的血尿酸，同時增強經由尿液排洩尿酸的腎臟處理能力，可以作為目前臨床上廣泛使用的苯溴馬隆的替代藥物。

具體實施方式

通過實施例建立痛風模型來具體說明本發明藥物的作用效果。

實驗例1本發明藥物的表徵

1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ/ppm＝11.89(br,1h),11.31(br,1h),8.29～8.26(br,2h),7.62～7.52(m,4h),7.07～7.04(br,1h),6.97(s,1h),ms-esi:計算值278；發現值：279(m+h)

實驗例2本發明藥物治療痛風的效果

模型製備分組及給藥

將雄性wistar大鼠隨機分為空白組10隻和造模組。空白組給予普通大鼠顆粒飼料飼餵；造模組參考文獻(陳瞳，崔凌凌，土希波，等.高尿酸血症大鼠模型的建立及其腎臟損傷觀察[j].山東醫藥，2013,53(43):29-31.)，將腺嘌呤用蒸餾水溶解成4g/l的懸濁液；將羧甲基纖維素鈉粉用生理鹽水配成8g/l的乳狀溶液，再加入氧嗪酸鉀配成終濃度為25g/l的乳懸液。將造模組大鼠給予10％酵母飼料，於20:00灌胃給予腺嘌呤懸濁液100mg/(kg·d)，同時分2次(9:00與19:00)腹部皮下注射上述乳懸液每次100mg/kg，連續14天，以製備高尿酸血症模型。造模前所有大鼠內眥靜脈採血，置於1.5ml離心管中，3500r/min離心15min，得血清；造模第14天，給藥後第6h所有大鼠內眥靜脈採血，置於1.5ml離心管中，3500r/min離心15min，得血清。用自動生化分析儀測定血尿酸，與空白組比較造模大鼠血尿酸均顯著升高(p<0.01)，提示高尿酸血症大鼠造模成功。將造模成功大鼠按照隨機數字表法分為模型組、苯溴馬隆組、本發明藥物組，每組10隻。空白組給予20ml/(kg·d)生理鹽水灌胃，模型組給予20ml/(kg·d)生理鹽水灌胃，苯溴馬隆組給予苯溴馬隆膠囊20mg/(kg·d)灌胃，本發明藥物組給予實施例1藥物20mg/(kg·d)灌胃。連續21天。

觀察指標及方法

分別於造模前、造模14天和給藥後的第7、14、21天10:00，腹腔注射10％水合氯醛3ml/kg麻醉各組大鼠，內眥靜脈採血約2ml，將採取的新鮮血加入含肝素抗凝的試管中，混勻，4℃，3500r/min離心15min，收取上清液(血清)，採用全自動生化分析儀測定血尿酸濃度。造模前、造模14天和給藥後第7、14、21天，用鼠代謝籠收集大鼠24h尿液，測定24h尿量、尿尿酸濃度，計算24h尿酸總量，24h尿酸總量＝24h尿量×尿尿酸濃度。

統計學方法

採用spss17.0軟體進行統計學處理。數據用表示，方差齊者採用單因素方差分析；方差不齊者採用非參數檢驗；組間兩兩比較採用q檢驗，以p0.05)，造模第14天各組大鼠血尿酸均顯著升高(p<0.01)，給藥後各時間點模型組血尿酸均顯著升高(p<0.01)。

與模型組比較，給藥後各時間點苯溴馬隆組和本發明藥物組血尿酸均顯著降低(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發明藥物組血尿酸升高(p<0.05)。與本組造模14天比較，苯溴馬隆組給藥後各時間點血尿酸顯著降低，本發明藥物組給藥14、21天血尿酸顯著降低(p0.05)。與模型組比較，給藥7天苯溴馬隆組24h尿量降低，本發明藥物組24h尿量升高(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發明藥物組24h尿量升高(p0.05)，本發明藥物組給藥後各時間點24h尿量均明顯升高(p0.05)，造模14天各組大鼠尿尿酸濃度均顯著升高(p<0.01)，給藥後各時間點模型組尿尿酸濃度均升高(p<0.01)。與模型組比較，給藥後各時間點苯溴馬隆組和本發明藥物組尿尿酸濃度均明顯降低(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發明藥物組尿尿酸濃度降低(p<0.05)。與造模14天比較，苯溴馬隆組和本發明藥物組給藥後各時間點尿尿酸濃度降低(p0.05)，造模後各組大鼠24h尿酸總量均顯著升高(p<0.01)，給藥後各時間點模型組24h尿酸總量均顯著升高(p<0.01)。與模型組比較，給藥後各時間點苯溴馬隆組和本發明藥物組24h尿酸總量有不同程度降低(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發明藥物組24h尿酸總量降低(p<0.05)。與本組造模14天比較，苯溴馬隆組和本發明藥物組給藥後各時間點24h尿酸總量顯著降低(p<0.05)。