具有PDE-5抑制活性的5,7-二氨基吡唑並[4,3-d]嘧啶的製作方法

2023-11-11 18:46:12 4

專利名稱：具有PDE-5抑制活性的5,7-二氨基吡唑並[4,3-d]嘧啶的製作方法
本申請是2004年11月12日遞交的、名為「具有PDE-5抑制活性的5，7-二氨基吡唑並[4，3-d]嘧啶」的中國發明專利申請No.200480034570.7(PCT/IB2004/003747)的分案申請。
本發明涉及一系列新的5，7-二氨基吡唑並[4，3-d]嘧啶，其是可用於高血壓或者其它病症的治療的環狀單磷酸鳥苷(cyclic guanylatemonophosphate，cGMP)特異性5型磷酸二酯酶抑制劑(此後稱為PDE-5)，本發明還涉及其製備方法，在其製備中所使用的中間體，含有其的組合物和所述化合物和組合物的用途。
i)高血壓 血壓(BP)由許多血液動力學參數單獨或者相組合來定義。心臟收縮血壓(SBP)是當心臟收縮時所獲得的最大的動脈壓。心臟舒張血壓是當心臟舒張時所獲得的最小的動脈壓。SBP和DBP之間的差被定義為脈搏壓(PP)。
高血壓已經被定義為具有至少140mmHg的SBP和/或至少90mmHg的DBP。按照此定義，發達國家的高血壓發病率為成年人口的約20％，在年齡為60或者更大的人口中上升到約60—70％，然而這些高血壓患者中的一大部分具有正常的BP(當以非臨床方式測量時)。此老年高血壓患者人口中的大約60％具有孤立的心臟收縮高血壓(ISH)，即他們具有高的SBP和正常的DBP。高血壓導致中風、心肌梗塞、心室纖維顫動、心臟衰竭、外周脈管疾病和腎損傷的危險提高(Fagard，RH；Am.J.Geriatric Cardiology 11(1)，23-28，2002；Brown，MJ和Haycock，S；Drugs 59(Suppl 2)，1-12，2000)。
高血壓的病理生理學仍然是一個存在爭議的話題。雖然一般都承認高血壓是心臟輸出和外周脈管阻力之間的不平衡的結果，並且大多數高血壓患者具有不正常的心臟輸出和增大的外周脈管阻力，但是什麼參數首先變化並不確定(Beevers，G等；BMJ 322，912-916，2001)。
儘管按照各種藥理學分類存在大量的的可用藥物，包括利尿劑、α-腎上腺素拮抗劑、β-腎上腺素拮抗劑、鈣通道阻隔劑、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，但是對於有效治療高血壓的需求仍然沒有得到滿足。
ii)PDE5抑制劑 脈管內皮細胞分泌一氧化氮(NO)。其作用於脈管平滑肌細胞並且導致鳥苷酸環化酶的活化和環狀單磷酸鳥苷(cGMP)的積累。cGMP的積累導致肌肉鬆弛並且導致血管擴張。這樣的擴張減小了脈管阻力，由此使得血壓下降。
cGMP通過由cGMP特異性磷酸二酯酶水解成5』-單磷酸鳥苷(GMP)而失活。一種重要的磷酸二酯酶已經被確認為是5型磷酸二酯酶(PDE5)。PDE5的抑制劑減小了cGMP的水解率，因此加強了一氧化氮的作用。
已經報導了若干化學類型的PDE5抑制劑，包括吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-酮(例如已公布的國際專利申請WO 93/06104，WO 98/49166，WO 99/54333，WO 00/24745，WO 01/27112和WO 01/27113)；吡唑並[4，3-d]嘧啶-4-酮(例如已公布的國際專利申請WO 93/07149)；吡唑並[4，3-d]嘧啶(例如已公布的國際專利申請WO 01/18004)；喹唑啉-4-酮(例如已公布的國際專利申請WO 93/12095)；吡啶並[3，2-d]嘧啶-4-酮(例如已公布的國際專利申請WO 94/05661)；嘌呤-6-酮(例如已公布的國際專利申請WO 94/00453)；六氫吡嗪並[2』，1』:6，1]吡啶並[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(例如已公布的國際專利申請WO 95/19978)，以及咪唑並[5，1-f][1，2，4]三嗪酮(例如已公布的國際專利申請WO 99/24433)。
雖然這些PDE5抑制劑已經被建議作為諸如心絞痛之類的相關病症的治療劑，但是其還沒有被用來作為高血壓的治療劑。PDE5抑制劑已知可用於男性勃起官能阻礙，例如西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)。仍然存在對新的PDE5抑制劑的需求，特別是具有改善的藥物動力學和藥效性能的PDE5抑制劑。本文中所提供的化合物是有效的PDE5抑制劑，其具有改善的體外選擇性和/或延長的體內半衰期。
WO 20/00660和WO 01/18004公開了具有PDE5抑制效果的吡唑並[4，3-d]嘧啶，其可以用於治療心血管系統紊亂。
根據第一個方面，本發明提供式(I)的化合物，以及該化合物的互變異構體或者該化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
其中， R1是選自RA、RB、RC和RD的環狀基團，其中的每一個可選地被一個或者多個R7基團取代； R2是氫或者C1-C2烷基； R3和R4分別獨立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C3-C10環烷基，其中的每一個可選地被一個或者多個R8基團取代，或者R3和R4分別獨立地是RE或氫，RE可選地被一個或者多個R9基團取代； 或者—NR3R4形成RF，RF可選地被一個或者多個R10基團取代； R5選自-Y-CO2R15和-Y-R16； 連接在N1或者N2上的R6是C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中的每一個可選地被C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基或者選自RJ、RK、RL和RM的環狀基團取代，或者R6是RN，C3-C7環烷基或者C3-C7滷環烷基，其中的每一個可選地被C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基取代，或者R6是氫； R7是滷素、C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C3-C10滷環烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13或CN；R8是滷素、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、C3-C6環烷基、RG或RH，RG和RH可選地被一個或者多個R9基團取代； R9是C1-C6烷基、C1-C6滷烷基或CO2R12； R10是滷素、C3-C10環烷基、C3-C10滷環烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、氧代(oxo)、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基，C1-C6烷基和C1-C6滷烷基可選地被R11基團取代； R11是苯基、NR12R13或NR12CO2R14； R12和R13分別獨立地是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基； R14是C1-C6烷基或C1-C6滷烷基； R15是氫或者C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可選地被一個或者多個選自苯基、滷素、OH、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2的基團取代； R16是選自四唑-5-基、5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基、5-(甲磺醯基)-1，2，4-三唑-3-基、2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、-SO2NHR17和-CONHR18的羧酸電子等排物； R17選自C1-C6烷基、苯基、-CO-(C1-C6烷基)和-CO-苯基； R18選自-SO2-(C1-C6烷基)和-SO2-苯基； RA和RJ分別獨立地是C3-C10環烷基或C3-C10環烯基，其中的每一個可以或者是單環，或者當存在適當數量的成環原子時是多環，並且可以稠合到 (a)選自苯環和5元或者6元芳雜環的單環芳香環，所述芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子，或者 (b)5元、6元或7元脂雜環，所述脂雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子； RB和RK分別獨立地是苯基或者萘基，其中的每一個可以稠合到 (a)C5-C7環烷基環或C5-C7環烯基環， (b)5元、6元或7元脂雜環，所述脂雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子，或 (c)5元或者6元芳雜環，所述芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子， RC、RL和RN分別獨立地是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的、飽和或者部分不飽和的環體系，其含有3到10個其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子的成環原子，所述環可以稠合到C5-C7環烷基環或C5-C7環烯基環或選自苯環和5元或者6元芳雜環的單環芳香環，所述芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子； RD和RM分別獨立地是5元或者6元芳雜環，所述芳雜環含有至多三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，所述環可以進一步稠合到 (a)第二5元或者6元芳雜環，所述第二芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子； (b)C5-C7環烷基環或C5-C7環烯基環； (c)5元、6元或7元脂雜環，所述脂雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子；或 (d)苯環； RE、RF和RG分別獨立地是是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的、飽和的環體系，其含有3到10個其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子的成環原子； RH是5元或者6元芳雜環，所述芳雜環含有至多三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子；和 Y是共價鍵、-CH2-O-CH2-、C1-C6亞烷基或C3-C7亞環烷基。
如在本文中所使用的，亞烷基是指m，n-烷二基單元，其中m和n是相同或不同的，亞烷基諸如是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)和1，2-丙二基(-CH(CH3)CH2-)。
如在本文中所使用的，亞環烷基是指m，n-環烷二基單元，其中m和n是相同或不同的，亞環烷基諸如是1，1-環丙二基和1，4-環己二基。
除非另有說明，烷基或者烷氧基可以是直鏈的或者枝化的，並且含有1～8個碳原子，優選1～6個碳原子並且特別優選1～4個碳原子。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基和己基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基和正丁氧基。
除非另有說明，烯基或者炔基可以是直鏈的或者枝化的，並且含有2～8個碳原子，優選2～6個碳原子並且特別優選2～4個碳原子，並且可以包含多達3個的可以是共軛的雙鍵或者三鍵。烯基和炔基的實例包括乙烯基、烯丙基、丁二烯基和炔丙基。
除非另有說明，環烷基或者環烷氧基可以含有3～10個成環原子，可以或者是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的。環烷基的實例是環丙基、環戊基、環己基和金剛烷基。
除非另有說明，環烯基可以含有3～10個成環原子，可以或者是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的，並可以包含多達3個的雙鍵。環烯基的實例是環戊烯基和環己烯基。
芳基包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
除非另有說明，脂雜環基含有3～10個成環原子，其中至多4個可以是諸如氮、氧和硫的雜原子，並且脂雜環可以是飽和或者部分不飽和的。脂雜環基的實例是環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、硫雜環戊烷基、二氧雜環戊烷基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜卓基(zaepinyl)、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、噻唑啉基和二氮雜環己烷基(diazapanyl)。
除非另有說明，芳雜環基含有3～10個成環原子，其中至多4個可以是諸如氮、氧和硫的雜原子。芳雜環的實例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、四唑基、三嗪基。此外，術語芳雜環基包括稠合芳雜環基，例如，苯並咪唑基、苯並噁唑基、咪唑並吡啶基、苯並嗪基、苯並噻嗪基、噁唑並吡啶基、苯並呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯並噻唑基、苯二醯亞氨基、苯並呋喃基、苯並二氮雜卓基、吲哚基和異吲哚基。
滷素是指氟、氯、溴或者碘。
滷烷基包括單滷代烷基、多滷代烷基和全滷代烷基，諸如2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、二氟氯甲基和三氯甲基。滷烷氧基包括單滷代烷氧基、多滷代烷氧基和全滷代烷氧基，諸如2-溴乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟氯甲氧基和三氯甲氧基。滷環烷基包括單滷代環烷基、多滷代環烷基和全滷代環烷基。
除非另有說明，術語「被取代」是指被一個或者多個特定基團取代。在這些基團可以選自多個可選的基團的情況下，所選的基團可以是相同的或不同的。
在一個優選實施例中，R1是RA，RA可選地被一個或多個R7基團取代；並且RA是C3-C10環烷基，其可以或者是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的，並且其可以稠合到或者 (a)選自苯環和5元或者6元芳雜環的單環芳香環，所述芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子，或者 (b)5元、6元或7元脂雜環，所述脂雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子。
優選地，RA是單環C3-C8環烷基。
更優選地，RA是單環C5-C7環烷基。
最優選地，RA是環戊基或環己基。
在另一個優選實施例中，R1是RB，RB可選地被一個或多個R7基團取代。
優選地，RB是苯基。
在另一個優選實施例中，R1是RC，RC可選地被一個或多個R7基團取代。
優選地，RC是單環的飽和或者部分不飽和的環體系，該環體系含有3～8個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子。
更優選地，RC是單環的飽和或者部分不飽和的環體系，該環體系含有5～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子。
最優選地，RC是單環的飽和環體系，該環體系含有5～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子。
在另一實施例中，R1是RD，RD可選地被一個或多個R7基團取代。
優選地，RD是5元或6元芳雜環，該芳雜環含有至多3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
更優選地，RD是5元芳雜環，該芳雜環在環中含有選自氮、氧和硫的一個雜原子和可選地還含有至多2個其他氮原子，或者RD是包含1個、2個或者3個氮原子的6元芳雜環。
更優選地，RD是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
最優選地，RD是吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
優選地，R7是滷素，C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、OR12或CONR12R13。
更優選地，R7是滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羥基或者CONH(C1-C3烷基)。
更優選地，R7是氟、甲基、乙基、羥基、甲氧基、丙氧基或者CONHMe。
優選地，R2是氫或者甲基。
更優選地，R2是氫。
優選地，R3是氫、可選地被一個或多個R8取代的C1-C6烷基、或者可選地被一個或者多個R9取代的RE，並且其中RE是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的飽和環體系，該環體系含有3～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子。
更優選地，R3是氫、可選地被一個或多個R8取代的C1-C4烷基、或者可選地被一個或者多個R9取代的RE，並且其中RE是單環的飽和環體系，該環體系含有3～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子。
在一個實施例中，R3是可選地被一個或者多個R9取代的RE，並且其中RE是單環的飽和環體系，該環體系含有3～7個成環原子，含有一個氮原子。
更優選地，RE是氮雜環丁烷基、吡唑烷基或哌啶基。
在另一個實施例中，R3是可選地被一個或多個R8基取代的C1-C4烷基，其中R8是滷素、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RG或RH，RG和RH可選地被一個或多個R9基取代。
更優選地，R8是羥基、甲氧基、甲氧基苯基、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、NMeCO2tBu、CO2H、CONHMe、RG或RH，RG和RH可選地被一個或多個R9基取代。
在一個實施例中，R8是可選地被一個或多個R9基取代的RG，其中RG是單環的飽和環體系，該環體系含有3～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子。
更優選地，RG是單環的飽和環體系，該環體系含有3～7個成環原子，其中含有一個氮原子和可選的一個氧原子。
最優選地，RG吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。
在另一個優選實施例中，R8是可選地被一個或多個R9基取代的RH，其中RH是含有至多兩個氮原子的5元或6元芳雜環。
更優選地，RH是吡唑基。
優選地，R9是甲基或CO2tBu。
在另一個優選實施例中，R3是氫或者可選地被一個或多個R8基取代的C1-C4烷基，或者R3是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或者哌啶基，其中每一個可選地被一個或多個R9基取代，其中R8是羥基、甲氧基、甲氧基苯基、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、NMeCO2tBu、CO2H、CONHMe、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或吡唑基，最後的四個基團可選地被一個或多個R9基取代，並且其中R9是甲基或CO2tBu。
在一個優選實施例中，R4是氫、C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
更優選地，R4是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基。
最優選地，R4是氫、甲基或乙基。
在另一個優選實施例中，-NR3R4形成RF，RF可選地被一個或多個R10基取代，並且其中RF是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的飽和環體系，該環體系含有3～10個成環原子，其中包含至少一個氮原子和可選的一個選自氧和硫的其他的原子。
更優選地，RF是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的飽和環體系，該環體系含有3～10個成環原子，其中包含一個或者兩個氮原子和可選的一個選自氧和硫的其他的原子。
更優選地，RF選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、高哌嗪基、2，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-2-基、3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基、3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-4-基和1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-基。
優選地，R10是滷素、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R13、氧代、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基，最後兩種基團可選地被R11基取代。
更優選地，R10是滷素、甲基、乙基、異丙基、羥基、甲氧基、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2tBu、CO2H、CO2tBu、氧代、苯甲基、-CH2NH2、-CH2NHMe、CH2NMe2或-CH2NMeCO2tBu。
在一個優選實施例中，R5是-Y-CO2R15。優選地，R15是氫或C1-C3烷基。更優選地，R15是氫。優選地，Y是共價鍵或C1-C6亞烷基。更優選地，Y是共價鍵或亞甲基。最優選地，Y是共價鍵。
在另一個優選實施例中，R5是-Y-R16。優選地，R16是選自-CONHR18、四唑-5-基和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基的羧酸電子同排物。優選地，Y是共價鍵或C1-C6亞烷基。更優選地，Y是共價鍵或亞甲基。
優選地，R6位於N1上，形成式(IA)的化合物
在本發明的可選實施例中，R6可以位於N2上，形成式(IB)的化合物
優選地，R6是C1-C6烷基或C1-C6滷烷基，其中的每一個可選地被C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基或選自RJ，RL和RM的環狀基團取代，或者R6是RN或氫； RJ是C3-C7單環環烷基； RL和RN分別獨立地是單環的、飽和或部分不飽和的環體系，該環體系含有4～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子；和 RM是5元或6元芳雜環，其含有至多三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。
更優選地，R6是C1-C4烷基或C1-C4滷烷基，其中的每一個可選地被C1-C4烷氧基、C1-C4滷烷氧基或選自RJ，RL和RM的環狀基團取代，或R6是RN或氫； RJ是環丙基或環丁基； RL和RN分別獨立地是單環飽和環體系，該環體系含有5個或者6個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子；和 RM是5元或6元芳雜環，其含有選自氮、氧和硫的雜原子。
更優選地，R6是C1-C4烷基或C1-C4滷烷基，其中每一個可選地被C1-C4烷氧基或選自RJ，RL和RM的環狀基團取代，或者R6是RN或氫； RJ是環丙基或環丁基； RL和RN分別獨立地是單環飽和環體系，該環體系含有5個或者6個成環原子，其中含有一個選自氮、氧和硫的雜原子；和 RM是5元或6元芳雜環，其含有一個氮原子。
更優選地，R6是C1-C4烷基或C1-C4滷烷基，其中每一個可選地被C1-C4烷氧基、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或吡啶基取代，或者R6是氫或者四氫吡喃。
更優選地，R6是氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、2，2，2-三氟乙基、四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫吡喃基或者吡啶基甲基。
式(I)的化合物的優選實施例是包含兩個或者多個前述的優選選項的化合物。
優選地，R1是選自RA，RB，RC和RD的環狀基團，其中的每一個可選地被一個或多個R7基取代。
R2是氫或C1-C2烷基。
R3是氫、可選地被一個或多個R8基取代的C1-C4烷基，或者是可選地被一個或多個R9基取代的RE。
R4是氫、C1-C6烷基、或C1-C6滷烷基； 或者，-NR3R4形成RF，其可選地被一個或多個R10基取代； R5是-Y-CO2R15或-Y-R16； R6是C1-C4烷基或C1-C4滷烷基，其中的每一個可選地被C1-C4烷氧基、C1-C4滷烷氧基或選自RJ，RL和RM的環狀基團取代，或者R6是RN或氫； R7是滷素、C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C3-C10滷環烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13或CN； R8是滷素、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RG或RH，RG和RH可選地被一個或多個R9基取代； R9是C1-C6烷基、C1-C6滷烷基或CO2R12； R10是滷素、C3-C10環烷基、C3-C10滷環烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、氧代、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基，最後兩種基團可選地被R11取代； R11是苯基、NR12R13或NR12CO2R14； R12和R13分別獨立地是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基； R14是C1-C6烷基或C1-C6滷烷基； R15是氫或C1-C3烷基； R16是四唑-5-基、5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基或2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基； RA是單環C3-C8環烷基； RB是苯基； RC是單環飽和的或者部分不飽和的環體系，該環體系含有3～8個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子； RD是5元或6元芳雜環，其含有至多三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子； RE是單環的飽和環體系，其含有3～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子； RF和RG分別獨立地是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的飽和環體系，該環體系含有3～10個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子； RH是5元或6元芳雜環，其含有至多三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子； RJ是環丙烷或環丁烷； RL和RN分別獨立地是單環的飽和環體系，該環體系含有5個或者6個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子； RM是5元或6元芳雜環，其含有選自氮、氧和硫的雜原子；以及 Y是共價鍵或C1-C6亞烷基。
更優選地，R1是選自RA，RB，RC和RD的環狀基團，其中的每一個可選地被一個或多個R7基取代； R2是氫或C1-C2烷基； R3是氫、可選地被一個或多個R8基取代的C1-C4烷基或可選地被一個或多個R9基取代的RE； R4是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基； 或者-NR3R4形成RF，其可選地被一個或多個R10基取代； R5是-Y-CO2R15； R6是C1-C4烷基或C1-C4滷烷基，其中的每一個可選地被C1-C4烷氧基、C1-C4滷烷氧基或者選自RJ，RL和RM的環狀基團取代，或者R6是RN或氫； R7是滷素、C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、OR12或CONR12R13； R8是滷素、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RG或RH，RG和RH可選地被一個或多個R9基取代； R9是C1-C6烷基、C1-C6滷烷基或CO2R12； R10是滷素、C3-C10環烷基、C3-C10滷環烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、氧代、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基，最後兩種基團可選地被R11取代； R11是苯基、NR12R13或NR12CO2R14； R12和R13分別獨立地是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷烷基； R14是C1-C6烷基或C1-C6滷烷基； R15是氫； RA是單環C5-C7環烷基； RB是苯基； RC是單環飽和的環體系，該環體系含有5～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子； RD是5元芳雜環，其在環中含有選自氮、氧和硫的雜原子和可選地還包含至多2個其他的氮原子，或者RD是包含1個、2個或者3個氮原子的6元芳雜環； RE是單環的飽和環體系，其含有3～7個成環原子，其中含有一個氮原子； RF是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的飽和環體系，該環體系含有3～10個成環原子，其中含有至少一個氮原子並且可選地還含有一個選自氧和硫的其他原子； RG是單環的飽和環體系，該環體系含有3～7個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子； RH是5元或6元芳雜環，其含有至多2個氮原子； RL和RN分別獨立地是單環的飽和環體系，該環體系含有5個或者6個成環原子，其中至少一個是選自氮、氧和硫的雜原子； RM是5元或6元芳雜環，其含有選自氮、氧和硫的雜原子；以及 Y是共價鍵或亞甲基。
在本發明的另一個替換實施例中，本發明提供式(I-AA)的化合物以及其互變異構體或者所述化合物或互變異構體的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
其中 R1是可選地被一個或多個C1-C6烷基取代的吡啶基； R3和R4分別獨立地是氫或C1-C6烷基； R5是-CONHR18； R6是C1-C6烷基，其任選地被選自-OH、C3-C6環烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6滷烷氧基的取代基取代； R18選自由-SO2-(C1-C6烷基)和-SO2-苯基組成的組。
在式I-AA的化合物的另一個實施例中，R1是被一個或者多個甲基取代的2-吡啶基。在式I-AA的化合物的另一個實施例中，R3和R4獨立地選自甲基、乙基、丙基、和異丙基。在式I-AA的化合物的另一個實施例中，R18選自-SO2CH3，和-SO2CH2CH3.在式I-AA的化合物的另一個實施例中，R6是任選地被選自羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基和環丁氧基的取代基取代的乙基。
在式I-AA的化合物的另一個實施例中，R1是被一個或多個甲基取代的吡啶基； R3和R4獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基和異丙基； R6是任選地被選自-OH，C3-C6環烷氧基，C1-C6烷氧基和C1-C6滷烷氧基的取代基取代的乙基；以及 R18選自-SO2CH3，和-SO2CH2CH3。
在本發明的另一個替換實施例中，本發明提供式(I-BB)的化合物
其中 R3和R4分別獨立地選自甲基、乙基和異丙基； R6A選自甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、三氟乙基和三氟丙基；以及 R18選自-SO2CH3，和-SO2CH2CH3。
最優選的化合物是 5-((1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯， 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯， 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯， 5-二甲氨基-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯， 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-甲基-N-丙基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-(2-丙氧基-乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 7-(4，6-二甲基吡啶-2-基氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基-氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 5-(N-環丁基-N-甲基氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 1-(2-乙氧基乙基)-5-異丙基氨基-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(2-甲氧基嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 3-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基]-2H-1，2，4-噁二唑-5-酮， 3-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基]-2H-1，2，4-噁二唑-5-酮， 1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 7-(3，4-二甲基苯基氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 1-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 1-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， 1-(2-異丙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸， N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，和 N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺， 以及這些化合物的互變異構體或者這些化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加合鹽和鹼鹽。
合適的酸加合鹽由形成無毒鹽的酸形成。
實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
合適的鹼鹽是由形成無毒鹽的鹼形成。實例包括鋁、精氨酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、甲葡胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽。
對於合適的鹽的評述，參見Stahl和Wermuth的「Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use」(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(1)的化合物的藥學上可接受的鹽可以容易地通過將式(I)的化合物和所期望的酸或鹼的溶液適當地混合在一起來製備。鹽可以從溶液中沉澱出，並且通過過濾收集或者可以通過蒸發溶劑來回收。鹽中離子化的程度可以在完全離子化到幾乎沒有離子化之間變化。
本發明的化合物可以以非溶劑化物和溶劑化物兩種形式存在。術語「溶劑化物」在此被用來描述包括本發明的化合物和一個或者多個藥學上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子絡合物。在所述溶劑是水時使用術語「水合物」。
包括在本發明範圍內的是如下絡合物，諸如與前述溶劑化物相比不同的其中藥物和主體以化學計量或者非化學計量存在的籠合物、藥物主體包合物。還包括含有可以具有化學計量或非化學計量的兩種或者更多種有機和/或無機組分的藥物絡合物。所得的絡合物可以是離子化的、部分離子化的、或非離子化的。對於這樣的絡合物的評述，參見Haleblian的JPharm Sci，64(8)，1269-1288(August 1975)。
此後，每當涉及式(I)的化合物時，都同時包括其鹽、溶劑化物和絡合物，並且包括其鹽的溶劑化物和絡合物。
本發明的化合物包括此前所定義的式(I)的化合物、如此後所定義的其多晶型物、前藥和異構體(包括光學、幾何和互變異構體)和式(I)的同位素標記化合物。
同樣處於本發明的範圍中的是式(I)的化合物的所謂的「前藥」。式(I)的化合物的這樣的特定衍生物(其本身可以具有很小或沒有藥學活性)在被給藥到人體中或者人體上時可以例如通過水解分解轉化為具有所期望的活性的式(I)的化合物。這樣的衍生物被稱為「前藥」。關於前藥的使用的進一步的信息可以在『Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)和『Bioreversible Carriers in Drug Design』，Pergamon Press，1987(ed.EBRoche，American Pharmaceutical Association)中找到。
根據本發明的前藥可以例如通過將式(I)的化合物中具有的合適的官能團用本領域技術人員已知可作為「前體部分」的某種部分(如例如在H Bundgaard的＂Design of Prodrugs＂(Elsevier，1985)中所述的)來替換而製成。
根據本發明的前藥的某些實例包括 (i)在式(I)的化合物包含羧酸官能團(-COOH)的情況下，其酯，例如用(C1-C8)烷基替代氫； (ii)在式(I)的化合物包含羥基官能團(-OH)的情況下，例如其醚，例如用(C1-C6)烷醯氧基甲基代替氫；以及 (iii)在式(I)的化合物包含伯氨基官能團或仲氨基官能團(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情況下，其醯胺，例如用(C1-C10)烷醯基替代一個或者兩個氫。
根據前述的實例和其他前藥類型的實例的取代基團的其他實例可以在前述的參考文獻中找到。
最後，式(I)的某些化合物可以本身作為式(I)的其他化合物的前藥。
包含一個或者多個不對稱碳原子的式(I)的化合物可以作為兩種或更多種立體異構體存在。當式(I)的化合物包含烯基或者亞烯基時，幾何順反(或Z/E)異構體是可能的。當化合物包含例如酮或肟基或者芳香部分時，可能出現互變異構。應該理解，一個化合物可以表現為多於一種類型的同分異構。
本發明的範圍包括式(I)的化合物的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構體，包括具有多於一種類型的同分異構的化合物，以及其一種或者多種異構體的混合物。還包括其中反離子是光學活性的(例如，D-乳酸鹽或L-賴氨酸)或外消旋的(例如，DL-酒石酸鹽或者DL-精氨酸)的酸加合鹽或鹼鹽。
順反異構體可以通過本領域技術人員所公知的常規技術(例如色譜和分級結晶)來分離。
用於製備和分離單一對映異構體的常規技術包括由合適的光學純前驅體進行手性合成或者利用例如手性高壓液相色譜(HPLC)進行外消旋體(或者鹽或者衍生物的外消旋體)的拆分。
或者，外消旋體(或者外消旋前驅體)可以與合適的光學活性化合物(例如醇，或者在式(I)的化合物包含酸性或鹼性部分的情況下，諸如酒石酸或者1-苯基乙胺)反應。所得到的非對映異構的混合物可以通過色譜和/或分級結晶分離，並且通過本領域技術人員公知的手段將非對映異構體中的一種或者兩種轉化成相應的純的對映異構體。
本發明的手性化合物(及其手性前驅體)可以利用色譜(一般來說是HPLC，)在非對稱樹脂上使用由烴(一般來說是庚烷和己烷，含有0～50％一般是2～20％的異丙醇，以及0～5％的烷基胺，一般是0.1％的二乙胺)組成的移動相以對映異構體富集的形式獲得。洗脫物的濃度提供了富集混合物。
立體異構的聚集體可以通過本領域技術人員已知的常規技術(例如參見E L Eliel的「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley，NewYork，1994))來分離。
本發明包括式(I)的所有藥學上可接受的同位素標記化合物，在該同位素標記化合物中，一個或者多個原子被具有與通常在自然界中所發現的原子相同原子序數但是不同原子質量或者質量數的原子所替換。
適用於包含在本發明的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，諸如2H和3H，碳的同位素，諸如11C，13C和14C，氯的同位素，諸如36Cl，氟的同位素，諸如18F，碘的同位素，諸如123I和125I，氮的同位素，諸如13N和15N，氧的同位素，諸如15O，17O和18O，磷的同位素，諸如32P，以及硫的同位素，諸如35S。
式(I)的某些同位素標記化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用於藥物和/或底物組織分布研究。考慮到引入的容易性和檢測手段的方便性，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)對於該目的是特別有用的。
利用諸如氘(即2H)的較重同位素進行取代可以提供某些治療方面的好處並且因此在某些情況下可能是優選的，所述治療方面的好處是由更大的代謝作用穩定性(例如，增長的體內半衰期或者減小的劑量要求)帶來的。
利用正電子放射同位素(諸如11C，18F，15O和13N)進行取代可以用於正電子放射受體圖像(Positron Emission Topography(PET))研究，用於檢測底物受體佔用狀態。
式(I)的同位素標記化合物一般可以通過本領域技術人員已知的常規技術或者通過使用合適的同位素標記試劑代替先前使用的非標記試劑以類似於在所附的實例和製備中所描述的方法，來進行製備。
根據本發明的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的(例如，D2O，d6-丙酮，d6-DMSO)的那些。
意在用於藥學用途的本發明的化合物可以作為晶體或者非晶體產品被服用。它們可以通過諸如沉澱，結晶、冰凍乾燥、噴霧乾燥或者蒸發乾燥的方法作為例如固體栓劑、粉末或者薄膜而被獲得。
式(I)的化合物是PDE5的抑制劑。因此，在本發明的另一個方面中，提供了式(I)的化合物、或其互變異構體、鹽或溶劑化物作為藥劑的用途，特別是作為用於治療其中PDE5的抑制作用已知，或表明，可產生有益效果的病症的治療劑的用途。
術語「治療」包括緩和治療、醫療治療和預防治療。
適於用本發明的化合物進行治療的病症包括高血壓(包括原發性高血壓、肺高血壓、繼發性高血壓、單純收縮期高血壓、糖尿病引發的高血壓、動脈硬化引發的高血壓、以及腎血管高血壓)，充血性心力衰竭，心絞痛(包括穩定型、不穩定型和變異型(Prinzmetal)心絞痛)，中風，冠心病，充血性心力衰竭，血管開放性減小的病症(諸如後經皮冠狀動脈成形術)，外周脈管疾病，動脈硬化症，硝酸鹽誘發耐受性，硝酸鹽耐受性，糖尿病，糖耐量受損，代謝症候群，肥胖，性官能障礙(包括男性勃起功能紊亂、陽痿、女性性喚起功能紊亂、陰蒂官能障礙、女性性慾減退功能紊亂、女性性交不適功能紊亂(female sexual pain disorder)、女性性器官官能障礙和由於脊髓損傷導致的性官能障礙)，早產，子癇前症，痛經，多囊卵巢症候群，良性前列腺增生，膀胱出口梗阻，失禁，慢性阻塞性肺病，急性呼吸衰竭，支氣管炎，慢性哮喘，過敏性哮喘，過敏性鼻炎，腸運動失調(包括腸易激症候群)，川崎氏症候群，多發性硬化，阿爾茨海默病腦，牛皮癬，皮膚壞死，瘢，纖維症，疼痛(特別是神經性疼痛)，癌症，次生腫瘤，禿頂，尖嘴鉗樣食管(nutcrackeroesophagus)，肛裂以及痔。
在另一個方面，本發明提供式(I)的化合物，或其互變異構體、鹽或溶劑化物用於製造治療這樣的病症的藥物的用途。
本發明的化合物可以單獨使用或者可以與其他的治療劑組合使用。當與另一種治療劑組合使用時，兩種藥劑的服用可以是同時的或順序的。同時服用包括服用包含兩種藥劑的單一配藥形式和在幾乎同時服用兩種具有單獨配藥形式的藥劑。順序服用包括根據不同的時間安排服用兩種藥劑，倘若提供治療的多個時間段存在重疊的話。可以與式(I)的化合物一同服用的合適藥劑包括阿司匹林、血管緊縮素II受體拮抗劑(諸如洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、伊貝沙坦(irbesartan)以及依普沙坦(eprosartan))，鈣通道阻隔劑(諸如氨氯地平(amlodipine))，β-阻隔劑(即，β-腎上腺素受體拮抗劑，諸如索他洛爾(sotalol)、普萘洛爾(proporanolol)、噻嗎洛爾(timolol)、安託洛爾(antenolol)、卡維洛爾(carvedilol)以及美託洛爾(metoprolol))，CI1027，CCR5受體拮抗劑，咪唑啉，sGCa’s(可溶性鳥苷酸環化酶活化劑)抗高血壓藥，利尿劑(諸如氫氯噻嗪、torsemide、氯噻嗪、氯噻酮和阿咪洛利(amiloride))，α-腎上腺素拮抗劑(諸如多沙唑嗪(doxazosin))，ACE(血管緊縮素轉化酶)抑制劑(諸如喹那普利(quinapril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)和賴諾普利(lisinopril))，醛甾酮受體拮抗劑(諸如依普利酮(eplerenone)和安體舒通(spironolactone))，中性肽鏈內切酶抑制劑，抗糖尿病藥(諸如胰島素，磺醯脲(諸如格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)和格列美脲(glimepiride))，格列酮類(諸如羅格列酮(rosiglitazone)和砒格列酮(pioglitazone))以及二甲雙胍)，降膽固醇藥(諸如阿託伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氯貝丁酯和羅蘇伐他汀(rosuvastatin))以及α-2-δ配體(諸如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環[3.2.0]庚烷-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-環己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)-(3-氨基-甲基-雙環[3.2.0]庚烷-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸以及(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸)。
式(I)的化合物可以單獨服用或者與一種或者多種本發明的其他化合物組合服用或者與一種或者多種其他藥物組合服用(或者作為其任意組合服用)。一般來說，它們將作為與一種或者多種藥學上可接受的賦形劑結合的配方被服用。術語「賦形劑」在此用於描述除本發明的化合物之外的任何其他組分。賦形劑的選擇在很大程度上取決於如下的因素，諸如具體的服用方式、賦形劑對可溶性和穩定性的影響以及藥劑形式的屬性。
適於輸送本發明的化合物的藥物組合物和其製備方法對於本領域技術人員將是顯而易見的。這樣的組合物和其製備方法可以在例如『Remington’s Pharmaceutical Sciences』，第19版(Mack PublishingCompany，1995)中找到。
本發明的化合物可以口服。口服可以包括吞服，使得化合物進入胃腸道，或可以使用口腔或舌下服用，通過其所述化合物直接從嘴進入血流。
適於口服的配方包括固體配方(諸如片劑、含有粒子、液體或者粉末的膠囊、錠劑(包含充液的)、咀嚼片、多粒子和納米粒子、凝膠、固體溶液、膠質體、膜(包括黏膜粘附膜)、丸劑(ovule)、噴霧劑)和液體配方。
液體配方包括懸浮液、溶液、糊漿和酏劑。這些配方可以用作軟膠囊或硬膠囊中的填充物，並且一般包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或者合適的油，以及一種或者多種乳化劑和/或懸浮劑。液體配方也可以通過例如由香囊(sachet)進行固體再生來製備。
本發明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解的藥劑形式(諸如在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所述的)使用。
對於片劑的劑型，取決於劑量，藥物可以構成劑型的1wt％～80wt％、更典型地佔劑型的5wt％～60wt％。除了藥物之外，片劑一般包含崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉和藻酸鈉。一般來說，崩解劑將佔劑型的1wt％～25wt％、優選5wt％～20wt％。
粘結劑一般用於賦予片劑配方粘附性。合適的粘結劑包括微晶纖維、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可以包含稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水的等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可以任選地包含諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80的表面活性劑，和諸如二氧化矽和滑石之類的助流劑。當存在表面活性劑和助流劑時，表面活性劑可以佔片劑的0.2wt％～5wt％，並且助流劑可以佔片劑的0.2wt％～1wt％。
片劑還一般包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、十八烷基富馬酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般佔片劑的0.25wt％～10wt％，優選從0.5wt％至3wt％。
其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和味道掩蓋劑。
示例性的片劑包含至多80％的藥物，從約10wt％至約90wt％的粘結劑、從約0wt％至約85wt％的稀釋劑、從約2wt％至約10wt％的崩解劑、以及從約0.25wt％至約10wt％的潤滑劑。
片劑混合物可以被直接壓制或者通過輥子壓制形成片劑。片劑混合物或者混合物中的一部分也可以在製片之前被溼法、幹法或者熔融造粒、熔融凝固、或者擠出、最終的配方可以包含一個或者多個層，並且可以是包覆或者未被包覆的；其甚至可以是膠囊化的。
片劑的配方在H.Lieberman和L Lachman的「PharmaceuticalDosage FormsTablets，Vol.1」，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中有討論。
用於口服的固體配方可以被配製成立即釋放或者改進釋放。改進釋放配方包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程序釋放。
用於本發明的目的的合適的改進釋放配方在美國專利No.6,106,864有描述。其他的合適的釋放技術(諸如高能分散和滲透包覆粒子)的細節可以在Verma et al的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。使用咀嚼樹膠以實現受控釋放在WO 00/35298中有描述。
本發明的化合物也可以被直接給藥到血流、肌肉或者內部器官中。適用於腸胃外給藥的方式包括靜脈內的、動脈內的、腹膜內的、胸內的、心室內的、尿道內的、胸骨內的、顱骨內的、肌肉內的和皮下的給藥。適用於腸胃外給藥的器械包括針(包括微針)、注射器、無針注射器和輸液技術。
腸胃外的配方一般是可以包含諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑(優選從3～9的pH)之類的賦形劑的水溶液，但是對於某些應用，其可能更適於被配製成無菌的非水溶液或將與諸如無菌、無熱原(pyrogen-free)水之類的合適載體組合使用的乾燥形式。
在無菌條件下例如通過凍幹法進行的腸胃外配方的製備可以通過使用本領域技術人員公知的標準製藥技術容易地實現。
用於製備腸胃外的溶液的式(I)的化合物的可溶性可以通過使用適當的配製技術(諸如加入增溶劑)來增大。
用於腸胃外給藥的配方可以被配製成立即釋放或者改進釋放。改進釋放配方包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程序釋放。因此，本發明的化合物可以被配製成固體、半固體、或者觸變性液體，用於作為提供活性化合物的改進釋放的植入儲存被服用。這樣的配方的實例包括藥物包覆支架和PGLA微球。
本發明的化合物也可以局部地給藥到皮膚或黏膜，就是說在皮膚上或透過皮膚地給藥。用於此目的的典型配方包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳劑、軟膏、撒粉劑、敷料劑、泡沫、膜、皮膚補貼、薄片、植入物、棉球、纖維、繃帶和微乳液。還可以使用脂質體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入助滲劑-參見例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(October 1999)。
其他的局部給藥方式包括通過電穿孔、離子導入、聲波導入、超聲波導入和微針或無針(例如PowderjectTM，BiojectTM，等)注射的輸送等。
用於局部給藥的配方可以被配製成立即釋放或者改進釋放。改進釋放配方包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程序釋放。
本發明的化合物還可以一般以乾粉(或者是單獨的、作為例如與乳糖的乾燥共混物的混合物、或者是例如與諸如卵磷脂的磷脂混合的混合組成粒子)形式從乾粉吸入器或者作為氣溶膠噴霧從加壓容器、泵、噴射器、噴霧器(優選使用電流體動力學產生細霧的噴霧器)或者霧化器，在使用或者不使用諸如1，1，1，2-四氟乙烷或者1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的合適推進劑的情況下，進行鼻內給藥或者通過吸入給藥。對於鼻內使用，粉末可以包含生物膠粘劑，例如殼聚糖或者環糊精。
加壓容器、泵、噴射器、噴霧器或者霧化器含有本發明的化合物的溶液或者懸浮液，所述溶液或者懸浮液包含例如乙醇、含水乙醇、或者合適的用於分散、溶解或者延長活性物質的釋放的替代劑、作為溶劑的推進劑和諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或者寡聚乳酸的任選的表面活性劑。
在用於乾粉或者懸浮液配方之前，藥物產品被微粉化到適於通過吸入進行輸送的尺寸(通常小於5微米)。這可以通過任何合適的粉碎方法(諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用於形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均化、或者噴霧乾燥)來實現。
用於吸入器或者吹藥器的膠囊(例如由明膠或者HPMC製成)、泡形罩和盒體可以被配置成包含本發明的化合物、合適的粉末基體(諸如乳糖或者澱粉)和性能改性劑(諸如亮氨酸、甘露醇或者硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的或者是單水合物的形式，後者是優選的。其他合適的賦形劑包括右旋糖苷、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適用於利用電流體動力學產生細霧的噴霧器的溶液配方可以每次噴射包含1μg～10mg的本發明的化合物，並且噴射體積可以在1μl到100μl之間變化。典型的配方可以包括式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可以用於代替丙二醇的其他溶劑包括甘油和聚乙二醇。
合適的調味劑(諸如薄荷醇和左薄荷腦或者諸如糖精或糖精鈉的甜味劑)可以被加到本發明的用於吸入/鼻內給藥的配方中。
用於吸入/鼻內給藥的配方可以被配製成立即釋放和/或使用例如共聚(DL-乳酸乙醇酸)(PGLA)改進釋放的。改進釋放配方包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程序釋放。
在乾粉吸入器和氣溶膠的情形中，劑量單位通過輸送計量量的閥來確定。根據本發明的單位通常被設置成給予含有從1μg～20mg的式(I)的化合物的計量劑量和「噴霧」。總的日劑量一般將在1μg～80mg的範圍內，這可以以一次劑量服用或者更常見的，在一天中分成多次劑量服用。
本發明的化合物可以例如以栓劑、陰道栓或者灌腸劑的形式進行直腸或者陰道給藥。可可油是傳統的栓劑基體，但是可以根據需要使用各種可替代物。
用於直腸/陰道給藥的配方可以被配製成立即釋放和/或改進釋放的。改進釋放配方包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程序釋放。
本發明的化合物還可以一般以在等滲的、pH受調節的、無菌的鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的液滴形式，被直接給藥到眼或耳。適於眼部和耳部給藥的其他配方包括軟膏、可生物降解(例如可吸收凝膠海綿、膠原質)植入物和非生物降解(例如矽)植入物、薄片、透鏡和粒子或泡囊體系，諸如非離子表面活性劑囊泡或者脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇的聚合物、透明質酸、例如羥基聚甲基纖維素、羥乙基纖維素或者甲基纖維素的纖維素聚合物、或者例如結冷膠的雜多糖聚合物可以與諸如苯扎氯銨之類的防腐劑一起被加入。這樣的配方也可以通過離子導入來輸送。
用於眼/耳給藥的配方可以被配製成立即釋放和/或改進釋放的。改進釋放配方包括延緩釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程序釋放。
本發明的化合物可以與諸如環糊精及其合適的衍生物或者含聚乙二醇聚合物之類的可溶大分子體結合，以改善其以任何前述的給藥方式使用時的溶解度、溶解速度、味道遮蓋、生物可利用性和/或穩定性。
藥物環糊精絡合物例如被認為一般可用於大多數劑型和給藥方案。包合物和非包合物兩者都可以被使用。作為與藥物直接絡合的替代，環糊精可以被用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用於這些目的的是α-、β-、和γ-環糊精，其實例可以在國際專利申請WO 91/11172，WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
由於例如為了治療特定疾病或者病症的目的服用活性化合物的組合可能是理想的，因而下面的方案也落入本發明的範圍中，即其中至少之一包含根據本發明的化合物的兩種或者更多種藥物組合物可以以適於組合物的一同給藥的藥盒的形式被方便地組合。
因此，本發明的藥盒包括兩種或者多種單獨的藥物組合物，其中至少之一包含根據本發明的式(I)的化合物，並且該藥盒包括用於單獨地保存所述組合物的裝置，諸如容器、分開的瓶、或者分開的箔包裝。這樣的藥盒的實例是用於包裝片劑、膠囊等的常見水泡眼包裝。
本發明的藥盒特別適於不同劑型的給藥，例如口服給藥和胃腸外的給藥，適於以不同的服藥間隔服用各單獨的組合物，或者適於相互滴定各單獨的組合物。為了幫助接受預定的療程，藥盒一般包含對於服用的指導，並且可以具有所謂的備忘輔助。
對於向人類病人的給藥，本發明的化合物的總的日劑量一般在0.1mg～500mg的範圍內，這當然取決於給藥方式。例如，口服可能要求從0.1mg～500mg的總的日劑量，而靜脈內劑量可以僅僅要求從0.1mg～50mg。總的日劑量可以以一次或者分開多次劑量進行給藥。
這些劑量基於具有約65kg～70kg體重的普通人類對象。醫師將能夠容易地確定用於其體重在該範圍之外的對象(諸如嬰幼兒和老年人)的劑量。
本發明的化合物可以以各種方法通過已知的方式製備。在下面的反應路線中以及此後，除非另有說明，R1～R6為如第一方面中所定義的。這些方法形成了本發明的其他多個方面。
a)式(IC)的化合物，即其中R5為-Y-CO2R15並且R15為H的式(I)的化合物，一般可以由其中RA為烷基(具體來說，甲基、乙基或者叔丁基)或者苯甲基的式(II)的相應的酯來製備，如路線1所示。
路線1
當R15為甲基或乙基時，該轉化可以通過用諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、或者氫氧化鉀之類的鹼金屬氫氧化物在合適的溶劑中在約10℃和該溶劑的沸點之間的溫度下處理式(II)的化合物來方便地實現。合適的溶劑包括水、甲醇、乙醇和水與甲醇、乙醇、四氫呋喃以及二氧雜環己烷的混合物。當R15為叔丁基時，該轉化可以通過用諸如氯化氫或者三氟乙酸之類的酸在合適的溶劑中在0℃和環境溫度之間的溫度下處理式(II)的化合物來實現。合適的溶劑包括二氧雜環己烷和二氯甲烷。當R15為苯甲基時，該轉化可以通過在諸如甲醇的合適溶劑中，用如上所述的鹼金屬氫氧化物處理式(II)的化合物，或者通過使用分子氫或者諸如甲酸銨的合適的氫給體在過渡金屬或者過渡金屬的鹽的催化劑(諸如鈀碳)的存在下進行氫解，來實現 當在(IC)的結構的另一部分中存在受保護的官能基團(諸如R1或R3中的氨基)時，選擇R15和保護基團以使得它們在一次操作中都可以被去除，這可能是方便的。例如，如果氨基由BOC基保護，則將R15選擇為叔丁基將允許用一次酸處理實現兩個去掩蔽操作。類似地，如果苯甲基氧羰基是優選的胺保護基團，則使用苯甲基作為R15允許在一個氫解步驟中進行同時的去掩蔽。或者，保護基團和R15可以被選擇為「正交」，即其中之一對於用於分解另一個的條件是穩定的。因此，去掩蔽是兩步工藝，但是可以對中間體進行純化步驟。
b)式(ID)的化合物，即其中R5為-Y-CO2R15並且R15不是H的式(I)的化合物，一般可以通過式(IC)的相應的酸的酯化來製備，如路線2所示，但是該步驟只有在R15的特性使得酯基-CO2R15與所用的合成步驟中的一步或者多步不相容的情況下才是必要的。
路線2
該轉化可以通過在合適溶劑中，用諸如碳二亞胺(例如二氯己基碳二亞胺)或者N-(3-二甲氨基丙基)-N』-乙基碳二亞胺)的縮合劑，任選地在4-二甲氨基吡啶的存在下，在0℃和溶劑沸點之間的溫度下處理式(IC)和醇R15-OH的混合物，來實現。
c)式(IIA)和(IIB)的化合物，其中除了R6A不能為氫之外，R6A與R6的定義相似，即其中R6不為氫的式(II)的化合物，可以由式(IIC)的化合物，即其中R6為H的式(II)的化合物來製備，如路線3所示。
路線3
將式(IIC)的化合物用諸如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鉀或碳酸銫)或者叔胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、或吡啶)之類的鹼和合適的氯化物(R6A-Cl)，溴化物(R6A-Br)，碘化物(R6A-I)，甲磺酸酯(R6A-OSO2CH3)或者甲苯磺酸酯(R6A-OSO2Tol)，在合適的溶劑中在-70℃和100℃之間的溫度下進行處理。合適的溶劑包括諸如四氫呋喃和二氧雜環己烷之類的醚、二甲基甲醯胺和乙腈。還可以使用更強的鹼，諸如氫化鈉、叔丁氧化鉀和六甲基二矽氮化鈉或鉀。或者，該轉化可以使用Mitsunobu反應來實現，其中，式(IIC)的化合物和合適的醇R6A-OH在適當的溶劑中的溶液被用三苯基膦和諸如偶氮二甲酸二乙酯或者偶氮二甲酸二異丙酯的偶氮二甲酸二烷基酯處理。優選的溶劑是四氫呋喃。該反應優選在-10℃和環境溫度之間的溫度下進行。
當反應提供兩種產品(IIA)和(IIB)的混合物時，可以使用標準技術將它們分離。
在合成工序的此階段引入R6不總是必要的。通常在較早的階段引入R6並將其維持到最終的產品是更方便的。
d)式(II)的化合物可以由相應的式(III)的單氯化物通過與HNR3R4反應來製備，如路線4所示。
路線4
將單氯化物(III)和胺HNR3R4在合適的兩極性非質子溶劑中的溶液在升高的溫度下攪拌1到24小時。合適的溶劑包括二甲基亞碸、二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯烷酮。可以任選地包含過量的諸如N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉或三乙胺之類的叔胺和/或諸如氟化銫或氟化四乙銨之類的氟化物源。在密閉的容器中在高壓下進行該反應有時是必要的，特別是當胺HNR3R4或溶劑是揮發性的時。應當理解，HNR3R4中的任何官能基團，特別是任何伯胺或仲胺基團，可能需要被保護，以便使該反應可以順利進行。
優選地，任選地在密閉容器中，將單氯化合物用3-5當量的胺HNR3R4和任選地2-5當量的N-乙基二異丙基胺在二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中，任選地在氟化銫或氟化四乙銨的存在下，在80-125℃下處理12-18小時。
或者，式(III)的化合物可以如在上面的a)部分中所述地那樣被氫解，以提供相應的式(IV)的羧酸，然後將所述羧酸用胺HNR3R4進行處理，以提供式(IC)的化合物，如路線4a所示。
路線4a
優選地，任選地在密閉容器中，將單氯化合物(IV)用3-5當量的胺HNR3R4和任選地2-5當量的N-乙基二異丙基胺在二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中，任選地在氟化銫或氟化四乙銨的存在下，在80-125℃下處理12-18小時。
e)式(III)的化合物可以由相應的式(V)的二氯化物通過與HNR1R2反應來製備，如路線5所示。
優選地，任選地在密閉容器中，將單氯化合物用3-5當量的胺HNR3R4和任選地2-5當量的N-乙基二異丙基胺在二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中，任選地在氟化銫或氟化四乙銨的存在下，在80-125℃下處理12-18小時。
路線5
將二氯化物(V)，胺HNR1R2和任選地過量的諸如N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉或者三乙胺之類的叔胺在合適的溶劑的溶液在環境溫度或升高的溫度下攪拌1到24小時。合適的溶劑包括二氯甲烷、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮。應當理解，HNR1R2中的任何官能基團，特別是任何伯胺或仲胺基團，可能需要被保護，以便使該反應可以順利進行。優選地，將單氯化合物用3-5當量的胺HNR1R2和任選地2-5當量的N-乙基二異丙基胺在二氯甲烷、二甲基亞碸或二甲基亞碸和N-甲基吡咯烷酮的混合物中，在25-90℃下處理1-18小時。
或者，將胺HNR1R2在合適的溶劑中的溶液用丁基鋰或六甲基二矽氮化鈉在低溫下進行處理，將二氯化物加入到所得溶液中。合適的溶劑包括四氫呋喃、二氧雜環己烷和N-甲基吡咯烷酮。
在某些情況下，特別是當Y為共價鍵並且胺HNR1R2僅僅是弱親核性的時，將式(V)的化合物直接轉化成式(III)的化合物得到了不令人滿意的結果，並且可以採用更間接的可替代路線。此路線在下面的W)部分中進行描述。
f)式(V)的化合物可以由相應的式(VI)的吡唑並嘧啶二酮製備，如路線6所示。
路線6
將二酮用大量過量的諸如氧氯化磷(POCl3)或者苯基膦醯二氯(PhP(O)Cl2)之類的氯化試劑在諸如N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、三乙胺或N，N-二甲基苯胺之類的叔胺的存在下，在升高的溫度下處理8-48小時。任選地，可以加入二甲基甲醯胺作為催化劑。或者，將二酮用POCl3或PhP(O)Cl2在合適的溶劑中在諸如氯化四乙銨的氯化四烷基銨的存在下，並且任選地在諸如N-乙基二異丙基胺的叔胺的存在下，在升高的溫度下進行處理。合適的溶劑包括乙腈和丙腈。優選地，將二酮用10-30當量的POCl3和3-5當量的氯化四乙銨在丙腈或乙腈中在回流下處理4-24小時。
g)式(VI)的化合物可以由相應的式(VII)的氨基醯胺製備，如路線7所示。
路線7
將吡唑羧基醯胺(VII)和光氣或其等同物(諸如1，1』-羰基二咪唑、氯甲酸三氯甲基酯或者碳酸二(三氯甲基)酯在合適的溶劑中的溶液在環境溫度和溶劑的沸點之間的溫度下、任選地在高壓下攪拌2～18小時。合適的溶劑包括乙腈、二氯甲烷和二甲基甲醯胺。優選地，將式(VII)的胺和1-2.5當量的1，1』-羰基二咪唑在N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二氯甲烷中的溶液在室溫和該反應的回流溫度下加熱1到18小時。
h)式(VII)的化合物可以由相應的式(VIII)的硝基醯胺製備，如路線8所示。
路線8
硝基的還原可以通過例如轉移氫化或催化氫化，或者通過溶解金屬還原來實現。
對於轉移氫化，硝基化合物在諸如四氫呋喃、甲醇或乙醇的極性溶劑中，在諸如鈀或者氫氧化鈀(II)之類的過渡金屬或過渡金屬鹽的催化劑的存在下，任選地在升高的溫度和壓力下，與合適的諸如甲酸銨或者環己烯之類的氫給體反應。
對於催化氫化，將硝基化合物在諸如四氫呋喃、甲醇或者乙醇中的溶液在氫氣氛下，在諸如鈀或者氫氧化鈀(II)之類的過渡金屬或過渡金屬鹽的催化劑的存在下，任選地在升高的溫度和壓力下進行攪拌。催化劑可以處在溶液中(均相催化劑)或者處在懸浮體系中(異相催化劑)。
對於溶解金屬還原，將硝基化合物在諸如乙酸或者氫氯酸的存在下用合適的諸如鋅或錫之類的反應性金屬進行處理。也可以使用其他的還原劑，諸如氯化錫(II)。
i)式(VIII)的化合物可以由相應的式(IX)的硝基酯製備，如路線9所示。
路線9
式(IX)的甲基酯化合物可以如上面的a)部分所述被氫解。然後通過用草醯氯和二甲基甲醯胺在諸如二氯甲烷的合適溶劑中進行處理，或者用亞硫醯氯進行處理，將該酸轉化成相應的酸氯化物。最後，該酸氯化物在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或者二氧雜環己烷之類的合適的溶劑中的溶液用氣態氨或者氨水在-78℃和室溫之間進行處理，以提供式(VIII)的醯胺。
在其中Y是共價鍵並且R15為甲基的實施例(IXA)中，使用1當量的金屬氫氧化物導致鄰近R6取代基的酯基的化學選擇性水解(Chambers，D.etal.，J.Org.Chem.50，4736-4738，1985)，如路線9A所示。
路線9A
j)其中R6A為除氫之外的根據R6的任何基團的式(IXB)的化合物，即除了其中R6為氫的式(IX)的化合物，可以由相應的式(IXC)的酯來製備，如路線10所示。
路線10
將式(IXC)的化合物用烷基化劑和鹼的組合，或者如在上面部分c)中所述的用醇、三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯進行處理。
k)其中R15為甲基並且Y為共價鍵的式(IXC)的化合物在已公布的國際專利申請WO00/24745(參見Preparation 2，page 48)中有描述。式(IX)的其他化合物，特別是式(IXC)的化合物，可以由式(X)的二元酸以兩步製備，如路線11所示。
路線11
在第一步中，將式(X)的化合物用諸如硝酸或者硝酸和硫酸的混合物之類的硝化劑進行處理，以提供式(XI)的化合物。在第二步中，兩個羧酸基團被酯化。當R15為甲基時，這在一次操作中被方便地實現。當R15不是甲基時，需要兩個子步驟，並且兩個基團被酯化的次序將取決於Y和R6的性質。適於形成酯的條件是本領域所公知的。當R15為甲基時，優選的方法是用亞硫醯氯處理二元酸，以形成二氯化物，然後使之與甲醇反應。
I)式(X)的某些化合物是商業上可得的，或者在文獻中有描述，特別是其中Y為共價鍵的那些化合物。式(X)的沒有商業化的那些化合物可以如路線12，13和14那樣進行製備。
路線12
路線12中所示的方法是Knorr吡唑合成法。將式(XII)的1，3-二酮與肼反應以提供式(XIIIA)的吡唑，或者與被取代的肼R6A-NHNH2(其中R6A如上面c)部分中所定義的)反應以提供式(XIIIB)的吡唑。
式(XIIIB)的吡唑還可以採用上面的c)部分中所述的方法通過相應的式(XIIIA)的吡唑的N-烷基化來獲得。然後，如在上面的a)部分中所述的酯基的水解提供式(X)的化合物。
式(XII)的化合物可以利用如路線13中所示的交叉Claisen縮合由相應的式(XIV)的甲基酮製備。
路線13
將式(XIV)的甲基酮在合適的溶劑中在合適的鹼的存在下與草酸二甲酯反應。合適的溶劑包括諸如四氫呋喃的醚。合適的鹼包括氫化鈉、叔丁氧化鉀和二異丙基醯胺鋰。或者，甲醇鈉可以被用作鹼，甲醇用作溶劑。
路線14
路線14中所示的方法為Pechmann吡唑合成法。重氮化合物和乙炔被化合以生成式(XIIIA)的吡唑。當Y不是共價鍵時，可以考慮該方法的兩個變例。可以將式(XV)的乙炔與重氮乙酸甲酯化合，或者可以將式(XVI)的重氮化合物與丙炔酸甲酯化合。如上所述，可以將式(XIIIA)的產物向前進行。
除了上述的方法之外，如在下面將進一步說明的，通式(III)和(IV)的某些化合物可以通過修飾在吡唑並嘧啶的C-3位置處的取代基來製備。應該理解，所討論的合成轉化也可以用於諸如式(IX)的吡唑的前驅體化合物的製備。
m)式(IIIA)的化合物，即其中Y為CH2的式(III)的化合，可以由相應的式(IVA)的化合物，即其中Y是共價鍵的式(IV)的化合物，通過諸如Arndt-Eistert反應的一碳同系化法來製備，如路線15所示。
路線15
羧酸被轉化成諸如酸的氯化物(通過與草醯氯反應)或者混合酸酐(通過與氯甲酸異丁酯反應)之類的活性中間體。將此中間體與重氮甲烷反應，以提供α-重氮酮。在將其在R15-OH的存在下用氧化銀處理，以提供式(IIIA)的同系化的酯。
n)式(IVB)的化合物，即其中Y為CH2的式(IV)的化合物，可以由相應的式(XVII)的腈通過路線16所示的方法來製備。
路線16
該腈可以例如通過用含水無機酸，諸如鹽酸進行處理而被水解。
o)式(XVII)的化合物可以由相應的式(XVIII)的氯化物通過路線17所示的方法來製備。
路線17
將該氯化物用諸如氰化鈉或者氰化鉀之類的金屬氰化物在諸如二甲基亞碸、二甲基甲醯胺或乙醇之類的合適溶劑中進行處理。
p)式(XVIII)的化合物可以由相應的式(XIX)的醇通過路線18所示的方法來製備。
路線18
將該醇用三苯基膦和N-氯琥珀醯亞胺或四氯甲烷的混合物，或者用亞硫醯氯進行處理。
q)式(XIX)的化合物可以通過路線19所示的方法，由相應的式(IIIB)的酯，即根據式(III)的其中Y是共價鍵的化合物，或者由相應的式(IVA)的酸來製備。
路線19
式(IVA)的酸和式(IIIB)的酯可以通過在合適的溶劑中在0℃和溶劑沸點之間的溫度下用氫化鋰鋁進行處理，而還原成式(XIX)的醇。合適的溶劑包括諸如四氫呋喃之類的醚。該酸也可以通過用氯甲酸異丁酯和叔胺鹼進行處理以提供混合酸酐，隨後與硼氫化鈉進行反應，而被還原。該酯也可以通過用氫化二異丁基鋁或者硼氫化鋰進行處理而被還原。
r) 式((IIIC)的化合物，即其中Y是CH2CH2的式(III)的化合物，可以通過路線20所示的方法，由相應的式(XX)的丙烯酸酯來製備。
路線20
還原(XX)的碳碳雙鍵以提供式(IIIC)的化合物可以通過在諸如鈀、鉑或者鎳的過渡金屬催化劑的存在下使用分子氫的催化氫化來實現。當R15為苯甲基時，可以對條件進行選擇，以使得僅僅所述雙鍵被還原，或者還原伴隨酯的氫解分解，以提供羧酸。
式(XX)的丙烯酸酯也可以用烷基銅試劑進行處理，以提供式(IIIC)的化合物的類似物，其中烷基取代基被引入到緊鄰吡唑並嘧啶環體系的碳原子上，或者也可以用於鋶內鎓鹽或者卡賓等同物進行處理，以提供2-(吡唑並嘧啶基)-環丙烷-1-羧酸酯衍生物。
s)式(XX)的化合物可以由相應的式(XXI)的醛通過路線21所示的方法來製備。
路線21
式(XXI)的醛可以通過採用Wittig，Horner或Wadsworth-Horner-Emmons反應規則與磷試劑進行反應，轉化成式(XX)的丙烯酸酯。該試劑通過將三苯基鏻鹽Ph3P+CH2CO2R15.X-(Wittig)，氧化膦Ph2P(O)CH2CO2R15(Horner)，或者膦酸酯(EtO)2P(O)CH2CO2R15(Wadsworth-Horner-Emmons)，在諸如四氫呋喃之類的合適溶劑中用諸如丁基鋰、二烷基醯胺鋰或者鹼金屬烷氧化物之類的鹼進行處理來製備，其中X-為合適的陰離子，諸如例如氯、溴或碘的滷離子。
該方法不限於α-未取代丙烯酸酯的製備。使用烷基取代的磷試劑可以獲得相應的α-烷基丙烯酸酯衍生物(XXZZ)，所述磷試劑諸如為Ph3P+CH(Rα)CO2R15.X-或者等同的氧化膦或者膦酸酯，其中Rα是烷基，並且其中X-為合適的陰離子，諸如例如氯、溴或碘的滷離子。
式(XXI)的醛到式(XX)的丙烯酸酯的轉化也可以通過採用Knoevenagel縮合的方法與丙二酸的衍生物反應來實現。
t)式(XXI)的化合物可以通過路線22所示的方法由式(IIIB)的酯或者更優選地由相應的式(XIX)的醇來製備。
路線22
式(IIIB)的酯的還原可以利用氫化二異丁基鋁(DIBAL)在合適的溶劑中在低於0℃，優選低於-60℃的溫度下來實現。合適的溶劑包括諸如戊烷、己烷和甲苯之類的烴，諸如四氫呋喃之類的酯，以及它們的混合物。
式(XIX)的醇的氧化可以使用諸如吡啶氯鉻酸鹽的鉻(VI)試劑，諸如Dess-Martin過碘烷的超價碘試劑，或者過釕酸四正丙基銨和N-甲基嗎啉-N-氧化物的組合在合適的溶液中在0℃和環境溫度之間的溫度下來實現。
u)式(XXI)的醛可以轉化為式(IIIA)的酯，如路線23所示。
路線23
將醛用甲基·甲硫基甲基亞碸(CH3SCH2S(O)CH3)和triton B在四氫呋喃中進行處理，提供中間體(XXII)，將該中間體用適當的醇R15OH和乙醯氯處理，提供式(IIIA)的酯。該方法在R15為甲基時特別有用。
v)式(IIIC)的化合物也可以通過路線24所示的方法由相應的式(XVIII)的氯化物來製備。
路線24
將式(XVIII)的氯化物與丙二酸二烷基酯(R15O2C)2CH2和鹼在合適的溶劑中反應。一般來說，鹼是鹼金屬烷氧化物，諸如乙醇鈉或者叔丁氧化鉀，並且溶劑是諸如乙醇的醇和諸如四氫呋喃的醚。優選地，選擇鹼和溶劑，以使其與丙二酸酯試劑和中間體(XXIII)的酯交換最小化。例如，當試劑是丙二酸二乙酯時，鹼優選是乙醇鈉並且溶劑為乙醇。然後，將中間體(XXIII)脫羧，以提供產物(IIIC)。這可以通過使用1當量的諸如氫氧化鈉之類的鹼金屬氫氧化物進行選擇性水解然後進行酸化來實現，或者通過本領域已知的任何其他方法來實現。
該方法不限於對稱的丙二酸酯。例如，使用丙二酸叔丁·甲酯將提供其中一個R15為甲基而另一個為叔丁基的中間體(XXIII)。然後通過選擇適當的條件，可以控制脫羧以提供其中R15或者是甲基或者是叔丁基的產物(IIIC)。
可以將該方法延伸到取代丙二酸酯(R15O2C)2CHR，其中R為烷基。這可以獲得類似於(IIF)的化合物，其中基團R為緊鄰R15O2C基團的碳原子上的取代基。這些化合物也可以通過在鹼金屬烷氧化物鹼的存在下用R-Br或R-I對中間體(XXIII)烷基化來製備。
w)如在上面e)部分所述的，式(VA)的化合物，即其中Y為共價鍵的式(V)的化合物與弱親核性胺HNR1R2的反應有時收率不高。替代路線示於路線25A和25B中。
路線25A
根據上面q)部分中所述的方法，可以將式(VA)的酯還原為式(XXIV)的醇。優選的方法是在-20℃和0℃之間的溫度下用氫化二異丁基鋁進行還原。然後對伯醇進行保護，以提供式(XXV)的化合物，其中PG為醇保護基團。優選的保護基團為三烷基甲矽烷基，特別優選叔丁基二甲基甲矽烷基。然後根據上面e)部分中所述的方法，將式(XXV)的化合物與胺HNR1R2反應，以提供式(XXVI)的化合物。
路線25B
利用適當的條件，將式(XXVI)的化合物去保護以提供式(XXVII)的伯醇。當PG為三烷基甲矽烷基時，其可以通過用諸如氟化四丁基銨的氟化物鹽進行處理，或者用氫氯酸進行處理而去除。然後，根據上面的d)部分中所述的方法引入-NR3R4基團，以提供式(XXVIII)的化合物。如上面t)部分中所述的，氧化伯醇，以提供式(XXIX)的醛。優選的氧化劑是Dess-Martin過碘烷。最後，將式(XXIX)的醛氧化，以提供式(ID)的酸，即其中Y是共價鍵的式(IC)的化合物。合適的氧化劑包括高錳酸鉀、Jones』試劑和亞氯酸鈉。優選的方法是將醛用亞氯酸鈉、磷酸二氫鈉和2-甲基-2-丁烯在叔丁醇中在室溫下處理約1小時。
或者，可能優選的是在與HNR3R4反應之前，使用前述的方法，進行式(XXVII)的醇到相應的酸(經過相應的醛)的氧化，以提供式(ID)的化合物。
x)式(IE)的化合物，即其中R5為-Y-R16的式(I)的化合物，可以由相應的式(XXX)的單氯化物來製備，如路線26所示。
路線26
如上面d)部分中所示，將式(XXX)的單氯化物與胺HNR3R4反應。
或者，-NR3R4基可以被引入適當的前驅體，然後製備-Y-R16基團。
y)式(XXXA)的化合物，即其中R16為-CONHR18的式(XXX)的化合物，可以由相應的式(IV)的化合物來製備，如路線27所示。
路線27
將式(IV)的酸用適當的磺醯胺R18-NH2和碳二亞胺在合適的溶劑中在4-(二甲氨基)吡啶的存在下進行處理。合適的溶劑是二甲基甲醯胺或者二氯甲烷。在最後的步驟中，即在製備-NR3R4基團之後引入R18-NH2有時是優選的。
優選地，將該酸用1.3當量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物、1.3當量的4-二甲氨基吡啶和1.2-1.3當量的磺醯胺R18-NH2，在二氯甲烷中在室溫下處理至多18小時。
z)其中R16為雜環羧酸電子等排物(諸如四唑-5-基(式(XXXB)的化合物)，5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基(式(XXXC)的化合物)和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基(式(XXXD)的化合物))的式(XXX)的化合物可以由式(XXXI)的化合物使用諸如路線28A，28B和28C中所示的標準方法來製備。
路線28A
將式(XXXI)的腈用疊氮化合物，諸如鹼金屬疊氮化物(M＝Na，K)，三烷基甲矽烷基疊氮化物(M＝alkyl3Si)或者三烷基錫疊氮化物(M＝alkyl3Sn)，在合適的溶劑中在環境溫度和溶劑沸點之間的溫度下進行處理。優選的疊氮化物是三丁基錫疊氮。優選的溶劑是二氧雜環己烷。
路線28B
將式(XXXI)的腈用乙醇和氯化氫處理形成亞氨酸酯，然後將其用氨處理以形成脒。將脒用三氟乙酸乙酯和肼進行處理，以提供式(XXXC)的三唑。5-(甲基磺醯基)-取代的三唑可以用類似的方式製備。
路線28C
將式(XXXI)的腈用羥胺處理，以形成N-羥基脒，然後將其用1，1』-羰基二咪唑處理，以提供式(XXXC)的噁二唑酮。
aa)式(XXXI)的化合物可以使用如上面o)部分中所述的方法來製備，或者使用如路線29中所示的方法由式(IV)的化合物來製備。
路線29
採用上面i)部分中所述的方法，將式(IV)的酸轉化成相應的伯醯胺。然後利用三氟乙酸酐將該醯胺脫水。
bb)其中Y為-CH2-O-CH2-的式(III)或者(XXXI)的化合物可以由式(XIX)的醇通過用α-滷代乙酸烷基酯或者α-滷代乙腈衍生物進行烷基化來製備，如路線29所示。
路線30
HaI為氯、溴或者碘，優選為氯或者溴。醇(XIX)和烷基化劑在合適的溶劑中在諸如碳酸鉀或者氫化鈉之類的鹼的存在下化合。合適的溶劑包括四氫呋喃和二甲基甲醯胺。
本領域技術人員將理解，式(I)的某西化合物可以經過標準的化學轉化以提供式(I)的替代化合物，例如實例184的製備，通過烷基醚的脫烷基化進行。
對於式(I)的化合物的製備的此前所述的方法的某些步驟，可能必要的是，保護不希望發生反應的潛在活性官能團並且最終裂解所述保護基團。在這樣的情況下，可以使用任何相容的保護基。具體地，可以使用諸如T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或者P.J.Kocienski(Protecting groups，Georg Thieme Verlag，1994)所述的那些保護和去保護的方法。
下面的化合物形成本發明的其他方面。
式(III)的化合物
其中R1，R2，R6，RA和Y如上所定義。
優選的是式(IIID)的化合物。

其中R1，R2，R6，RA和Y如上所定義。
式(V)的化合物
其中R6，RA和Y如上所定義。
優選的是式(VB)的化合物。

其中R6，RA和Y如上所定義。
通過下面的非限制性實例進一步來說明本發明。
熔點使用玻璃毛細管在Gallenkamp熔點儀上測定，並且沒有經過校正。除非另有說明，所有反應在氮氣氛下進行，使用商業上可得的無水溶劑。『0.88Ammonia』是指比重為約0.88的商業上可得的氨水溶液。薄層色譜在玻璃支撐的預塗覆Merck矽膠(60 F254)板上進行，並且利用40-63μm矽膠(Merck silica gel 60)進行矽膠柱色譜。利用已用去離子水預先衝洗的專用離子交換樹脂進行離子交換色譜。質子NMR譜在規定溶劑中在Varian Inova 300，Varian Inova 400，或Varian Mercury 400譜儀上測量。在NMR譜中，僅僅報導了與溶劑峰明顯不同的不可交換的質子。以Fisons Trio 1000，使用熱噴霧正電離，或者以Finnigan Navigator，使用電噴霧正或負電離，來記錄低分辨質譜。以Bruker Apex II FT-MS，使用電噴霧正電離來記錄高分辨質譜。燃燒分析由Exeter Analytical UK.Ltd.，Uxbridge，Middlesex進行。旋光性在25℃下使用Perkin Elmer 341旋光計利用規定的溶劑和濃度來測定。指定為(+)或(-)旋光異構體的實例化合物基於在合適溶劑中進行測定時的旋光符號來標定。
縮寫、定義和術語表 AcOH 乙酸

15離子交換樹脂，可從Aldrich Chemical Company獲得 APCI 大氣壓化學電離 ArbocelTM 過濾劑，從J.Rettenmaier & Sohne，Germany得到 atm 大氣壓(1atm＝760Torr＝101.3kPa) BiotageTM 色譜，使用得自Biotage，UK的Flash75矽膠盒進行 BOC 叔丁氧羰基 br寬的 c 濃度，用於旋光性測量，單位為克每100ml(1mg/ml 為c0.10) cat 催化 CBz 苯甲氧羰基 CDI N，N』-羰基二咪唑 d 雙峰 DCC N，N』-二環己基碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 dd雙二重峰 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

10110wt％鈀活性碳，可得自Aldrich Chemical Company 的Degussa type E101 Dess-Martin過 1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘醯-3(1H)-酮 碘烷 Develosil 由Phenomenex提供-Nomura Chemical Co.製造由 Combi-RP C30 具有C30鏈化學鍵合表面的球形矽石粒子組成(尺寸3 hplc柱μm或5μm)。這些粒子被填裝在內部直徑為2cm並 且長為25cm的不鏽鋼柱中。
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DMAP 4-二甲氨基吡啶 DMFN，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸

離子交換樹脂，得自Aldrich Chemical Company ee 對映異構體過量 Et3N 三乙胺 EtOAc 酸乙酯 EtOH 醇 HOAT 1-羥基-7-氮雜苯並三唑 HOBT 1-羥基苯並三唑水合物 HRMS 高分辯質譜(電噴霧電離正掃描) Hünig’s鹼 N-乙基二異丙基胺 HyfloTM Hyflo supercel

，得自Aldrich Chemical Company KHMDS 二(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀 liq液體 LRMS 低分辯質譜(電噴霧或熱噴霧電離正掃描) LRMS(ES-) 低分辯質譜(電噴霧電離負掃描) m 多重峰 m/z質譜峰 MCI TM凝膠 多孔聚合物，CHP20P75-150m，得自Mitsubishi Chemical Corporation MeOH 甲醇 Mukaiyama’s試 碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓 劑 NaHMDS 二(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉 NMMN-甲基嗎啉 NMO 4-甲基嗎啉N-氧化物 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 Phenomenex 由Phenomenex提供。由具有C18鏈化學鍵合表面的 Luna C18 hplc 球形矽石粒子組成(尺寸5μm或10μm)。這些粒子被 柱 填裝在內部直徑為2.1cm並且長為25cm的不鏽鋼柱中。
psi 磅每平方英寸(1psi＝6.9kPa)

六氟磷酸苯並三唑-1-基氧三(吡咯烷)鏻

六氟磷酸溴-三吡咯烷-鏻 q四重峰 Rf TLC的保留因子 s單峰

反相C18矽膠盒，Waters Corporation t三重峰 TBDMS-Cl 叔丁基二甲基氯矽烷 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 TMS-Cl 氯三甲基矽烷 WSCDI氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 δ化學位移 下面的實例描述了式(I)的化合物的製備 製備1 (3R)-3-甲氧吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將(3R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.5g，66.70mmol)溶解在四氫呋喃(334mL)中，並且將反應混合物在冰水浴中冷卻到0℃。將反應混合物用80％的礦物油中的氫化鈉(2.20g，73.3mmol)進行處理，並且進行攪拌直到回到室溫。然後將反應混合物用碘甲烷(14.5g，100.0mmol)進行處理，並且在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用水(100mL)稀釋，並且在真空下濃縮直到僅僅保留水相。將水溶液用乙酸乙酯(750mL)進行處理，分離有機層，用硫酸鎂乾燥，並且在真空下濃縮，得到棕色油狀的標題產物，12.48g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(s，9H)，1.95(m，2H)，3.30(s，3H)，3.40(m，4H)，3.86(m，1H) 製備2 (3S)-3-甲氧吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
標題產物通過類似於製備1中所述的方法，使用(3S)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯來製備。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(s，9H)，1.95(m，2H)，3.30(s，3H)，3.40(m，4H)，3.86(m，1H) 製備3 氫氯化(3R)-3-甲氧基-吡咯烷
將氯化氫鼓泡通過得自製備1的化合物(6.02g，30.0mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰水冷卻溶液，然後允許反應混合物升溫到室溫並且攪拌48小時。在減壓下濃縮該溶液，並且將殘餘物用醚研磨。將所得的晶體濾出並且在真空下乾燥，得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.06(m，1H)，2.20(m，1H)，3.26-3.42(m，7H)，4.17(m，1H). 製備4 氫氯化(3S)-3-甲氧基-吡咯烷
標題產物採用類似於製備3中所述的方法，由得自製備2的化合物得到。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.14(m，1H)，2.20(m，1H)，3.24-3.44(m，7H)，4.18(m，1H). 製備5 2-氯嘧啶-4-基胺
將2，4-二氯嘧啶(625mg，4.23mmol)溶解在正丁醇(3mL)中，將該溶液用氨(620μL)處理。將反應混合物加熱到100℃，在使其冷卻到室溫之前保持20分鐘。加入甲醇以幫助溶解在冷卻時形成的沉澱，並且將溶液在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以100:0到96:4的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.41(d，1H)，7.90(d，1H) 製備6 2-甲氧基嘧啶-4-基胺
將製備5的含氯化合物(1.52g，11.8mmol)溶解在甲醇(17mL)中，並且將該溶液用甲醇鈉在甲醇中的4.62M溶液(2.8mL，12.9mmol)進行處理。然後將反應混合物在氮氣下回流6小時。將反應混合物熱過濾，並且在真空下濃縮至2mL的體積，以結晶出固體。將粗產物從甲醇中再結晶，並且在烘箱中乾燥，得到標題產物，390mg。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ3.75(s，3H)，6.05(d，1H)，6.80(m，2H)，7.80(d，1H) 製備7 4-硝基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯
將4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(WO00/24745，48頁，preparation 2)(15g，60mmol)，2-丙氧基乙醇(8.2mL，70mmol)和三苯基膦(18.9g，70mmol)溶解在四氫呋喃(150mL)中，並且將溶液冷卻到0℃。將溶液用偶氮二甲酸二異丙酯(14.2mL，70mmol)進行處理，並且將反應混合物在升溫到室溫之前在0℃下攪拌3小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且通過柱色譜在矽膠上以15:85的乙酸乙酯戊烷、然後再用二氯甲烷洗脫，而將殘餘物純化，得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.47(q，2H)，3.34(t，2H)，3.78(t，2H)，3.91(s，6H)，4.76(t，2H).MS APCI+ m/z 316[MH]+ 製備8 (2』R)-1-(2』-甲氧基丙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯
標題化合物通過類似於製備7中所述的方法利用(2R)-2-甲氧基丙醇來製備(Chem.Eur.J.，1997，3(12)，2063-2070)。通過柱色譜在矽膠上以20:80的戊烷二氯甲烷洗脫，而將標題化合物純化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(d，3H)，3.20(s，3H)，3.70(m，1H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.42(m，1H)，4.74(m，1H).MS APCI+ m/z302[MH]+ 製備9 1-(2-異丙氧乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯
將4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(11.4g，50mmol)溶解在四氫呋喃(200mL)中，並且將溶液用三苯基膦(14.4g，55mmol)和2-異丙氧基乙醇(6.36mL，55mmol)進行處理。將混合物用冰水浴冷卻到0℃，並且在10分鐘內逐滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(10.8mL，55mmol)，同時將溫度保持在20℃和30℃之間。然後將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，並且將粗產物與二氯甲烷共沸，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.02(d，6H)，3.45(m，1H)，3.72(t，2H)，3.90(s，3H)，3.94(s，3H)，4.74(t，2H).MS ES+ m/z 216[MH]+ 下方所示的通式的如下化合物通過類似於製備9中所述的方法，利用合適的R6OH醇來製備。



·製備11使用2-(環丙基甲氧基)乙醇(FR 2248255，Pg.2，example 1)作為R6OH醇進行製備。
·製備12使用四氫-2H-吡喃-4-甲醇(DE 4233431，Pg.4，example 1)作為R6OH醇進行製備。
製備14 1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲甲酸二甲酯
將4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(2.0g，8.83mmol)添加到2-乙氧基乙基溴(1.18mL，10.45mmol)和碳酸鉀(1.32g，9.56mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(35mL)的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間分配。分離有機層，用硫酸鎂乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到7030的戊烷乙酸乙酯洗脫，而將粗產物純化，得到標題化合物1.63g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.07(s，3H)，3.41(q，2H)，3.73(t，2H)，3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，4.76(t，2H).MS APCI+ m/z 302，[MH]+ 製備15 1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯
將4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(9.539，41.6mmol)和碳酸鉀(3.449，25mmol)在氮氣下溶解在N，N-二甲基甲醯胺(140mL)中。然後將混合物用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(9.909，54mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液進行處理。將反應混合物在30℃下攪拌18小時，然後使其冷卻到室溫。加入額外的1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(9.909，54mmol)和碳酸鉀(3.449，25mmol)，並且將反應混合物在30℃下攪拌4小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中。將水相分離，並用乙酸乙酯(200mL)衝洗。將有機物合併並且用水衝洗。將有機層在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.25(s，3H)，3.38(m，2H)，3.50(m，2H)，3.80(t，2H)，3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，4.77(t，2H).MS APCI+ m/z 333[MH]+ 製備16 1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯
標題化合物通過類似於在製備15中所述的方法，使用1-溴-2-甲氧基乙烷來製備。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.22(s，3H)，3.67(m，2H)，3.89(m，6H)，4.77(m，2H) MS ES+ m/z 288[MH]+ 製備17 4-硝基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-甲酯
將製備7中的酯(150mg，0.5mmol)和氫氧化鉀(29mg，0.55mmol)溶解在甲醇(2mL)中，並且將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於水中。將水相用醚衝洗(x2)，並且用二氯甲烷萃取。然後將有機相用2M鹽酸(x2)和water(x2)衝洗，在硫酸鎂上乾燥並且在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.83(t，3H)，1.49(q，2H)，3.36(t，2H)，3.80(t，2H)，3.90(s，3H)，4.78(t，2H).MS APCI+ m/z 302[MH]+ 製備18 4-硝基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-甲酯
將製備14中的酯(1.63g，5.4mmol)加入氫氧化鉀(330mg，5.9mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將粗產物溶解在水中，並用醚衝洗。將水相用2M的鹽酸酸化，並且萃取到二氯甲烷(3×100mL)中。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.07(s，3H)，3.47(q，2H)，3.80(t，2H)，3.88(s，3H)，4.77(t，2H).MS APCI+ m/z 288[MH]+ 製備19 1-(2-異丙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-甲酯
將製備9中的酯(15.8g，50mmol)溶解在甲醇(200mL)中，並且將該溶液在冰水浴中冷卻，之後用氫氧化鉀(2.8g，50mmol)處理。然後將反應混合物在溫室下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物在二氯甲烷(500mL)和水(250mL)之間分配。將水相分離，用鹽酸酸化，然後用二氯甲烷萃取(2×500mL)。將合併的二氯甲烷萃取物在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮，得到白色固體狀的標題產物11.4g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.92(d，6H)，3.45(m，1H)，3.67(t，2H)，3.82(s，3H)，4.66(t，2H).MS ES+ m/z 302[MH]+ 下方所示的通式的如下化合物通過類似於製備19中所述的方法，使用製備8，10，11，13，15和16中的適當的酯來製備。


製備26 4-硝基-1-(四氫吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-甲酯
將製備12中的酯(13.7g，42mmol)加入到氫氧化鉀(2.59g，46.2mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物在二氯甲烷(300mL)和水(200mL)之間進行分配。將二氯甲烷層在真空下濃縮，並且將殘餘物在醚(200mL)和水(200mL)之間分配。將水相加入到第一水相萃取物，用醚衝洗(2×200mL)，並用氫氯酸酸化。將溶液用二氯甲烷萃取(3×400mL)，在硫酸鎂上乾燥並且在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.24(m，2H)，1.36(m，2H)，2.10(m，1H)，3.20(m，2H)，3.78(m，2H)，3.84(s，3H)，4.43(d，2H)，MS APCI+ m/z 314[MH]+ 製備27 5-氨基甲醯基-4-硝基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將製備17中的羧酸(13.2g，44mmol)溶解在二氯甲烷(140mL)中，並且將溶液用N，N-二甲基甲醯胺(150μL)處理。將混合物在丙酮冰水浴中冷卻到-5℃，並且在30分鐘內逐滴加入草醯氯(11.48mL，132mmol)。將反應混合物在-5℃下攪拌1小時，然後升溫到室溫，並且再攪拌90分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物與二氯甲烷(x2)共沸。將粗產物溶解在四氫呋喃中，並且在冰水浴中冷卻。將0.88Ammonia(60mL)在10分鐘內加入到反應混合物中，去除冰水浴，並且將反應混合物攪拌1小時直到室溫。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於水中。將所形成的沉澱濾出，並且在烘箱中在70℃下乾燥18小時，得到標題產物10.22g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.81(t，3H)，1.45(q，2H)，3.32(t，2H)，3.74(t，2H)，3.90(s，3H)，4.40(t，2H)，8.33(s，1H)，8.48(s，1H) 製備28 5-氨基甲醯基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
標題化合物通過類似於製備27中所述的方法使用製備24中的羧酸來製備。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ3.18(s，3H)，3.65(m，2H)，4.82(s，3H)，4.38(m，2H)，8.33(m，1H)，8.47(m，1H).MS ES+ m/z 273[MH]+ 製備29 5-氨基甲醯基-1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將草醯氯(1.2mL，13.76mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(39μL)加入到製備18中的羧酸(1.33g，4.63mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且與二氯甲烷(3×50mL)共沸。將產物溶解在四氫呋喃(50mL)中，在冰水浴中冷卻，用0.88Ammonia溶液(10mL)處理，並且在室溫下攪拌18小時。將混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物在二氯甲烷(200mL)和水(50mL)之間分配。將有機相在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.06(t，3H)，2.48(m，2H)，3.77(m，2H)，3.84(s，3H)，4.38(m，2H)，8.35(m，1H)，8.46(m，1H).MS APCI+ m/z287[MH]+ 製備30 5-氨基甲醯基-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
標題產物通過類似於製備29中所述的方法使用製備21中的羧酸進行製備。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.30(s，3H)，3.50(m，2H)，3.58(m，2H)，3.90(m，2H)，3.99(s，3H)，4.50(t，2H)，6.25(m，1H)，7.80(m，1H).MSAPCI+ m/z 317[MH]+ 製備31 5-氨基甲醯基-1-(2-環丙基甲氧基-乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
標題產物通過類似於製備29中所述的方法使用製備23中的羧酸進行製備。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.12(m，2H)，0.52(m，2H)，0.95(m，1H)，3.27(m，2H)，3.87(t，2H)，3.96(s，3H)，4.61(t，2H)，6.09(m，1H)，7.72(m，1H) MS ES+ m/z 335[MNa]+ 製備32 5-氨基甲醯基-1-(2-異丙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將製備19中的羧酸(11.9，37.8mmol)溶解在二氯甲烷(140mL)中，並且將溶液用草醯氯(4.0mL，45.4mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(310μL，4mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空下濃縮，並且將殘餘物用二氯甲烷(2×100mL)共沸。將產物溶解在四氫呋喃(200mL)中，並且將溶液在冰水浴中冷卻，然後用0.88Ammonia(50mL)處理。將反應混合物攪拌15分鐘，然後在真空下濃縮，並且在二氯甲烷(1000mL)和水(500mL)之間分配。分離出水相，並且用二氯甲烷(3×300mL)萃取，將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮，得到標題產物10.4g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.95(d，6H)，3.44(m，1H)，3.68(t，2H)，3.83(s，3H)，4.66(t，2H).MS APCI+ m/z 301[MH]+ 下面所示通式的如下化合物通過類似於製備32中所述的方法，使用製備20和22中的適當的羧酸來製備。


製備35 5-氨基甲醯基-4-硝基-1-(四氫吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將製備26中的羧酸(11.3g，36mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，並且將溶液用草醯氯(38mL，43.2mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(280μL，3.6mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(2×200mL)共沸，並且將所得固體溶解在四氫呋喃中，冷切到-30℃。將溶液用0.88Ammonia(3.85mL，79.2mmol)處理，並且在-30℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，用水(100mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。將合併的有機物在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。將殘餘物用甲醇和醚研磨，並且在真空下乾燥，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.20(m，2H)，1.40(m，2H)，2.10(m，1H)，3.22(m，2H)，3.81(m，2H)，3.86(s，3H)，4.19(d，2H)，8.37(m，1H)，8.53(m，1H)， MS APCI+ m/z 313[MH]+ 製備36 5-氨基甲醯基-4-硝基-1-(四氫吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
標題化合物通過類似於製備35中所述的方法，使用製備25中的羧酸來製備。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.18(m，1H)，1.40(m，3H)，1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，3.22(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(m，1H)，3.85(s，3H)，4.22(m，2H)，8.27(m，1H)，8.46(m，1H).MS APCI+ m/z 313[MH]+ 製備37 4-氨基-5-氨基甲醯基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將製備27中的硝基化合物(10g，33mmol)溶解在乙醇(180mL)中，並且將溶液用氫氧化鈀(II)(933mg，6.7mmol)處理，並且加熱到75℃。加入甲酸銨(21g，330mmol)，並且將反應混合物在75℃下攪拌3小時。將反應混合物通過

在氮氣下用乙醇衝洗進行過濾。將濾出液在真空下濃縮，得到淡粉紅色固體狀的標題產物9.1g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.84(t，3H)，1.51(q，2H)，3.40(t，2H)，3.83(t，2H)，3.89(s，3H)，4.56(t，2H).MS APCI+ m/z 271[MH]+ 製備38 4-氨基-5-氨基甲醯基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將氫氧化鈀(II)(100mg)加入到製備29中的硝基化合物(970mg，3.39mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中，並且將混合物升溫進行回流。加入甲酸銨(1.07g，16.97mmol)，並且將反應混合物在回流下攪拌2小時。通過

進行過濾去除催化劑，並且將反應混合物在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.02(t，3H)，3.33(m，2H)，3.66(m，2H)，4.80(s，3H)，4.57(m，2H)，5.11(m，2H)，7.49(m，2H)，MS APCI+ m/z257[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備38中所述的方法，使用製備30，31，32，33，34，35和36中的適當的硝基-吡唑來製備。



製備46 4-氨基-5-氨基甲醯基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將製備28中的硝基化合物(1.00g，3.7mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中，並且用10％ Pd/C(100mg)進行處理。將反應混合物在室溫下在15psi的氫氣下攪拌18小時。將反應混合物通過Arbocel

用乙酸乙酯衝洗進行過濾，並且將濾出液在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以5050到3466到0100的戊烷乙酸乙酯洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ3.16(s，3H)，3.60(m，2H)，3.76(s，3H)，4.45(m，2H)，5.07(m，2H)，7.42(m，2H).MS ES+ m/z 244[MH]+ 製備47 5，7-二氧代-1-(2-丙氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備37中的醯胺(9g，33mmol)和N，N′-羰基二咪唑(5.4g，33mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(400mL)中，並且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在75℃下攪拌18小時。加入額外的N，N′-羰基二咪唑(400mg，2.69mmol)，並且將反應混合物再攪拌90分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於水中，攪拌30分鐘。將形成的沉澱濾出，得到淡粉紅色固體狀標題產物6.05g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.72(t，3H)，1.37(q，2H)，3.28(t，2H)，3.76(t，2H)，3.82(s，3H)，4.64(t，2H)，10.77(s，1H)，11.37(s，1H).MSAPCI- m/z 295，[M-H]- 製備48 1-(2-乙氧基乙基)-5，7-二氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備38中的醯胺(570mg，3.38mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(30mL)中的溶液用N，N′-羰基二咪唑(658mg，4.06mmol)處理，並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在90℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將粗產物懸浮在丙酮中，並用超聲波處理30分鐘。將固體產物濾出，並且在真空下乾燥，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.02(t，3H)，3.37(m，2H)，3.77(m，2H)，4.83(s，3H)，4.63(m，2H)，10.75(s，1H)，11.40(s，1H).MS ES- m/z281[M-H]- 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備48中所述的方法，使用製備39，40，41，42，43和46中的適當的醯胺來製備。



製備55 5，7-二氧代-1-(四氫吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備44中的醯胺(9.8g，34.9mmol)溶解在乙腈(100mL)中，並且將溶液用N，N′-羰基二咪唑(6.8g，42mmol)處理。將反應混合物加熱回流18小時，然後回到室溫。通過過濾去除所形成的白色沉澱，用乙腈衝洗並且在真空下乾燥，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.24(m，2H)，1.36(m，2H)，2.08(m，1H)，3.21(m，2H)，3.80(m，2H)，3.83(s，3H)，4.40(d，2H)，10.78(m，1H)，11.37(m，1H) MS APCI- m/z 307[M-H]- 製備56 5，7-二氧代-1-(四氫吡喃-2-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
標題化合物通過類似於製備55中所述的方法，使用製備45中的醯胺來製備。
1H NMR(DMSO-D6，400M Hz)δ1.20(m，1H)，1.40(m，3H)，1.52(d，1H)，1.75(m，1H)，3.22(m，1H)，3.74(m，2H)，3.80(s，3H)，4.40(m，1H)，4.58(m，1H)，10.75(m，1H)，11.35(m，1H).MS APCI+ m/z 309[MH]+ 製備57 5，7-二氯-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備47中的二酮(3g，10mmol)，氧氯化磷(14.2mL，152mmol)和氯化四乙銨(3.95g，30mmol)溶解在丙腈(80mL)中，並且將反應混合物在115℃下加熱18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物溶解在額外的丙腈(80mL)中，用額外的氧氯化磷(15mL，145mmol)進行處理。然後將反應混合物加熱到115℃，再保持18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物與甲苯共沸。將粗產物置於乙酸乙酯中，並且小心地用水處理。將兩層進行分離，並且將水層用乙酸乙酯(x3)再萃取。將合併的有機物用鹽水衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以7525的戊烷乙酸乙酯洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物3.1g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.65(t，3H)，1.33(q，2H)，3.26(t，2H)，3.82(t，2H)，3.93(s，3H)，4.94(t，2H).MS APCI+ m/z 333，[MH]+ 製備58 5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將氧氯化磷(934μL，10.0mmol)和氯化四乙銨(195mg，1.50mmol)加入製備48中的二酮(140mg，0.50mmol)在丙腈(5mL)中的溶液中，並且將反應混合物回流18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將粗產物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將有機層在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到7525的戊烷乙酸乙酯洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.05(t，3H)，3.41(m，2H)，3.84(m，2H)，4.06(s，3H)，5.00(m，2H).MS APCI+ m/z 319[MH]+ 製備59 5，7-二氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備49中的二酮(2.37g，8.00mmol)懸浮在乙腈(30mL)中，並且將溶液用氧氯化磷(15mL，160mmol)和氯化四乙銨(3.97g，24mmol)處理。將反應混合物在回流下攪拌18小時。將反應混合物冷卻，隨後在真空下濃縮，然後在二氯甲烷(300mL)和水(200mL)之間分配。分離出二氯甲烷層，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到7525的戊烷乙酸乙酯洗脫，而將粗產物純化，得到白色固體狀的標題產物1.54g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 0.96(d，6H)，3.43(m，1H)，3.86(t，2H)，4.08(s，3H)，4.96(t，2H).MS ES+ m/z 355[MNa]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備59中所述的方法，使用製備50，51，52，54，55和56中的合適的二酮來製備。


製備66 5，7-二氯-1-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備53中的二酮(2.529，8.17mmol)懸浮在乙腈(40mL)中，並且將懸浮液用氧氯化磷(15mL，163.4mmol)和氯化四乙銨(4.089，24.51mmol)處理。將反應混合物加熱回流24小時。將反應在真空下濃縮，並且將殘餘物用醚研磨。將濾出液在真空下濃縮，並且通過柱色譜在矽膠上以5050的二氯甲烷乙酸乙酯洗脫進行純化，得到無色油狀的標題產物907mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.03(m，2H)，0.40(m，2H)，0.82(m，1H)，3.18(d，2H)，3.92(t，2H)，4.07(s，3H)，4.99(t，2H).MS ES+ m/z 345[MH]+ 製備67 5-氯-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備57中的二氯化合物(400mg，1.2mmol)和2-氨基-4-甲基吡啶(649mg，6.0mmol)溶解在二甲基亞碸(5mL)中，並且將反應混合物在30℃下攪拌1小時。將反應混合物在二氯甲烷和水之間分配，並且將水層用二氯甲烷(x2)萃取。將合併的有機物用水(x2)，檸檬酸水溶液和鹽水衝洗，然後在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮，得到黃色固體狀的標題產物800mg。
MS APCI+ m/z 405[MH]+ 製備68到71
上面的通式的如下化合物通過類似於製備67中所述的方法，使用製備58和63中的適當的二氯化物原料和適當的HNR1R2胺來製備。

製備72 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
製備58中的二氯化合物(1.98g，6.20mmol)溶解在二甲基亞碸(10mL)中，並且將溶液用2-氨基-4-甲基吡啶(1.34g，12.4mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在二氯甲烷(300mL)和水(50mL)之間分配，並且分離出二氯甲烷層。將有機相用水(3×100mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到982的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化。將粗產物用醚(500ml)研磨，過濾並且在真空下濃縮，得到標題產物1.2g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(t，3H)，2.49(s，3H)，3.62(m，2H)，4.00(t，2H)，4.06(s，3H)，5.05(m，2H)，6.98(m，1H)，8.16(m，1H)，8.50(m，1H).MS APCI+ m/z 391[MH]+ 製備73到85 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備72中所述的方法，使用適當的HNR1R2胺和製備58和61中的適當的二氯化合物來製備。



·製備73使用四氫吡喃-4-基胺(WO 98/08855，Pg.17，e.g.3)作為HNR1R2胺 ·製備75使用6-甲氧基-吡啶-2-基胺(US 01/0047013，pg.3，example 2)作為HNR1R2胺 ·製備83使用(3R)-四氫呋喃-3-基胺甲苯磺酸酯與1當量的N-乙基二異丙基胺作為HNR1R2胺 製備86 5-氯-1-(3-甲氧基丁基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備60中的二氯化合物(700mg，2.11mmol)和4-甲基吡啶-2-基胺(1.14g，10.54mmol)溶解在二甲基亞碸(10mL)中，並且將反應混合物加熱到30℃在氮氣下保持3小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於二氯甲烷(100mL)和水(150mL)中。將該兩層分離，並且將水層用二氯甲烷(50mL)衝洗。將有機物合併，用水(100mL)和檸檬酸(50mL)溶液衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到991的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到黃色固體狀標題產物330mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.20(m，3H)，2.10(m，2H)，2.45(s，3H)，3.30(s，3H)，3.40(m，1H)，3.98(s，3H)，5.00(m，2H)，6.90(m，1H)，7.30(m，1H)，8.00(m，1H) MS ES+ m/z 405[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備86中所述的方法，使用適當的HNR1R2胺和製備58，59，62，64和65中的適當的二氯化合物來製備。



·製備95使用2-氨基-4，5-二甲基吡啶(J.Het.Chem.，1981，18(8)，1613-1618，page 1616)作為HNR1R2胺來製備 製備102 5-氯-1-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備66中的二氯化合物(900mg，2.61mmol)溶解在二甲基亞碸(10mL)中，並且將溶液用4-甲基吡啶-2-基胺(1.13g，10.46mmol)處理。然後將反應混合物在35℃下在油浴中攪拌1小時。冷卻反應混合物，並且用水處理，以沉澱出固體。將粗產物濾出，並且在真空中在50℃下乾燥18小時。將母液用二氯甲烷(2×50mL)萃取，然後在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到982的二氯甲烷甲醇洗脫，而將合併的固體純化。然後，通過柱色譜在矽膠上以7030的二氯甲烷乙酸乙酯洗脫，而將粗產物再純化，得到標題產物160mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.05(d，2H)，0.27(m，2H)，0.92(m，1H)，2.48(s，3H)，3.38(d，2H)，4.02(m，2H)，4.03(s，3H)，5.08(m，2H)，6.80(m，1H)，7.00(m，1H)，7.80(m，1H)，8.18(m，1H).MS ES+ m/z 439[MNa]+ 製備103 5-氯-7-(環己基)氨基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備58中的二氯化合物(2.50g，7.84mmol)溶解在四氫呋喃(10mL)中，並且將溶液在冰水浴冷卻的同時用環己基胺(4.48mL，39.20mmol)的溶液逐滴處理。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋，並且將反應混合物攪拌1小時。通過過濾收集所出現的固體，用水衝洗，並且在真空下乾燥。分離出乙酸乙酯層，並且用水衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。將殘餘物用醚研磨，得到另外的固體。收集到總共2.25g的所期望的產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(t，3H)，1.27(m，2H)，1.47(m，2H)，1.53-1.75(m，2H)，1.78(m，2H)，2.12(m，2H)，3.76(q，2H)，3.92(t，2H)，4.00(s，3H)，4.12(m，1H)，4.70(t，2H)，7.20(d，1H).MS ES+ m/z 382[MH]+ 製備104到117 將適當的單氯化合物(1eq)，適當的HNR3R4胺(3-5eq)，N-乙基二異丙基胺(5eq)和氟化四乙銨水合物(1eq)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(5.3mLmmol-1)中，並且將反應容器密封，並且在微波爐中加熱45分鐘。將反應混合物冷卻到室溫，然後在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將有機層用水衝洗(25mL)，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以5050的二氯甲烷乙酸乙酯洗脫，而將殘餘物純化，得到所期望的產物。
使用製備73，74，75，76，77，81，86，87，88，92，97和102中的單氯化合物。



製備118 5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備85中的單氯化合物(150mg，0.36mmol)，N-乙基二異丙基胺(186μL，1.07mmol)和N-甲基·異丙基胺(50μL，0.43mmol)溶解在二甲基亞碸(1.5mL)中，將反應混合物在120℃下攪拌18小時。加入額外的N-甲基·異丙基胺(62μL，0.36mmol)，將反應物在120℃下再攪拌4小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於二氯甲烷(50mL)和水(100mL)的混合物中。將兩層分離，並且用二氯甲烷(50mL)衝洗水層。將有機物合併，並用水(2×50mL)衝洗，然後在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以955的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到黃色油狀標題產物65mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.25(d，6H)，2.39(s，3H)，2.93(m，3H)，3.05(s，3H)，3.45(t，2H)，3.62(m，2H)，3.95(s，3H)，4.00(t，2H)，4.78(m，2H)，5.10(m，1H)，6.90(m，1H)，8.15(d，1H)，8.25(m，1H).MS APCI+m/z 458[MH]+ 製備119 5-(二甲氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-7-(6-乙基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備94中的單氯化合物(200mg，0.50mmol)和N-乙基二異丙基胺(172μL，0.99mmol)在二甲基亞碸(2mL)中的溶液用二甲基胺在乙醇(180μL，1.0mmol)中的5.6M溶液處理，並且將反應混合物在120℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於醚(100mL)中，用水(50mL)衝洗。將水相用醚(25mL)萃取，並且將合併的有機物用水(2×100mL)和鹽水(50mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到955的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化。從乙醇重結晶粗產物，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30(m，6H)，2.76(q，2H)，3.30(s，6H)，3.70(q，2H)，4.01(m，2H)，4.02(s，3H)，4.80(t，2H)，6.83(d，1H)，7.60(t，1H)，8.10(d，1H)，9.80(s，1H).MS APCI- m/z 412[M-H]- 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備119中所述的方法，使用適當的HNR3R4胺和製備72，78，79，80，92，94，96，97，98，99，100和101中的單氯化合物來製備。



製備134 1-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-5-(N-乙基-N-甲基-氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備102中的氯化合物(40mg，0.096mmol)和N-乙基二異丙基胺(83μL，0.48mmol)在二甲基亞碸(2mL)中的溶液用N-甲基乙基胺(41μL，0.48mmol)處理，並且將反應混合物在120℃下攪拌18小時。冷卻反應混合物，並且在水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)之間分配。將有機層用水(25mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以乙酸乙酯洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.02(m，2H)，0.23(m，2H)，0.95(m，1H)，1.24(t，3H)，2.37(s，3H)，3.21(s，3H)，3.35(d，2H)，3.76(m，2H)，3.95(s，3H)，3.98(t，2H)，4.79(m，2H)，6.94(m，1H)，8.13(d，1H)，8.32(s，1H).MS ES+ m/z 462[MNa]+ 製備135 5-氯-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將製備67中的酯(500mg，1.24mmol)溶解在二氧雜環己烷(5mL)中，並且將溶液用1M的氫氧化鈉水溶液(6.20mL，6.2mmol)處理。然後將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用1M的檸檬酸溶液(10mL)處理，並且形成黃色沉澱。將混合物攪拌15分鐘，然後過濾，並將固體產物在真空中乾燥，得到標題產物360mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.73(t，3H)，1.52(m，2H)，2.51(s，3H)，3.51(t，2H)，4.01(t，2H)，5.05(m，2H)，6.98(m，1H)，7.24(m，1H)，8.14(m，1H).MS APCI+ m/z 391[MH]+ 如下的化合物通過類似於製備135中所述的方法，使用製備68，69，70，71，72，80，82，83，84，87，88，89，90，91，92，93和103中的適當的酯來製備。



製備153 [5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
將製備58中的二氯化合物(2.4g，7.52mmol)溶解在四氫呋喃(60mL)中，並且將溶液冷卻到-78℃。將四氫呋喃(20mL)中的氫化二異丁基鋁(37.6mL，37.6mmol)在10分鐘內逐滴加入，並將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然後在-10℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻到-78℃，用氯化銨溶液(25mL)驟停(quench)，升溫回到室溫。將反應混合物用二氯甲烷(200mL)和水(100mL)稀釋，將溶液通過

過濾，用二氯甲烷(3×100mL)衝洗。分離出有機相，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以991的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物1.67g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.08(t，3H)，3.42(m，2H)，3.80(m，2H)，4.90(m，2H)，5.10(s，2H).MS APCI+ m/z 291[MH]+ 製備154 3-(叔丁基二甲基甲矽氧甲基)-5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶
將製備153中的醇(1.32g，4.53mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，並且將溶液用咪唑(339mg，4.98mmol)然後用叔丁基二甲基甲矽基氯(750mg，4.98mmol)進行處理。然後，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋，並且用10％的碳酸鉀溶液(100mL)衝洗。將有機相在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以991的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物1.56g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.00(s，6H)，0.78(s，9H)，0.93(t，3H)，3.29(m，2H)，3.71(t，2H)，4.72(m，2H)，4.94(s，2H).MS APCI+ m/z 405[MH]+ 製備155 N-[3-(叔丁基二甲基甲矽氧甲基)-5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基]嘧啶-4-基胺
將嘧啶-4-基胺(1.10g，11.55mmol)溶解在四氫呋喃(30mL)中，並且將溶液用六甲基二矽氮化鈉(2.12g，11.55mmol)處理，並且在室溫下攪拌20分鐘。然後，將溶液用製備154的二氯化合物(1.56g，3.85mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液處理，並且將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物用氯化銨溶液(100mL)驟停，並且用二氯甲烷(200mL)萃取。分離有機相，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以973的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物，830mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.00(s，6H)，0.77(s，9H)，1.08(t，3H)，3.54(m，4H)，4.63(m，2H)，4.90(s，2H)，8.33(d，1H)，8.51(d，1H)，8.77(s，1H) MS APCI+ m/z 464[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備155中所述的方法，使用適當的HNR1R2胺來製備。


·製備157使用製備6中的胺作為HNR1R2胺。
·製備158使用2-甲基吡啶-4-基胺(J.Het.Chem，1987，24，1377-1380)作為HNR1R2胺。
製備160 [5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
將製備155的經保護的醇(815mg，1.76mmol)溶解在四氫呋喃(40mL)中，並且將溶液用氟化四丁基銨在四氫呋喃中的1M的溶液(8.63mL，8.63mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，然後用額外的氟化四丁基銨溶液(4.32mL)處理，並且再攪拌1小時。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並且將水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機物在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以991到955的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物1.25g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(t，3H)，3.70(m，2H)，3.97(m，2H)，4.76(m，2H)，5.10(s，2H)，8.51(d，1H)，8.72(d，1H)，8.99(s，1H).MSAPCI+ m/z 350[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備160中所述的方法，使用適當的製備156，157，158和159中的經保護的醇來製備。



製備165 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醛
將製備161中的醇(251mg，0.72mmol)溶解再二氯甲烷(12mL)中，並且將溶液在冰水浴中冷卻到0℃。加入1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘醯-3(1H)-酮(Dess-Martin過碘烷，456mg，1.08mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用硫代硫酸鈉的飽和水溶液(7.8mL)，然後用飽和的碳酸氫鈉溶液(7.8mL)和醚(7.8mL)進行處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，分離有機相，並且用二氯甲烷(x3)萃取水相。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以991的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物200mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(t，3H)，3.69(m，2H)，4.06(m，2H)，4.92(m，2H)，7.22(m，1H)，8.32(m，1H)，8.40(m，1H)，9.77(m，1H)，10.35(m，1H) 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備165中所述的方法，使用適當的製備160，162，163，164中的醇來製備。


製備170 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將製備166中的醛(220mg，0.63mmol)溶解在叔丁醇(40mL)中，並且將溶液用2-甲基-2-丁烯在四氫呋喃(44mL)中的2M的溶液進行處理。將溶液在室溫下攪拌，然後在5分鐘內逐滴地用亞氯酸鈉(683mg，7.59mmol)和正磷酸二氫鈉(699mg，5.82mmol)在水(8mL)的溶液進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將水(40mL)和二氯甲烷(40mL)加到反應混合物，然後將各相進行分離。將水相層用二氯甲烷(2×40mL)萃取，並且然後將水相酸化到pH3，然後再一次用二氯甲烷(2×40mL)萃取。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上首先以973的二氯甲烷甲醇然後以85:15:1的二氯甲烷甲醇乙酸洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物194mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.20(t，3H)，3.68(m，2H)，4.01(t，2H)，4.92(t，2H)，8.42(m，1H)，8.68(m，1H)，8.87(m，1H).MS APCI+m/z364[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於製備170中所述的方法，使用適當的製備165，167，168，169中的醛來製備。


製備175 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯
將製備137中的羧酸(565mg，1.5mmol)懸浮於1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中，並且將溶液用N-乙基二異丙基胺(313μL，1.8mmol)和N，N′-羰基二咪唑(364mg，2.25mmol)進行處理，並在室溫下攪拌30分鐘。將溶液用乙醇鈉(408mg，6.0mmol)處理，並且將反應混合物在室溫下再攪拌30分鐘。將反應混合物用檸檬酸溶液(5mL)驟停，並在真空下濃縮。將殘餘物在二氯甲烷(100mL)和水(50mL)之間分配，並分離出有機相，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10mL)研磨，在真空下乾燥，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.96(t，3H)，1.32(t，3H)，2.40(s，3H)，3.44(q，2H)，3.86(t，2H)，4.36(q，2H)，4.93(t，2H)，7.06(m，1H)，7.87(s，1H)，8.23(d，1H)， MS APCI+ m/z 405[MH]+ 製備176 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸2-(二甲氨基)乙酯
將製備137中的羧酸(282mg，0.75mmol)懸浮於1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中，並且將溶液用N-乙基二異丙基胺(157μL，0.9mmol)和N，N′-羰基二咪唑(182mg，1.13mmol)處理，並且在室溫下攪拌30分鐘。將溶液用2-(二甲氨基)乙醇(309μL，3.0mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(12mg，0.1mmol)處理，並且將反應混合物加熱到50℃，保持18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且通過柱色譜在矽膠上以10000到90101的二氯甲烷甲醇0.88Ammonia洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物170mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.08(t，3H)，2.40(s，6H)，2.45(s，3H)，2.84(t，2H)，3.60(m，2H)，3.98(t，2H)，4.57(t，2H)，5.01(m，2H)，6.98(d，1H)，8.12(m，1H). MS APCI+ m/z 448[MH]+ 製備177 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
將製備137中的羧酸(376mg，1.0mmol)加入到六氟磷酸N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑並[4，5-b]吡啶-1-基-亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物(HATU，380mg，1.0mmol)和N-乙基二異丙基胺(1mL，5.6mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(15mL)的溶液中。然後將混合物用氨在四氫呋喃(600μL)中的飽和溶液進行處理，並且將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將水相用乙酸乙酯(2×50mL)和二氯甲烷(50mL)萃取。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到955的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.17(t，3H)，2.47(s，3H)，3.68(m，2H)，4.01(t，2H)，4.92(m，2H)，6.94(m，1H)，8.08(m，1H)，8.22(m，1H).MSAPCI+ m/z 376[MH]+ 製備178 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
標題化合物通過類似於製備177中所述的方法，使用製備152中的羧酸來製備。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.96(t，3H)，2.26(s，3H)，3.45(q，2H)，3.82(m，2H)，4.93(m，2H)，7.23(t，1H)，7.50(m，2H)，7.64(s，1H)，7.81(s，1H)，9.37(s，1H) MS APCI+ m/z 393[MH]+ 製備179 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-腈
將製備177中的醯胺(140mg，0.37mmol)溶解在三氟乙酸酐(53μL，0.37mmol)和吡啶(59mg，0.75mmol)在四氫呋喃(5mL)的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且通過柱色譜在矽膠上用二氯甲烷將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.09(t，3H)，2.40(s，3H)，3.66(m，2H)，3.91(m，2H)，5.00(m，2H)，6.85(m，1H)，8.05(m，1H)，8.08(m，1H).MS APCI+ m/z 358[MH]+ 製備180 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-腈
標題化合物通過類似於製備179中所述的方法，使用製備178中的醯胺來製備。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(t，3H)，2.32(s，3H)，3.68(q，2H)，4.04(m，2H)，4.80(m，2H)，7.05(t，1H)，7.56(m，2H)，9.37(s，1H).MS ES+m/z 397[MNa]+ 製備181 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-N-羥基-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲脒
將製備179中的腈(100mg，0.28mmol)溶解在羥胺(23mg，0.34mmol)在乙醇(2mL)的溶液中，將溶液用氫氧化鈉(68μL，0.34mmol)的5M水溶液處理。將反應混合物在50℃下攪拌18小時，在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.02(m，3H)，2.37(s，3H)，3.50(m，2H)，3.85(m，2H)，4.84(m，2H)，6.96(m，1H)，8.16(m，1H)，8.20(m，1H).MS ES+ m/z 358[MH]+ 製備182 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-N-羥基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲脒
標題化合物通過類似於製備181中所述的方法，使用製備180中的腈來製備。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.95(t，3H)，2.26(s，3H)，3.44(d，2H)，3.79(m，2H)，4.88(m，2H)，7.21(t，1H)，7.50(m，2H)，9.30(m，1H)，9.95(s，1H) MS ES- m/z 406[M-H]- 製備183 3-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基]-2H-1，2，4-噁二唑-5-酮
將製備181中的產物(109mg，0.28mmol)溶解在N，N′-羰基二咪唑(49mg，0.30mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的溶液中，並且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物用丙酮(3mL)研磨，過濾，並用乙腈重結晶，得到標題產物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.00(t，3H)，2.39(s，3H)，3.47(m，2H)，3.87(t，2H)，4.95(t，2H)，6.98(d，1H)，7.87(s，1H)，8.17(m，1H).MSAPCI+ m/z 417[MH]+ 製備184 3-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基]-2H-1，2，4-噁二唑-5-酮
標題化合物通過類似於在製備183中所述的方法，使用製備182的產物來製備。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.96(t，3H)，2.27(s，3H)，3.45(m，2H)，3.83(m，2H)，4.97(m，2H)，7.24(t，1H)，7.50(m，2H)，9.40(s，1H).MSAPCI+ m/z 434[MH]+ 製備185 N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲基吡啶-2-基)胺
將製備179中的腈(100mg，0.28mmol)加入到疊氮三丁基錫(104mg，0.32mmol)在二氧雜環己烷(3mL)中的溶液中，並且將反應混合物加熱回流18小時。將反應混合物再用疊氮三丁基錫(104mg，0.32mmol)處理，並且將反應混合物再加熱回流18小時。將反應混合物用氫氯酸在醚(20mL)中的2M溶液稀釋，並且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物吸收到矽膠上，通過柱色譜在矽膠上以10000到90101的二氯甲烷甲醇乙酸洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.11(t，3H)，2.57(s，3H)，3.64(q，2H)，4.05(t，2H)，5.09(t，2H)，7.25(d，1H)，7.90(s，1H)，8.35(d，1H).MSAPCI+ m/z 401[MH]+ 製備186 N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺
將製備137中的羧酸(1.0g，2.70mmol)，甲磺醯胺(330mg，3.5mmol)，氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(660mg，3.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(390mg，3.5mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，並且將反應混合物在室溫下攪拌60小時。加入額外的甲磺醯胺(165mg，1.7mmol)，氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(330 1.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(195 1.7mmol)，並且將反應混合物再攪拌20小時。進一步加入甲磺醯胺(165mg，1.7mmol)，氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(330 1.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(195 1.7mmol)，並且將反應混合物最後攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)之間分配。分離出有機相，用水(2×25mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以10000到963.50.5的二氯甲烷甲醇乙酸洗脫，而將粗產物純化，得到標題產物290mg。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.95(t，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，3H)，3.45(d，2H)，3.85(m，2H)，4.95(m，2H)，7.15(d，1H)，7.85(s，1H)，8.25(d，1H)MS ES- m/z 452[M-H]- 製備187 3-(甲氧基羰基)-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
在攪拌的同時、在氮氣下，將偶氮二甲酸二異丙酯(14.9mL，76mmol)逐滴加入到4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(15.73g，69mmol)，(S)-(+)-2-甲氧基丙醇(6.81g，76mmol)和三苯基膦(19.9g，76mmol)在四氫呋喃(220mL)的溶液中，通過冰水浴冷卻將反應溫度保持在0℃和10℃之間。一旦加料完成，可以將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘的油狀物重新溶解在甲醇(200mL)中。加入氫氧化鉀(3.88g，69mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物懸浮在水(50mL)中，並且用二氯甲烷(2×100mL)衝洗。用濃鹽酸將水溶液酸化到pH1，然後用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將從酸性溶液萃取得到的合併有機萃取物蒸發至乾燥，然後置於飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)中。將該水溶液用二氯甲烷(100mL)，和乙酸乙酯(2×100ml)順序地衝洗，然後用濃鹽酸酸化到pH1，並且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將從酸性溶液萃取得到的合併有機萃取物在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下濃縮，得到黃色油狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.05(d，3H)，3.10(s，3H)，3.70(m，1H)，3.85(d，3H)，4.45-4.70(m，2H). MS APCI+ m/z 288[MH]+ 製備188 2-(環丁基氧基)乙醇
將丁基鋰(2.5M的己烷溶液，61mL，0.152mol)逐滴加入到環丁醇(10g，0.139mol)在四氫呋喃(250mL)中的冰水冷卻溶液中，使得反應溫度保持在10℃以下。然後將混合物在5-10℃下再攪拌2小時，並將2，2-二氧化1，3，2-二氧雜硫雜環戊烷(18.90g，0.152mol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液逐滴加入，以使反應溫度保持在15℃以下。一旦加料完成，將反應混合物在室溫下再攪拌3小時，然後加入水(3mL)，之後加入濃硫酸(7.5mL)，並且反應混合物再攪拌18小時。通過加入固體碳酸鈉和碳酸氫鈉小心地中和反應混合物，並且將混合物在減壓下於室溫下濃縮。將殘餘物用水稀釋，通過加入氯化鈉直到實現飽和來用氯化鈉飽和，然後將該溶液用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。將合併的有機萃取物在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下於室溫下蒸發。將殘餘的橙色有機物油通過Kugelrohr蒸餾純化，得到標題化合物7.7g。在10mmHg下沸點為70-80℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.38-1.57(m，1H)，1.63(m，1H)，1.80-1.98(m，2H)，2.06-2.15(m，2H)，3.40(t，2H)，3.65(t，2H)，3.95(m，1H). 製備189 1-[2-(環丁基氧基)乙基]-3-(甲氧基羰基)-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
採用類似於製備187中所述的工藝，由製備188中的醇和4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.38-1.50(m，1H)，1.62(m，1H)，1.70-1.81(m，2H)，2.10(m，2H)，3.76(m，2H)，3.90(m，4H)，4.78(t，2H)，9.68(br s，1H). MS ES+ m/z 331[MNH4]+ 製備190 2-(2，2-二氟乙氧基)乙醇
將溴化四丁基銨(1.96g，6.08mmol)逐份加入到2，2-二氟乙醇(25g，304.9mmol)在三乙胺(45mL，322.9mmol)的溶液中，並且將混合物攪拌5分鐘。加入碳酸乙二酯(29.53g，335.3mmol)，並且將反應混合物在100℃下加熱18小時。然後將冷卻後的混合物在減壓下蒸餾，並且將含有所期望的產物的餾分在大氣壓下再蒸餾，得到黃色液體狀的標題化合物4.95g(b.p.127-128℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.04(br s，1H)，3.65(m，2H)，3.72(m，4H)，5.70-6.02(m，1H). 製備1g1 1-[2-(2，2-二氟乙氧基)乙基]-3-(甲氧基羰基)-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
採用類似於製備187中所述的工藝，由製備190中的醇和4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.61(m，2H)，3.92(m，5H)，4.80(t，2H)，5.60-5.88(m，1H). MS ES+ m/z 324[MH]+ 製備192 3-(甲氧基羰基)-4-硝基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸
在攪拌的同時在氮氣下，將偶氮二甲酸二異丙酯(71.9mL，366mmol)在四氫呋喃(80mL)中的溶液逐滴加入到4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(60g，260mmol)，2，2，2-三氟乙氧基乙醇(Journal of Fluorine Chemistry(1992)，59(3)，387-96)，(45.2g，314mmol)和三苯基膦(96.15g，366mmol)在四氫呋喃(650mL)的溶液中，通過冰水浴冷卻將反應溫度保持在0℃和10℃之間。在加料完成之後，將混合物升溫到室溫，並且攪拌2天。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解在甲醇(800mL)中，並且冷卻到0℃。在0℃下加入氫氧化鉀(16.16g，288mmol)在甲醇(200mL)中的溶液，並且將反應混合物升溫到室溫，並且攪拌16小時。在減壓下去除溶劑，並且將殘餘物在水(600mL)和乙酸乙酯(600mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(2×200mL)衝洗，然後用鹽酸將水相酸化到pH1。將水溶液用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，將合併的萃取物在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下濃縮，得到無色固體(52.86g，59％)。該產物是3-甲氧羰基-4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基吡唑-5-羧酸(大部分)和5-甲氧羰基-4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基吡唑-3-羧酸(小部分)的混合物，並且可以直接用於下一步驟。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.77(q，2H)，3.93(s，3H)，4.00(t，2H)，4.84(t，2H). 製備193 2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙醇
將正丁基鋰(39mL，2.5M的己烷溶液，97.5mmol)逐滴加入到3，3，3-三氟-1-丙醇(10g，87.7mmol)在四氫呋喃(130mL)中的冰水冷卻溶液，使得溫度保持在5℃以下，並且一旦完成加料，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時。
然後逐滴加入2，2-二氧化1，3，2-二氧雜硫雜環戊烷(11.97g，96.5mmol)在四氫呋喃(35mL)中的溶液，使得內部溫度保持5℃以下，並且一旦完成加料，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入水(2mL)，之後加入濃硫酸(5mL)，並且將反應混合物在室溫下再攪拌6小時。通過加入碳酸鈉中和混合物，然後用水(20mL)稀釋，並且將所得固體濾出，並用乙酸乙酯衝洗。將濾出液在減壓下濃縮，並將殘餘物懸浮在鹽水中，用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機萃取物在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。將殘餘的膠狀物在高真空下蒸餾，得到無色液體狀的標題化合物6.75g(b.p.57-80℃)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.38(m，2H)，2.57(m，2H)，3.69(m，4H). 製備194 3-(甲氧基羰基)-4-硝基-1-[2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸
採用類似於製備187中所述的工藝，由製備193中的醇和4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.39(m，2H)，3.54(t，2H)，3.78(m，2H)，3.80(s，3H)，4.69(t，2H). MS ES+ m/z 356[MH]+ 製備195 2-(3-氟丙氧基)乙醇
採用類似於製備193中所述的工藝，由3-氟-1-丙醇和2，2-二氧化1，3，2-二氧雜硫雜環戊烷以71％的收率，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.96(m，2H)，2.10(bs，1H)，3.58(t，2H)，3.62(t，2H)，3.75(t，2H)，4.50(dd，1H)，4.62(dd，1H). 製備196 1-[2-(3-氟丙氧基)乙基]-3-(甲氧基羰基)-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
採用類似於製備187中所述的工藝，由製備195中的醇和4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯，以92％的收率得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.95(m，2H)，3.56(t，2H)，3.83(t，2H)，3.97(s，3H)，4.38(m，1H)，4.48(m，1H)，4.82(m，2H). MS ES+ m/z 320[MH]+ 製備197 5-(氨基羰基)-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
在0℃下，將草醯氯(6.83mL，78.3mmol)加入從製備187中得到的酸(15g，52.2mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。加入N，N-二甲基甲醯胺(0.15mL)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。Tlc分析(二氯甲烷:甲醇:0.88Ammonia，95:5:1)表明還存在起始原料，於是逐滴加入額外的草醯氯(0.91mL，10mmol)，並且將反應混合物在室溫下再攪拌18小時。在減壓下蒸發溶液，並且將殘餘物溶解在四氫呋喃(250mL)中。將溶液冷卻到0℃，逐滴加入0.88 Ammonia(20mL)，並且一旦完成加料，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在二氯甲烷(200mL)和水(50mL)之間分配，並且分離各個層。水溶液用額外的二氯甲烷(200mL)萃取，將有機溶液合併，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.25(d，3H)，3.30(s，3H)，3.85(m，1H)，4.00(s，3H)，4.40-4.50(m，2H)，6.20(s，1H)，7.50(s，1H). MS APCI+ m/z 287[MH]+ 製備198 5-(氨基羰基)-1-[2-(環丁基氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
在攪拌的同時將草醯氯(6.71mL，76.7mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液緩慢加入到從製備189得到的酸(20g，63.9mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.28mL)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，並且將殘餘物與二氯甲烷(4×200mL)共沸，得到有機油狀物，將該油狀物在真空下乾燥。將殘餘物溶解在四氫呋喃(170mL)中，將溶液冷卻到-78℃，並且逐滴加入濃氨水(23.2mL，0.42mol)。一旦完成加料，將反應混合物在-78℃下再攪拌2小時。通過-在78℃下加入過量的6N的鹽酸(17mL)驟停反應。將混合物升溫到室溫，並且再減壓下去除四氫呋喃。將所得的水性懸浮液過濾，並用飽和的碳酸氫鈉溶液(2×50mL)衝洗所得的固體。然後用水衝洗該固體，直到濾出液是中性的，然後在真空下乾燥。
將固體在醚:甲醇(體積比10:1，以5mL/g固體的量)的溶液中攪拌1小時，然後過濾並乾燥。然後將固體在醚:甲醇(體積比5:1，5mL/g固體)的溶液中攪拌1小時，過濾並且在真空下乾燥，得到標題化合物10.34g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41-1.82(m，4H)，2.17(m，2H)，3.74(t，2H)，3.86(m，1H)，3.97(s，3H)，4.60(t，2H)，6.06(br s，1H)，7.54(br s，1H). MS ES+ m/z 330[MNH4]+ 製備199 5-(氨基羰基)-4-硝基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
在氮氣下、在20℃下，將從製備192得到的羧酸(70.0g，204mmol)溶解在二氯甲烷(1000mL)和N，N-二甲基甲醯胺(1mL)的混合物中。在攪拌的同時逐滴加入草醯氯(25mL，366mmol)。將混合物攪拌16小時，然後在減壓下濃縮。加入三份二氯甲烷(200mL)，並且順序地蒸發，以去除過量的草醯氯。將殘餘物溶解在四氫呋喃(1000mL)中，並且冷卻到-78℃。逐滴加入濃0.88Ammonia氨水(70mL)，並將混合物保持在-78℃。在完成加料之後，將混合物攪拌1小時，然後在-78℃下加入過量的鹽酸(以提供pH1)。將混合物升溫到室溫，並且在減壓下去除溶劑。通過過濾收集所得的乳白色固體，並且用水衝洗(3×100mL)，得到無色固體(47.01g)。將固體用二乙基醚和甲醇的混合物(20:1，20mL/g)研磨，得到無色固體狀的標題化合物(40.0g，61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.78(q，2H)，3.95(s，3H)，3.98(t，2H)，4.76(t，2H)，5.91(br s，1H)，7.03(br s，1H). 製備200 5-(氨基羰基)-1-[2-(2，2-二氟乙氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
採用類似於製備199中所述的工藝，由從製備191得到的化合物得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.63(m，2H)，3.85(m，5H)，4.39(t，2H)，5.84-6.19(m，1H)，8.38(s，1H)，8.45(s，1H). MS ES+ m/z 323[MH]+ 製備201 5-(氨基羰基)-4-硝基-1-[2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
採用類似於製備199中所述的工藝，由從製備194得到的酸，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2.43(m，2H)，2.55(m，2H)，3.76(t，2H)，3.94(s，3H)，4.28(m，2H)，8.38(m，2H). MS ES- m/z 353[M-H]- 製備202 5-(氨基羰基)-1-[2-(3-氟丙氧基)乙基]-4硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
採用類似於製備199中所述的工藝，由從製備196得到的酸，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.83-1.99(m，2H)，3.58(t，2H)，3.84(t，2H)，3.98(s，3H)，4.40(m，1H)，4.54(m，1H)，4.70(t，2H). MS APCI+ 319[MH]+ 製備203 4-氨基-5-(氨基羰基)-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將從製備197得到的化合物(7.1g，25mmol)和氫氧化鈀(500mg)在甲醇(200mL)中的溶液升溫以溫和回流，然後逐份加入甲酸銨(5.95g，94mmol)(小心放熱)。一旦完成加料，將反應混合物在氮氣下回流攪拌18小時。將冷卻後的混合物通過溼的Arbocel

過濾，將濾出液在減壓下蒸發，得到黃色油狀的標題化合物5.4g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(d，3H)，3.30(s，3H)，3.90(m，4H)，4.21-4.50(m，2H). MS APCI+ m/z 279[MNa]+ 製備204 4-氨基-5-(氨基羰基)-1-[2-(環丁基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將從製備198得到的化合物(10.34g，33mmol)在甲醇(400mL)中的溶液在10％鈀碳(Degussa 101 type，2.1g)上在50psi H2和50℃下氫化5小時。將溶液通過

助濾器過濾。將濾出液在減壓下濃縮，得到無色液體狀的標題化合物9.32g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.39-1.52(m，1H)，1.60-1.80(m，3H)，2.12(m，2H)，3.80(t，2H)，3.90(m，4H)，4.32-4.70(m，2H). MS ES+ m/z 305[MNa]+ 製備205 4-氨基-5-(氨基羰基)-1-[2-(2，2-二氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將從製備200得到的化合物(4.83g，15mmol)和10％鈀碳(1.2g)在甲醇(250mL)中的混合溶液在3巴的氫和室溫下氫化24小時。將混合物升溫到50℃，通過

過濾，用溫甲醇(500mL)衝洗。將濾出液在減壓下濃縮，並且將殘餘物與乙腈共沸，得到白色固體狀的標題化合物3.8g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.68(m，2H)，3.91(s，3H)，4.03(t，2H)，4.61(t，2H)，5.61-5.96(m，1H)，6.20-6.39(br s，2H). MS ES+ m/z 293[MH]+ 製備206 4-氨基-5-(氨基羰基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將從製備199得到的化合物(40.0g，118mmol)在甲醇(640mL)中的溶液在10％鈀碳(10.0g)上在3巴和50℃下氫化3小時。將熱溶液通過

助濾器過濾，並且用二氯甲烷衝洗濾餅。將濾出液在減壓下濃縮。將殘餘物在室溫下在真空下保持過夜，得到白色固體狀的標題化合物(34.2g，94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(q，2H)，3.91(s，3H)，4.07(t，2H)，4.63(t，2H)，6.29(br s，2H). 製備207 4-氨基-5-(氨基羰基)-1-[2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
採用類似於製備205中所述的工藝，由從製備201得到的化合物，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.41(m，2H)，3.52(t，2H)，3.68(t，2H)，3.74(s，3H)，4.49(t，2H)，5.09(s，2H)，7.40(s，2H). MS APCI+ m/z 325[MH]+ 製備208 4-氨基-5-(氨基羰基)-1-[2-(3-氟丙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
採用類似於製備206中所述的工藝，由從製備202得到的化合物，以定量的收率製備標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.83-1.99(m，2H)，3.61(t，2H)，3.95(m5H)，4.38(m，1H)，4.50(m，1H)，4.58(m，2H). 製備209 1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-5，7-二氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將從製備203得到的胺(2.7g，9.7mmol)和1，1』-羰基二咪唑(1.89g，11.7mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(80mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物溶解在丙酮中。將混合物進行30分鐘的超聲波處理，並且濾出所得的沉澱並且進行乾燥。將濾出液再次進行超聲波處理，過濾出沉澱，乾燥並且合併，得到標題化合物740mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.05(m，3H)，3.15(s，3H)，3.75-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，4.40，4.60(2xm，2H). MS APCI+ 305[MNa]+ 製備210 1-[2-(環丁基氧基)乙基]-5，7-二氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將從製備204得到的醯胺(9.32g，33mmol)在乙腈(70mL)中的溶液逐滴加入到1，1』-羰基二咪唑(13.38g，82.5mmol)在乙腈(230mL)中的正在回流的溶液中。然後在回流下將反應混合物攪拌18小時，然後冷卻到0℃。將所得的黃色沉澱濾出，用由冰水冷卻的乙腈衝洗，在真空下乾燥，得到標題化合物7.28g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26-1.40(m，1H)，1.54(m，1H)，1.63(m，2H)，2.01(m，1H)，3.63(t，2H)，3.81(m，4H)，4.59(t，2H)，11.78(br s，1H)，11.38(br s，1H). MS ES-m/z 307[M-H]- 製備211 1-[2-(2，2-二氟乙氧基)乙基]-5，7-二氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將1，1』-羰基二咪唑(3.16g，19.5mmol)在乙腈(60mL)中的溶液在3小時內逐滴加入到在回流下攪拌的從製備205得到的化合物(3.8g，13.0mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中。然後將反應混合物在回流下再攪拌3小時，並冷卻。在減壓下濃縮反應混合物，並且用水研磨殘餘物，將所得的固體濾出，用水衝洗，並且在真空下乾燥，得到淡灰色固體狀的標題化合物3.17g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.61(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90(t，2H)，3.64(t，2H)，5.99(m，1H)，10.78(bs，1H)，11.35(bs，1H). MS ES+ m/z 318[MH]+ 製備212 5，7-二氧代-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
在氮氣下，將從製備206得到的胺(21.7g，70.0mmol)在乙腈(150mL)中的溶液在2小時內逐滴加到1，1』-羰基二咪唑(17.02g，105mmol)在回流的乙腈(850mL)中的攪拌溶液中。將混合物在回流下加熱2小時，冷卻，並且在減壓下去除溶劑。將殘餘物用水(150mL)處理。將所得的淡灰色固體濾出，用水(3×100mL)衝洗，在真空和80℃下乾燥，得到標題化合物21.26g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.79(q，2H)，3.98(s，3H)，4.07(t，2H)，4.77(t，2H)，7.87(br s，1H)，8.41(br s，1H). MS ES- m/z 335[M-H]- 製備213 5，7-二氧代-1-[2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
採用類似於製備212中所述的工藝，由製備207得到的化合物和1，1』-羰基二咪唑，得到淡黃色固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.26(m，2H)，3.61(t，2H)，3.88(t，2H)，3.98(s，3H)，4.75(t，2H)，8.05(s，1H)，8.49(s，1H). MS m/z 351[MH]+ 製備214 5，7-二氧代-1-[2-(3-氟丙氧基)乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將從製備208得到的胺(2.3g，8.0mmol)在乙腈(35mL)中的溶液逐滴加入到1，1』-羰基二咪唑(2.0g，12.3mmol)在氮氣下回流的乙腈(35mL)中的攪拌溶液中。然後，將混合物在回流下加熱2小時，並冷卻到室溫。將所得的固體濾出，用乙腈衝洗，並將濾出液在減壓下蒸發。將殘餘物用水研磨，將固體濾出，並且將兩份分開的固體合併，在真空下乾燥，得到標題化合物2.3g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.70-1.92(m，2H)，3.42(t，2H)，3.79(t，2H)，3.83(s，3H)，4.27(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.65(m，2H). MS APCI+ m/z 315[MH]+ 製備215 5，7-二氯-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將氧氯化磷(3.46mL，37.2mmol)添加到得自製備209的化合物(700mg，2.48mmol)和氯化四乙銨水合物(616mg，3.72mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中，並且將反應混合物在回流加熱24小時。將冷卻後的混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物與甲苯(3x)共沸，得到白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30(d，3H)，3.15(s，3H)，3.90(m，1H)，4.10(s，3H)，4.68(dd，1H)，4.98(dd，1H). 製備216 5，7-二氯-1-[2-(環己基氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將N，N-二異丙基乙基胺(3.4mL，19.5mmol)逐滴加入到從製備210得到的化合物(2g，6.5mmol)，氧氯化磷(9.04mL，97.3mmol)和氯化四乙銨(2.15g，13.0mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中，並且將反應混合物加熱回流18小時。Tlc分析表明仍存在起始原料，於是加入額外的氧氯化磷(10mL，107mmol)，並將反應混合物再回流加熱24小時。在減壓下濃縮冷卻後的混合物，並且將殘餘物用甲苯(2×100mL)共沸。將產物溶解在二氯甲烷(500mL)中，用水(3×200mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。通過柱色譜使用

矽膠盒和乙酸乙酯戊烷(20:80到100:0)的洗脫梯度，而將粗產物純化，得到白色固體狀的標題化合物1.0g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(m，1H)，1.55-1.75(m，3H)，2.10(m，2H)，3.80(m，3H)，4.10(s，3H)，5.00(t，2H). 製備217 5，7-二氯-1-[2-(2，2-二氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將氧氯化磷(14mL，148mmol)逐份加入到從製備211得到的化合物(3.13g，9.84mmol)和氯化四乙銨(4.08g，2.46mmol)在丙腈(50mL)中的溶液中，然後將反應混合物在回流下攪拌18小時。在減壓下濃縮冷卻後的混合物，並且將殘餘物與甲苯(2x)共沸。將殘餘固體用戊烷:醚(40mL:10mL)研磨，並且將所得的固體濾出。將次預吸附到矽膠上，通過柱色譜在矽膠上使用乙酸乙酯戊烷(34:66)來純化，得到白色固體狀的標題化合物2.69g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.55(m，2H)，4.03(t，2H)，4.06(s，3H)，5.00(t，2H)，5.66(m，1H). 微分析發現C，37.14；H，2.85；N，15.68。C11H10Cl2F2N4O3要求C，37.20；H，2.84；N，15.78％. 製備218 5，7-二氯-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備212的化合物(10g，29.8mmol)，氧氯化磷(42mL，447mmol)和氯化四乙銨水合物(14.8g，89.4mmol)在丙腈(125mL)中的混合物在回流下攪拌8小時。在減壓下濃縮冷卻後的混合物，並且將殘餘物與甲苯共沸。將產物在二氯甲烷(600mL)和水(500mL)之間分配，並且分離各層。將水溶液用二氯甲烷(2×500mL)進一步萃取，將合併的有機溶液用水(500mL)和鹽水(200mL)衝洗，然後在硫酸鎂上乾燥，在減壓下濃縮。通過柱色譜在矽膠上使用乙酸乙酯戊烷(3367到5050)的洗脫梯度，而將粗產物純化，得到白色固體狀的標題化合物5.4g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.75(q，2H)，4.10(s，3H)，4.15(t，2H)，5.05(t，2H). MS APCI+ m/z 373[M]+ 製備219 5，7-二氯-1-[2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備213的化合物(3.28g，9.37mmol)，氧氯化磷(13.1mL，140mmol)和氯化四乙銨水合物(3.88g，23.4mmol)在丙腈(50mL)中的混合物在回流下攪拌18小時。在減壓下濃縮冷卻後的混合物，並且將殘餘物與甲苯共沸。將產物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之間分配，並且分離各層。將水溶液用二氯甲烷(2×500mL)進一步萃取，將合併的有機溶液在硫酸鎂上乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物用戊烷醚研磨，將所得的固體濾出，用戊烷衝洗，並在真空下乾燥，得到固體狀的標題化合物3.2g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.20(m，2H)，3.57(t，2H)，3.90(t，2H)，4.06(s，3H)，4.99(t，2H). MS+ m/z 387[MH]+ 製備220 5，7-二氯-1-[2-(3-氟丙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
採用類似於製備219中所述的工藝，由得自製備214的化合物，以86％的收率得到乳白色固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.76-86(m，2H)，3.48(t，2H)，3.95(t，2H)，4.09(s，3H)，4.29(dd，1H)，4.42(dd，1H)，5.01(t，2H). MS APCI+ m/z 351[MH]+ 製備221 5-氯-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將2-氨基-4-甲基吡啶(850mg，7.83mmol)在二甲基亞碸(7mL)中的溶液升溫到30℃，並加入得自製備215的二氯化合物(500mg，1.56mmol)。將反應混合物在30℃下再攪拌2小時，然後冷卻到室溫。將反應混合物倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將合併的有機溶液用水(200mL)，1M檸檬酸溶液(100mL)衝洗，然後在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下濃縮。將產物用醚研磨，將固體濾出並乾燥，得到黃色晶體狀的標題化合物200mg。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.18(d，3H)，2.40(s，3H)，3.25(m，1H)，3.30(s，3H)，3.90(s，3H)，4.85(d，2H)，7.00(br s，1H)，8.20(br s，1H).MS APCI- m/z 389[MH]- 製備222 7-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基I]氧基}甲基)吡啶-2-基]氨基}-5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備58的二氯化合物(400mg，1.25mmol)和4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基甲基)-吡啶-2-基胺(WO 2001 017995，prep 8-5)(746mg，3.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在水(30mL)和二氯甲烷(30mL)之間分配，分離各層，並且將有機相在硫酸鎂上乾燥，在減壓下蒸發。通過柱色譜使用Isolute

矽膠盒和乙酸乙酯戊烷(0:100到70:30)的洗脫梯度，將所得的黃色油狀物純化，得到標題化合物229mg。
1H NMR(MeOD-D6，400MHz)δ0.06(s，6H)，0.87(s，9H)，0.99(t，3H)，3.48(q，2H)，3.87(m，2H)，3.88(s，3H)，4.53(s，2H)，4.88(m，2H)，6.96(m，1H)，8.12(m，1H) MS ES+ m/z 521[MH]+ 製備223 5-氯-1-(2-丙氧基乙基)-7-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備57的二氯化合物(1.33g，4mmol)和2-氨基吡啶(1.88g，20mmol)在二氯甲烷(16mL)中的混合物在35℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋，將混合物用1M檸檬酸溶液(2×50mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發，得到黃色油狀的標題化合物1.48g。
1H NMR(DMSO-D6+1滴TFA-d，400MHz)δ0.80(t，3H)，1.38(m，2H)，3.37(t，2H)，3.85(t，2H)，3.88(s，3H)，4.94(t，2H)，7.20(m，1H)，8.01(m，1H)，8.10(d，1H)，8.38(d，1H). MS APCI+ m/z 391[MH]+ 製備224 5-氯-1-[2-(環丁基氧基)乙基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備216的二氯化合物(1.0g，2.90mmol)和2-氨基-4-皮考啉(1.57g，14.53mmol)在二氯甲烷(12mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在二氯甲烷(250mL)和1M的檸檬酸溶液(100mL)之間分配，分離各層。將有機層再次用1M的檸檬酸溶液(100mL)，水(100mL)，和鹽水(20mL)衝洗，然後在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。將產物懸浮在醚(50mL)中，對混合物進行超聲波處理，然後過濾，並且將固體在真空下乾燥，得到黃色固體狀的標題化合物618mg。
1H NMR(DMSO-D6+TFA-d，400MHz)δ1.35(m，1H)，1.50(m，1H)，1.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.42(s，3H)，3.75(t，2H)，3.90(m，4H)，4.95(t，2H)，7.10(d，1H)，7.82(s，1H)，8.30(d，1H). MS APCI+ m/z 417[MH]+ 製備225 5-氯-1-[2-(2，2-二氟乙氧基)乙基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
採用類似於製備224中所述的工藝，由得自製備217的氯化合物和2-氨基-4-皮考啉(1.62g，15mmol)，以56％的收率得到黃色固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6+1滴TFA-d，400MHz)δ2.40(s，3H)，3.68(m，2H)，3.88(s，3H)，4.00(t，2H)，5.05(t，2H)，6.00(m，1H)，7.04(d，1H)，7.76(s，1H)，8.24(d，1H). 製備226 5-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備218的氯化合物(5.6g，14.9mmol)和2-氨基-4-皮考啉(4.85g，44.8mmol)在乙腈(60mL)中的混合物在回流下攪拌5小時。冷卻反應混合物，並用10％的檸檬酸水溶液(33.6mL)稀釋，並將混合物攪拌10分鐘。然後將混合物在冰水浴中冷卻30分鐘，將得到的沉澱濾出，用經冰水冷卻的乙腈水溶液(體積比50:50，37mL)和經冰水冷卻的水(19mL)衝洗。然後將固體在真空下乾燥，得到標題化合物5.05g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ2.38(s，3H)，3.81(s，3H)，4.00(m，4H)，5.02(br s，2H)，6.85(br s，1H)，7.64(br s，1H)，8.04(br s，1H). MS ES+ m/z 445[MH]+ 製備227 5-氯-7-[(3-甲基苯基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備218的氯化合物(746mg，2mmol)和3-甲基苯胺(650μL，6mmol)在二甲基亞碸(8mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在二氯甲烷(200mL)和水(50mL)之間分配，分離各層。將有機相用1M鹽酸(20mL)和水(2×50mL)衝洗，然後在硫酸鎂上乾燥，在減壓下蒸發，得到白色固體狀的標題化合物880mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.38(s，3H)，3.98(q，2H)，4.05(s，3H)，4.30(t，2H)，4.90(t，2H)，7.00(d，1H)，7.31(m，1H)，7.35(s，1H)，7.55(d，1H)，8.45(s，1H). MS APCI+ m/z 444[MH]+ 製備228 5-氯-7-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
採用類似於製備227中所述的工藝，由得自製備218中的氯化合物和4-氟-3-甲基苯胺，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.30(s，3H)，3.98(q，2H)，4.05(s，3H)，4.27(t，2H)，4.90(s，2H)，7.06(m，1H)，7.38(m，1H)，7.47(m，1H)，8.36(s，1H). MS APCI+ m/z 462[MH]+ 製備229 5-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-[2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
採用類似於製備223中所述的工藝，由得自製備219的化合物和2-氨基-4-皮考啉，以74％的收率得到固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6+1滴TFA-d，400MHz)δ2.41(s，3H)，2.44(t，2H)，3.63(t，2H)，3.88(s，3H)，3.91(t，2H)，5.01(t，2H)，7.04(d，1H)，7.79(s，1H)，8.21(d，1H). MS APCI+ m/z 459[M]+ 製備230 5-氯-1-[2-(3-氟丙氧基)乙基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
採用類似於製備223中所述的工藝，由得自製備220的化合物和2-氨基-4-皮考啉，以75％的收率得到固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6+1滴TFA-d，400MHz)δ1.68-1.82(m，2H)，2.40(s，3H)，3.49(t，2H)，3.85-3.89(m，5H)，4.21-4.36(m，2H)，4.99(t，2H)，7.01(d，1H)，7.81(s，1H)，8.19(d，1H). MS APCI+ m/z 423[M]+ 製備231 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-{[4-(羥甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備222的化合物(229mg，0.44mmol)在1N的氫氧化鈉溶液(2.2mL)和二氧雜環己烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌72小時。使用1N的鹽酸將混合物酸化到pH4，並用甲醇在二氯甲烷中的10％的溶液進行萃取。將合併的有機萃取物在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發，得到黃色固體狀的標題化合物140mg。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.07(t，3H)，3.55(q，2H)，3.93(t，2H)，4.65(t，2H)，4.99(s，2H)，5.60(m，1H)，7.10(m，1H)，8.29(m，1H). 製備232 5-氯-1-[2-(環丁基氧基)乙基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備224的酯(600mg，1.44mmol)在二氧雜環己烷(5mL)和1N的氫氧化鈉溶液(5mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。將溶液在減壓在濃縮，並用1M的檸檬酸溶液(25mL)濃縮。過濾出所得的沉澱，用醚衝洗，並且在真空50℃下乾燥，得到黃色固體狀的標題化合物566mg。
1H NMR(DMSO-D6+TFA-d，400MHz)δ1.35(m，1H)，1.55(m，1H)，1.75(t，2H)，2.05(m，2H)，2.40(s，3H)，3.79(t，2H)，3.95(m，1H)，4.90(t，2H)，6.98(d，1H)，7.85(s，1H)，8.20(d，1H). MS APCI+ m/z 403[MH]+ 製備233 5-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備226的酯(1.2g，2.70mmol)的酯和1M的氫氧化鈉溶液(4.1mL，4.1mmol)在二氧雜環己烷(17.4mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓在濃縮，並將殘餘物溶解在水(50mL)中。將溶液用二氯甲烷(10mL)衝洗，然後用1M的檸檬酸酸化。過濾出所得的固體，並在真空下乾燥，得到標題化合物925mg。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ2.50(s，3H)，3.32(q，2H)，4.07(t，2H)，5.06(t，2H)，6.93(d，1H)，7.73(s，1H)，8.13(d，1H). 製備234 3-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-N-(6-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-胺
將4-氨基-6-甲基嘧啶(1.13g，10.4mmol)和二(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(3.80g，20.74mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。加入得自製備154的二氯化合物(3.5g，8.64mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液，並且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在二氯甲烷和飽和氯化銨溶液之間分配，並且分離各層。將有機相在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發，得到紅色固體。通過柱色譜使用

矽膠盒和甲醇二氯甲烷(0:100到3:97)的洗脫梯度，純化該產物，得到橙色固體狀的標題化合物3.7g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.02(s，6H)，0.79(s，9H)，1.06(t，3H)，2.44(s，3H)，3.53(q，2H)，3.82(t，2H)，4.71(t，2H)，4.89(s，2H)，8.19(s，1H)，8.59(s，1H). MS ES+ m/z 478[MH]+ 製備235 {5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基}甲醇
將得自製備234(3.7g，7.75mmol)的化合物和氟化四丁基銨(23.2mL，1M的四氫呋喃溶液，23.2mmol)在四氫呋喃(61mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，並分離各層。將水溶液用額外的乙酸乙酯(2×50mL)萃取，並將合併的有機溶液在減壓下濃縮。
通過柱色譜使用

矽膠盒和甲醇二氯甲烷(0:100到2:98)的洗脫梯度，純化殘餘物，得到標題化合物2.6g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.19(t，3H)，2.57(s，3H)，3.66(q，2H)，3.96(t，2H)，4.84(t，2H)，4.90(s，2H)，8.33(s，1H)，8.72(s，1H). MS ES+ m/z 364[MH]+ 製備236 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醛
將Dess-Martin過碘烷(4.56g，10.73mmol)逐份加入到得自製備235的醇(2.6g，7.15mmol)在二氯甲烷(150mL)中的經冰水冷卻的溶液中，然後將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。逐份加入硫代硫酸鈉(7.5g，30mmol)在水(75mL)中的溶液，之後加入飽和碳酸氫鈉溶液(75mL)，然後加入醚(75mL)。將混合物攪拌15分鐘，並分離各層。將水溶液用額外的二氯甲烷(2×40mL)萃取，並且將合併的有機溶液在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。通過柱色譜使用Isolute

矽膠盒和乙酸乙酯戊烷(0:100到100:0)的洗脫梯度，純化殘餘的棕色固體，得到固體狀的標題化合物1.66g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(t，3H)，2.63(s，3H)，3.72(q，2H)，4.06(t，2H)，4.91(t，2H)，8.29(s，1H)，8.81(s，1H)，10.34(s，1H)，10.42(s，1H). MS ES+ m/z 362[MH]+ 製備237 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將2-甲基-2-丁烯(160mL，0.32mol)加入到得自製備236的醛(1.66g，4.59mmol)在叔丁醇(300mL)中的溶液中。在5分鐘內逐份加入亞氯酸鈉(4.96g，55.1mmol)和磷酸二氫鈉(5.07g，42.2mmol)在水(60mL)中的溶液，然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷(300mL)和水(150mL)稀釋，分離各層。蒸發水層，並且過濾出所得的沉澱，在真空下乾燥，得到標題化合物1.02g。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.07(t，3H)，2.48(s，3H)，3.51(m，2H)，3.88(t，2H)，4.90(t，2H)，8.02(br s，1H)，8.78(s，1H). MS APCI+ m/z 378[MH]+ 製備238 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-[(3-甲基苯基)氨基]-1H-吲唑-3-羧酸
將得自製備81的酯(800mg，2.06mmol)和1N的氫氧化鈉溶液(5mL，5mmol)在二氧雜環己烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，並且將殘餘物用1M的檸檬酸溶液稀釋，並用超聲波處理混合物。過濾出所得的沉澱，用水和醚衝洗，在真空下乾燥，得到白色固體狀的標題化合物600mg。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.00(t，3H)，2.35(s，3H)，3.50(q，2H)，3.82(t，2H)，4.95(t，2H)，7.01(d，1H)，7.35(t，1H)，7.41(s，1H)，7.50(d，1H)，9.39(s，1H). MS APCI+ m/z 376[MH]+ 製備239 5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-[(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-3-羧酸
將得自製備58的化合物(10.85g，34mmol)逐份加到3-氨基-1-甲基-1，6-二氫吡啶-6-酮(EP 677519)(4.6g，37mmol)和N-乙基二異丙基胺(5.92mL，34mmol)在二甲基亞碸(40mL)中的溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用水(600mL)稀釋，過濾出所得的固體，用水衝洗，在真空中乾燥，得到10.8g。
將此固體的一部分(6.75g，16.59mmol)溶解在二氧雜環己烷(65mL)中，並將溶液用1N氫氧化鈉(33mL，1M，33mmol)處理，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解在水(120mL)中，用二氯甲烷(15mL)衝洗，然後使用固體檸檬酸酸化到pH3。過濾出所得的沉澱，用水(3×20mL)衝洗，並在真空下乾燥，得到黃色固體狀的標題化合物6.19g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.95(t，3H)，3.40(q，2H)，3.47(s，3H)，3.79(t，2H)，4.92(t，2H)，6.49(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.90(s，1H)，MS APCI+ m/z 376[MH]+ 製備240 環丁基氨基甲酸苯甲酯
將氯甲酸苯甲酯(5.2mL，36.4mmol)逐滴加入到環丁基胺(2g，28.1mmol)在二氯甲烷中的(20mL)的冰水冷卻的溶液中，同時進行攪拌。將三乙胺(4.7mL，33.7mmol)逐滴加入到所述冰水冷卻的溶液中，一旦完成加料，就將反應混合物升溫到室溫，並且攪拌18小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液衝洗(x2)，在硫酸鈉上乾燥，並在減壓下濃縮。通過柱色譜在矽膠上使用二氯甲烷作為洗脫劑，將殘餘物純化，得到標題化合物3.72g。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.68(m，2H)，1.82(m，2H)，2.35(m，2H)，4.19(m，1H)，4.92(m，1H)，5.14(s，2H)，7.25-7.39(m，5H). MS TSP+ m/z 223.2[MH]+ 製備241 氫氯化N-環丁基-N-甲基胺
將得自製備240的化合物(500mg，2.43mmol)的溶液逐滴加入氫化鋰鋁(12.18mL，1M的四氫呋喃溶液，12.18mmol)在四氫呋喃(12mL)中的冰水冷卻的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將混合物冷卻到0℃，逐滴加入水(0.46mL)，之後逐滴加入15％的氫氧化鈉溶液(0.46mL)，最後再逐滴加入水(1.4mL)。過濾出所得的沉澱，並用醚衝洗。將濾出液用水衝洗，並且使用1M的氫氯酸醚溶液酸化到pH2。將溶液在室溫下蒸發，將殘餘的油狀物溶解在乙醚中，在硫酸鈉上乾燥，在減壓下蒸發，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78-2.04(m，2H)，2.34(m，2H)，2.44(m，2H)，2.54(s，3H)，3.58(m，1H)，9.60(br s，2H). 製備242到244
將適當的胺(HNR3R4)(2mmol)和氟化銫(100mg，0.67mmol)加入到處於

中的得自製備233的氯化物(260mg，0.67mmol)在二甲基亞碸(2mL)中的溶液中。然後將反應混合物密封，在120℃下加熱18小時。將冷卻的溶液在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之間分配，並且分離各層。將有機相用水(50mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。通過柱色譜在矽膠上以二氯甲烷甲醇(982)作為洗脫劑，將粗產物純化，得到標題化合物。


製備245到249
將適當的胺(HNR3R4)(2mmol)加入到處於

中的得自製備227或228的氯化物(296mg，0.67mmol)和氟化銫(101mg，0.67mmol)在二甲基亞碸(2.5mL)中的溶液中。然後將反應混合物密封，在120℃下加熱12小時。將冷卻的溶液在二氯甲烷(200mL)和水(50mL)之間分配，並且分離各層。將有機相用水(2×50mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發，得到標題化合物。


製備250到258 下面的表中所示的通式的化合物使用製備245～249中所述的方法，由得自製備225，229和230的化合物和適當的HNR3R4胺來製備。



製備259 1-(2-乙氧基乙基)-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-5-吡啶-1-基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
由得自製備72的氯化物和吡咯烷，採用類似於製備245-249中所述的工藝，得到黃色油狀的標題化合物，不同之處在於將5當量的N-乙基二異丙基胺加入反應混合物，並且通過柱色譜使用Isolute

矽膠盒和二氯甲烷甲醇0.88Ammonia(100:0:0到95:5:0.5)作為洗脫劑來純化產物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.05(t，3H)，2.02(m，4H)，2.40(s，3H)，3.60(q，2H)，3.65(m，4H)，3.90(m，5H)，4.80(t，2H)，6.95(d，1H)，8.18(d，1H)，8.50(s，1H). MS APCI+ m/z 426[MH]+ 製備260 5-[異丙基(甲基)氨基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備221的氯化物(110mg，0.28mmol)，N-乙基二異丙基胺(0.25mL，1.40mmol)，N-甲基二異丙基胺(0.15mL，1.40mmol)和氟化四乙銨(37mg，0.28mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物在

中在120℃下加熱18小時。在減壓下濃縮冷卻後的混合物，並將殘餘物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之間分配，並且分離各層。將水相用額外的二氯甲烷(50mL)萃取，並且將合併的有機溶液用水(100mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，在減壓下蒸發。通過柱色譜使用

矽膠盒以二氯甲烷作為洗脫劑，將粗產物純化，得到黃色油狀的標題化合物43mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.21(m，6H)，1.28(d，3H)，2.39(s，3H)，3.03(s，3H)，3.40(s，3H)，3.98(m，4H)，4.50-4.70(m，2H)，5.17(m，1H)，6.92(d，1H)，8.18(m，2H). MS APCI+ m/z 428[MH]+ 製備261 5-氯-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(甲基磺醯基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
將得自製備233的酸(300mg，0.70mmol)，甲磺醯胺(87mg，0.91mmol)，氫氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(175mg，0.91mmol)和4-二甲氨基吡啶(102mg，0.91mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。Tlc分析表明仍然存在起始原料，於是加入額外的甲磺醯胺(43mg，0.45mmol)，氫氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(87mg，0.45mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg，0.45mmol)，然後將混合物再攪拌4小時。將混合物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之間分配，並且分離各層。將有機溶液用1N的鹽酸(5mL)和水(3×50mL)衝洗，然後在硫酸鈉上乾燥，並且在減壓下蒸發，得到標題產物100mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.42(s，3H)，3.39(s，3H)，4.02(q，2H)，4.17(t，2H)，5.07(t，2H)，6.99(d，1H)，7.81(s，1H)，8.18(d，1H). MS ES- m/z 506[M-H]- 實例1 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備72中的氯化合物(130mg，0.33mmol)溶解在二甲基亞碸(1mL)中，並且將溶液用氟化四乙銨(50mg，0.33mmol)和N-甲基異丙基胺(104μL，1.0mmol)處理。將反應混合物在ReactiVialTM中在120℃下攪拌18小時，之後冷卻並在真空下濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配，並將有機相在硫酸鎂上乾燥，在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到973的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(t，3H)，1.24(s，6H)，2.40(m，3H)，3.11(s，3H)，3.60(q，2H)，3.96(t，2H)，4.02(s，3H)，4.80(t，2H)，5.10(m，1H)，6.91(d，1H)，8.18(m，1H)，8.37(d，1H).MS APCI+ m/z 428[MH]+ 實例2 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備72中的氯化合物(130mg，0.33mmol)溶解在二甲基亞碸(1mL)中，並將溶液用氟化四乙銨(50mg，0.33mmol)和N-甲基乙基胺(86μL，1.0mmol)處理。將反應混合物在ReactiVialTM中加熱到110℃，並保持18hours小時，然後冷卻到室溫。將反應混合物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之間分配，並且將有機相用水(2×30mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到9010的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.10(t，3H)，1.25(m，3H)，2.40(s，3H)，3.25(s，3H)，3.60(q，2H)，3.78(q，2H)，3.86(m，5H)，4.80(t，2H)，6.93(d，1H)，8.15(d，1H)，8.32(s，1H).MS APCI+ m/z 414[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於實例2中所述的方法，使用適當的HNR3R4胺來製備。


·實例4使用(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(Aldrich Chem.)作為HNR3R4胺。在通過柱色譜進行純化之前，將粗產物溶解在二氯甲烷(5mL)中，並且將溶液用三氟乙酸(5mL)在室溫下處理4小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物在二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)之間分配。分離出有機相，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。
實例6 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將製備93中的氯化合物(200mg，0.51mmol)加入到N-乙基二異丙基胺(440μL，2.55mmol)，異丙基甲基胺(260μL，2.55mmol)和氟化銫(77mg，0.51mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的溶液中，並且將反應混合物在ReactiVialTM中加熱到120℃，保持18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物置於1M的檸檬酸溶液(5mL)中，用二氯甲烷(3×25mL)萃取。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.16(t，3H)，1.24(d，6H)，2.37(s，3H)，3.11(s，3H)，3.62(q，2H)，3.98(t，2H)，4.01(s，3H)，4.77(m，2H)，5.15(m，1H)，6.82(d，1H)，8.18(d，1H)，8.26(s，1H)，9.76(s，1H). 實例7 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯
將製備175中的乙基酯(100mg，0.25mmol)溶解在二甲基亞碸(1mL)中，並且將溶液用N-甲基·乙基胺(78μL，0.75mmol)和氟化四乙銨(37mg，0.25mmol)處理。然後，將反應混合物在ReactiVialTM加熱到120℃，並保持18小時，之後冷卻。將反應混合物在真空下濃縮，將殘餘物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配，並將有機相在硫酸鎂上乾燥，在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到9010的二氯甲烷乙腈洗脫，而將殘餘物純化。將粗產物在二氯甲烷(30mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)之間分配。分離出有機相，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以9550.5的二氯甲烷甲醇0.88Ammonia洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(t，3H)，1.24(t，3H)，1.46(t，3H)，2.39(s，3H)，3.25(s，3H)，3.62(q，2H)，3.80(q，2H)，3.95(t，2H)，4.52(q，2H)，4.78(t，2H)，6.82(d，1H)，8.20(d，1H)，8.30(s，1H)，9.75(m，1H).MSAPCI+ m/z 428[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於實例7中所述的方法，使用適當的HNR3R4胺來製備。


·實例9-此化合物不用通過柱色譜純化進行分離 實例10 5-二甲氨基-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸2-(二甲氨基)乙酯
標題化合物通過類似於實例7中所述的方法，使用製備176中的酯和2M的二甲基胺甲醇溶液來製備。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.10(t，3H)，2.38(s，6H)，2.40(s，3H)，2.84(t，2H)，3.26(s，6H)，3.60(q，2H)，3.94(t，2H)，4.52(t，2H)，4.80(m，2H)，6.94(d，1H)，8.15(d，1H)，8.34(s，1H).MS APCI+ m/z 457[MH]+ 實例11到41 將適當的單氯前驅體(1當量)溶解在二甲基亞碸(1-2mLmmol-1)中，並將溶液用適當的HNR3R4胺(3當量)和N-乙基二異丙基胺(3當量)處理。然後將反應混合物在120℃下攪拌18小時，冷卻到室溫，並且在真空下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，將有機相用檸檬酸溶液(20mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到946的二氯甲烷甲醇洗脫，而將粗產物純化，得到所期望的產物。
使用得自製備135，136，137，140，141，142，143，144，146，147，148，149，170和171的單氯前驅體。






·實例14和24-31不需使用N-乙基二異丙基胺 ·實例38-41使用氟化銫代替N-乙基二異丙基胺 ·實例12使用製備4中的胺作為HNR3R4胺 ·實例13使用製備3中的胺作為HNR3R4胺 實例42到48
將製備144中的單氯化合物(99mg，0.27mmol)溶解在二甲基亞碸(3mL)中，並且將溶液用適當的HNR3R4胺(1.08mmol)處理。將反應混合物加熱到120℃，並保持18小時，之後冷卻到室溫。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水，鹽水(x2)和檸檬酸衝洗。將二氯甲烷相在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到8515的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化。將粗產物用醚研磨，得到所期望的產物。


實例49到74
將適當的單氯前驅體(0.266mmol)和氟化四乙銨(39.6mg，0.266mmol)溶解在二甲基亞碸(1.0mL)中，並且將溶液用N-乙基二異丙基胺(230μL，1.33mmol)和適當的HNR3R4胺(1.33mmol)在二甲基亞碸(500μL)中的溶液進行處理。將反應混合物置於密封的容器中，並且以350rpm在120℃下振蕩18小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，並且用1M的檸檬酸溶液和水衝洗。然後，將二氯甲烷相在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到9010的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化，得到所期望的產物。
使用得自製備137，138，139，145，150，151，172，173和174的單氯前驅體。





·實例51使用環丁基-甲基-胺(J.Med.Chem.，1994，37，3482-3491)作為HNR3R4胺來製備。
·實例67，68和69通過柱色譜在矽膠上以90101的二氯甲烷甲醇乙酸洗脫來純化 ·實例70和71不需使用N-乙基二異丙基胺。
實例75 3-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-基]-2H-1，2，4-噁二唑-5-酮
將製備183中的噁二唑酮(50mg，0.12mmol)加入到甲基異丙基胺(44mg，0.60mmol)和N-乙基二異丙基胺(83μL，0.60mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的溶液中，並且將反應混合物在120℃下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，並且用水(15mL)衝洗。然後，將水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用乙酸溶液酸化，並用額外的乙酸乙酯萃取(2×20mL)。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以10000到97.52.50.25的二氯甲烷甲醇乙酸洗脫，而將殘餘物純化，得到標題產物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.11(t，3H)，1.25(d，6H)，2.41(s，3H)，3.09(s，3H)，3.60(m，2H)，3.95(t，2H)，4.83(t，2H)，5.16(m，1H)，6.95(d，1H)，8.16(m，1H)，8.25(m，1H) MS ES+ m/z 454[MH]+ 下面所示的通式的如下化合物通過類似於實例75中所述的方法，使用得自製備183，184和185的單氯前驅體來製備


實例81 1-(2-乙氧基乙基)-7-(5-氟吡啶-2-基氨基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將製備108中的酯(30mg，0.07mmol)和1M的氫氧化鈉水溶液(105μL，0.105mmol)溶解在二氧雜環己烷(1mL)中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並將殘餘物用1M的檸檬酸溶液(5mL)處理，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物用醚研磨，然後過濾，得到白色固體狀的標題產物27mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.22(t，3H)，1.30(d，6H)，3.12(s，3H)，3.70(q，2H)，3.98(t，2H)，4.84(t，2H)，5.01(m，1H)，7.71(m，1H)，8.29(m，1H)，8.31(d，1H) MS ES- m/z 416[M-H]- 下面所示的通式的如下化合物通過類似於實例81中所述的方法，使用適當的製備103，106，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，121，122，123，124，125，126，128，129，130，131，132，133，134和實例6中的酯來製備。






實例110 1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將製備121的酯(219mg，0.51mmol)溶解在1M的氫氧化鈉水溶液(3mL)在二氧雜環己烷(1.5mL)中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用1M的檸檬酸溶液(50mL)稀釋，並且將混合物用二氯甲烷(3×100mL)衝洗。將合併的二氯甲烷萃取物在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到928的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化，得到黃色油狀的標題產物80mg(38％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.12(t，3H)，1.30(d，6H)，2.45(s，3H)，3.12(s，3H)，3.60(m，2H)，3.96(t，2H)，4.88(m，2H)，4.98(m，1H)，7.04(d，1H)，8.14(s，1H)，8.18(d，1H).MS APCI-m/z 412[M-H]- 實例111 1-(2-異丙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將製備106的酯(140mg，0.32mmol)溶解在甲醇(2mL)中，並且將溶液用1M的氫氧化鈉水溶液(640μL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，之後在真空下濃縮。將殘餘物溶解水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL)衝洗，用檸檬酸酸化，並且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將有機物合併，在硫酸鎂上乾燥，並且在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以1000到955的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化。將產物用醚研磨，得到白色固體狀的標題產物45mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.10(d，6H)，1.32(d，6H)，2.42(s，3H)，3.12(s，3H)，3.66(m，1H)，3.94(t，2H)，4.83(t，2H)，5.05(m，1H)，7.04(d，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，1H).MS ES+m/z 428[MH]+ 實例112 (2』R)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-1-(2』-甲氧基丙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
標題化合物通過類似於實例111中所述的方法，使用製備105中的酯來製備。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.32(m，9H)，2.44(s，3H)，3.10(s，3H)，3.42(s，3H)，3.97(m，1H)，4.73(m，2H)，4.99(m，1H)，7.08(m，1H)，8.08(s，1H)，8.20(d，1H).MS APCI+m/z 414[MH]+ 實例113 N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺
將製備186中的氯化合物(90mg，0.20mmol)，N-甲基-異丙基胺(73mg，1.0mmol)，N-乙基二異丙基胺(170μL，1.0mmol)和氟化銫(30mg，0.20mmol)溶解在二甲基亞碸(1mL)中，並且將反應混合物在110℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻，然後用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀釋。分離出有機相，並且用水(2×10mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以991到973的二氯甲烷甲醇洗脫，而將殘餘物純化。將粗產物溶解在乙酸乙酯(2mL)中，並且用戊烷處理。過濾出所形成的沉澱，並且在真空下乾燥，得到標題產物42mg。
1H NMR(DMSO-D6+CF3CO2D，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.18(d，6H)，2.44(s，3H)，3.02(s，3H)，3.40(s，3H)，3.44(d，2H)，3.86(t，2H)，4.75(m，1H)，4.94(t，2H)，7.18(d，1H)，8.06(s，1H)，8.25(d，1H).MS ES-m/z489[M-H]- 實例114 N-[5-(二甲氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺
標題產物通過類似於實例113中所述的方法，使用33％的二甲基胺在乙醇中的溶液作為HNR3R4胺來製備。製備出55mg的所期望的產物。
1H NMR(DMSO-D6+CF3CO2D，400MHz)δ0.97(t，3H)，2.45(s，3H)，3.20(s，6H)，3.40(s，3H)，3.44(d，2H)，3.88(t，2H)，4.95(t，2H)，7.18(d，1H)，8.07(s，1H)，8.25(d，1H)，13.40(s，1H).MS ES+ m/z 485[MNa]+ 實例115 N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺
將製備186中的氯化合物(110mg，0.24mmol)，N-甲基-乙基胺(79mg，1.2mmol)，N-乙基二異丙基胺(210μL，1.20mmol)和氟化銫(37mg，0.24mmol)溶解在二甲基亞碸(1mL)中，並且將反應混合物在ReactiVialTM中加熱到110℃並保持5小時。將反應混合物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之間分配，並且分離出有機相，用水(2×10mL)衝洗。然後將有機相在硫酸鎂上乾燥，並在真空下濃縮。通過柱色譜在矽膠上以991到973的二氯甲烷乙酸乙酯洗脫，而將殘餘物純化，得到淡黃色固體狀的標題產物66mg。
或者，實例115可以通過使用實例96的羧酸來製備。將實例96的羧酸(1.0g，2.50mmol)，甲磺醯胺(356mg，3.75mmol)，氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.0g，5.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(305mg，2.5mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，並且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用10％的檸檬酸水溶液(3mL)稀釋，並且分離出有機相，用水(3mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥並在真空下濃縮。
1H NMR(DMSO-D6+CF3CO2D，400MHz)δ0.99(t，3H)，1.17(t，3H)，2.44(s，3H)，3.18(s，3H)，3.41(s，3H)，3.44(d，2H)，3.66(d，2H)，3.88(t，2H)，4.93(t，2H)，7.16(d，1H)，8.09(s，1H)，8.26(d，1H).MS ES-m/z475[M-H]- 實例116 1-(2-乙氧基乙基)-5-[乙基(甲基)氨基]-7-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
將得自製備92的氯化合物(200mg，0.49mmol)，N-乙基甲基胺(0.084mL，0.98mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.17mL，0.98mmol)在二甲基亞碸(2mL)中的混合物在

中在120℃下加熱18小時。在減壓下濃縮冷卻後的混合物，並且將殘餘物在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之間分配，分離各層。將水溶液用額外的二氯甲烷(50mL)萃取，並且將合併的有機溶液用水(100mL)，鹽水(50mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。通過通過柱色譜在Isolute

矽膠盒上使用二氯甲烷甲醇(1000到955)作為洗脫梯度，而將粗產物純化，得到白色結晶固體狀的標題化合物70mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.15(t，3H)，1.20(t，3H)，2.30(s，3H)，3.19(s，3H)，3.60(q，2H)，3.70(q，2H)，3.96(s，3H)，3.98(m，2H)，4.80(t，2H)，7.01(m，1H)，7.42(m，1H)，7.67(m，1H). MS APCI+ m/z 431[MH]+ 實例117 5-(二乙氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-7-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
採用類似於實例116中所述的工藝，由製備92中的化合物，在從甲醇重結晶之後得到白色結晶固體狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(m，9H)，2.30(s，3H)，3.65(m，6H)，4.00(m，5H)，4.75(t，2H)，6.95(m，1H)，7.35(m，1H)，7.60(m，1H). MS APCI+ m/z 445[MH]+ 實例118 1-(2-乙氧基乙基)-5-[乙基(甲基)氨基]-7-[(3-甲基苯基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備238的氯化物(200mg，0.53mmol)，氟化銫(81mg，0.53mmol)和N-乙基甲基胺(0.25mL，2.65mmol)在二甲基亞碸(1.5mL)中的混合物在

中在110℃下加熱18小時。將冷卻後的混合物在二氯甲烷(50mL)和1N的檸檬酸溶液(100mL)之間分配，並分離各層。將水溶液用額外的二氯甲烷(50mL)萃取，並將合併的有機溶液用水(2×100mL)然後用鹽水(50mL)衝洗。將溶液在硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮，得到白色固體狀的標題化合物150mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(t，3H)，1.25(t，3H)，2.40(s，3H)，3.25(s，3H)，3.65(q，2H)，3.75(q，2H)，4.00(t，2H)，4.85(t，2H)，7.10(d，1H)，7.35(m，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H). MS APCI+ m/z 399[MH]+ 實例119到124 下面所示的通式的如下化合物
採用類似於實例118中所述的工序，由得自製備149，231，232和237中的相應的氯化物來製備。



A-產物從二氯甲烷重結晶，然後在醚中進行超聲波處理，在真空下乾燥。
實例125 5-(二乙氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-7-[(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備239的氯化合物(170mg，0.43mmol)，二乙胺(0.18mL，1.73mmol)和氟化銫(66mg，0.43mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在110℃下攪拌2小時。加入額外的二乙胺(0.18mL，1.73mmol)的二甲基亞碸(0.5mL)溶液，將混合物轉移到

並且在110℃下再攪拌2小時。將冷卻後的混合物用二氯甲烷(40mL)稀釋，用1M的檸檬酸溶液(3×20mL)衝洗。將合併的水溶液用二氯甲烷(20mL)衝洗，然後使用固體碳酸氫鈉鹼化到pH6。將此溶液用二氯甲烷(3×30mL)萃取，並且將合併的有機溶液用水(20mL)和鹽水(20mL)衝洗，然後乾燥(使用相分離盒)並在減壓下濃縮。將所得的油狀物懸浮在水(30mL)中，並且將混合物用超聲波處理30分鐘。將所得的固體過濾出，並且在真空下乾燥，得到固體狀的標題化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.12(t，3H)，1.25(t，6H)，3.59(q，2H)，3.62(s，3H)，3.65(m，4H)，3.92(t，2H)，4.90(m，2H)，6.65(d，1H)，7.75(m，1H)，8.10(s，1H). MS ES- m/z 428[M-H]- 實例126 5-[異丙基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備233的氯化物(75mg，0.17mmol)，N-乙基二異丙基胺(0.15mL，0.85mmol)，氟化銫(26mg，0.17mmol)和N-甲基異丙基胺(0.09mL，0.85mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物在110℃下在Reactivial

中攪拌4小時。
使用Phenomenex Luna C18反相矽膠柱且利用乙腈95％水/5％甲醇/0.1％三氟乙酸(5:95到95:5)作為洗脫梯度，直接純化冷卻後的反應混合物。將產物溶解在二氯甲烷中，並且將溶液用碳酸氫鈉衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並在減壓下蒸發，得到標題化合物24mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.31(d，6H)，2.48(s，3H)，3.11(s，3H)，3.98(q，2H)，4.15(t，2H)，4.95(m，1H)，4.99(t，2H)，7.08(d，1H)，8.00(s，1H)，8.12(d，1H). MS ES- m/z 466[M-H]- 實例127 5-[乙基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
採用類似於製備126中所述的工藝，由得自製備233的化合物和N-乙基甲基胺，製備標題化合物，不同之處僅僅在於使用2當量的N-乙基甲基胺和N-乙基二異丙基胺。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.30(t，3H)，2.49(s，3H)，3.26(s，3H)，3.73(q，2H)，3.98(q，2H)，4.16(t，2H)，4.98(t，2H)，7.05(d，1H)，8.00(s，1H)，8.10(d，1H). MS ES- m/z 452[M-H]- 實例128 5-(二乙氨基)-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備233的氯化物(100mg，0.23mmol)，氟化銫(35mg，0.23mmol)和二乙胺(0.07mL，0.69mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在120℃下在

中攪拌18小時。
Tlc分析表明還存在起始原料，於是加入額外的二乙胺(0.07mL，0.69mmol)，並將反應混合物在135℃下再加熱3小時。將冷卻後的混合物懸浮在1M的檸檬酸溶液(200mL)中，並且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合併的有機萃取物用水(50mL)，鹽水(25mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。通過柱色譜使用Isolute

矽膠盒和10％的乙酸甲醇溶液二氯甲烷(1:99～7:93)作為洗脫梯度，而將粗產物純化，得到黃色粉末狀的標題化合物44mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.35(t，6H)，2.50(s，3H)，3.70(q，4H)，4.00(q，2H)，4.18(t，2H)，5.00(t，2H)，7.10(d，1H)，8.05(s，1H)，8.13(d，1H). MS ES+ m/z 468[MH]+ 實例129 7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
採用製備128中所述的工藝，由得自製備233的氯化物和2-甲基吡咯烷，以45％的收率得到固體狀的標題化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.38(d，3H)，1.85(m，1H)，2.10(m，1H)，2.25(m，2H)，2.50(s，3H)，3.60(m，1H)，3.79(m，1H)，3.98(q，2H)，4.15(t，2H)，4.45(m，1H)，5.00(t，2H)，7.10(d，1H)，7.98(s，1H)，8.15(d，1H).MS ES+ m/z 480[MH]+ 實例130 5-[環丁基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
採用類似於製備128中所述的工藝，由得自製備241的胺和得自233的氯化物，以42％的收率得到黃色固體狀的標題化合物，不同之處在於還加入5當量的N-乙基二異丙基胺。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.80(m，2H)，2.35(m，4H)，2.50(s，3H)，3.21(s，3H)，3.99(q，2H)，4.18(t，2H)，4.80(m，1H)，4.99(t，2H)，7.10(d，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，1H). MS APCI+ m/z 480[MH]+ 實例131到133
將得自製備240-242的適當的酯(0.5mmol)在氫氧化鈉(1N，4mL，4mmol)和二氧雜環己烷(2mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮溶液，並且將殘餘物在二氯甲烷(20mL)和1M的檸檬酸溶液(10mL)之間分配。分離各層，並且將有機相在硫酸鎂上乾燥，在減壓下蒸發，得到標題化合物。

實例134 1-(2-乙氧基乙基)-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自製備259的酯(50mg，0.12mmol)在1N的氫氧化鈉溶液(1mL)和二氧雜環己烷(0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。將混合物用1M的檸檬酸溶液(50mL)稀釋，並用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合併的有機萃取物在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。通過柱色譜使用Isolute

矽膠盒和二氯甲烷甲醇(1000到9010)的洗脫梯度，將粗產物純化，得到黃色固體狀的標題化合物23mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.10(t，3H)，2.10(m，4H)，2.45(s，3H)，3.59(m，2H)，3.70(m，4H)，3.90(t，2H)，4.90(m，2H)，7.05(d，1H)，8.20(m，2H). MS APCI+ m/z 412[MH]+ 實例135 5-[異丙基(甲基)氨基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸
將得自260的酯(43mg，0.1mmol)在二氧雜環己烷(2mL)和氫氧化鈉(1N，4mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮混合物，並且用檸檬酸溶液(1M，50mL)稀釋殘餘物。將溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取，將合併的有機溶液用碳酸氫鈉溶液(3×15mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發。通過柱色譜使用

矽膠盒和二氯甲烷甲醇(1000到946)的洗脫梯度，將粗產物純化，得到黃色油狀物。將其用醚研磨，過濾出所得的固體並乾燥，得到白色固體狀的標題化合物26mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.30(m，9H)，2.42(s，3H)，3.10(s，3H)，3.43(s，3H)，4.00(m，1H)，4.75(m，2H)，4.99(m，1H)，7.02(d，1H)，8.08(s，1H)，8.10(d，1H). MS APCI+ m/z 414[MH]+ 實例136到140
將得自製備245-249的適當的酯(1當量)在氫氧化鈉(1N，1.5-3當量)和二氧雜環己烷(6.5-7.5mLmmol-1)中的溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮溶液，並且將殘餘物在二氯甲烷和1M的檸檬酸溶液之間分配，分離各層。將水相用額外的二氯甲烷萃取，將合併的有機溶液在硫酸鎂上乾燥，並在減壓下蒸發。將產物與乙酸乙酯研磨，並且過濾出固體並乾燥，得到白色結晶固體狀的標題化合物。


實例141到146 將氫氧化鈉溶液(1M，3當量)加入到得自製備253-258的酯(1當量)在二氧雜環己烷(8.5-10.5mLmmol-1)中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物在檸檬酸(15mL)和二氯甲烷(15mL)之間分配。分離各相，並將有機層在減壓下蒸發，得到標題化合物。



實例147 1-(2-乙氧基乙基)-5-[異丙基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-羧酸2-(二甲氨基)乙酯
將得自製備176的氯化物(160mg，0.36mmol)，氟化銫(54mg，0.36mmol)和N-甲基異丙基胺(186μL，1.79mmol)在二甲基亞碸(3mL)中的混合物在110℃下在

中加熱18小時。將冷卻後的混合物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之間分配，並且分離各層。將水溶液用二氯甲烷(20mL)進一步萃取，並將合併的有機溶液用水(3×20mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥並在減壓下蒸發。通過柱色譜使用

矽膠盒和甲醇二氯甲烷(0100到1090)的洗脫梯度，然後在反相矽膠上使用乙腈水三氟乙酸(95:5:0.1)作為洗脫劑，將殘餘有機油純化，得到標題化合物15mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.09(t，3H)，1.33(d，6H)，2.54(s，3H)，3.05(s，6H)，3.16(s，3H)，3.51(q，2H)，3.65(t，2H)，3.98(t，2H)，4.78(t，2H)，4.89(m，1H)，5.04(t，2H)，7.18(d，1H)，8.08(s，1H)，8.14(d，1H).MS m/z 485[MH]+ 實例148到164 將4-二甲氨基吡啶(1.3當量)加入到得自實例11，14，15，17，38，96，118-124，136，137和139的適當的酸(1當量)、氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.3當量)和和適當的磺醯胺(1.2-1.3當量)在二氯甲烷(13-30mLmmol-1)中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1M的檸檬酸溶液衝洗，在硫酸鎂上乾燥並且在減壓下蒸發，得到標題化合物。







A-通過柱色譜在

矽膠盒上以二氯甲烷甲醇作為洗脫劑，而將粗化合物純化。
B-在18小時之後加入額外的0.5當量的磺醯胺和4-二甲氨基吡啶，並且將反應混合物再攪拌6小時。
C-使用1.5當量的氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，4-二甲氨基吡啶和乙基磺醯胺。
D-在用甲醇研磨之後分離化合物。
E-使用4-二甲氨基吡啶(0.5當量)，氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(2當量)和適當的磺醯胺(2當量)。
實例165到171 將4-二甲氨基吡啶(1.3當量)加入到得自實例20和131-133的適當的酸(1當量)、氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.3當量)和適當的磺醯胺(1.2-1.3當量)在二氯甲烷(13-30mLmmol-1)中的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用1M的檸檬酸溶液(5mL)衝洗，分離出有機相，並通過柱色譜在矽膠上使用二氯甲烷甲醇(1000到955的)的洗脫梯度直接純化，得到黃色固體狀的標題化合物。



實例172到177 將4-二甲氨基吡啶(1.3當量)加入到得自實例140-145的適當的酸(1當量)、氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.3當量)和甲磺醯胺(1.3當量)在二氯甲烷(13.5-16mLmmol-1)中的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。Tlc分析表明仍然存在起始原料，於是加入額外的氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.5當量)和甲磺醯胺(0.5當量)，並且將反應混合物再攪拌18小時。將混合物用二氯甲烷和1M的檸檬酸溶液稀釋，再持續攪拌40分鐘，然後分離各相。通過柱色譜在矽膠上(使用Parallel Flashmaster系統)使用甲醇二氯甲烷(0100到595)的洗脫梯度，而將有機相純化，得到黃色固體狀的標題化合物。


實例178 5-[乙基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(甲基磺醯基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
將得自製備261的氯化物(50mg，0.1mmol)，N-乙基二異丙基胺(0.05mL，0.3mmol)，N-乙基甲基胺(0.026mL，0.3mmol)和氟化銫(15mg，0.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物在Reactivial

中在110℃下加熱90分鐘。
使用Phenomenex Luna C18柱反相柱和乙腈95％水/5％甲醇/0.1％三氟乙酸(5:95到95:5)作為洗脫梯度，直接純化冷卻後的反應混合物。將產物溶解在二氯甲烷中，並且將溶液用碳酸氫鈉溶液衝洗，在硫酸鎂上乾燥並在減壓下蒸發，得到標題化合物24mg。
或者，實例178可以通過實例172-177的方法來製備。將4-二甲氨基吡啶(22mg，0.20mmol)加入到得自實例127的酸(70mg，0.15mmol)、氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(38mg，0.20mmol)和甲磺醯胺(19mg，0.20mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用二氯甲烷(20mls)和1M的檸檬酸溶液(10ml)稀釋，然後分離各相。通過柱色譜在矽膠上(使用ParallelFlashmaster系統)使用甲醇二氯甲烷(0100到298)的洗脫梯度，直接純化有機相，得到黃色固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6+1滴TFAd，400MHz)δ1.19(t，3H)，2.49(s，3H)，3.20(s，3H)，3.41(s，3H)，3.66(q，2H)，4.06(q，2H)，4.14(t，2H)，5.03(t，2H)，7.20(d，1H)，8.12(s，1H)，8.27(d，1H). MS ES- m/z 529[M-H]- 實例179 5-[異丙基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(甲基磺醯基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
採用實例178中所述的工藝，由得自製備261的氯化物和N-甲基異丙基胺，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6+1滴TFAd，400MHz)δ1.20(d，6H)，2.49(s，3H)，3.03(s，3H)，3.41(s，3H)，4.08(q，2H)，4.15(t，2H)，4.78(m，1H)，5.03(t，2H)，7.20(d，1H)，8.10(s，1H)，8.26(d，1H). MS ES- m/z 543[M-H]- 實例180到182
將氫氧化鈉溶液(1M，1mL，1mmol)加入到得自製備250-252的適當的酯(0.33mmol)在二氧雜環己烷(3mL)的溶液中，並且將溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下蒸發，並且將混合物在二氯甲烷(50mL)和1M的檸檬酸溶液之間分配。分離各層，並且將有機溶液在硫酸鎂上乾燥，並在減壓下蒸發。將產物溶解在二氯甲烷(5mL)中，並且加入氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(82mg，0.43mmol)，甲磺醯胺(41mg，0.43mmol)和4-二甲氨基吡啶(48mg，0.43mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物用二氯甲烷(10mL)、1M的檸檬酸溶液稀釋，將混合物攪拌30分鐘。分離各相，通過柱色譜在矽膠上使用二氯甲烷甲醇(982)作為洗脫劑，純化有機溶液，從而得到標題化合物。

A＝產品從二氯甲烷異丙醇中結晶 實例183 5-(二乙氨基)-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(甲基磺醯基)-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
將得自製備67的氯化物(135mg，0.33mmol)，氟化銫(50mg，0.33mmol)和二乙胺(103μL，1mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在

中在120℃下加熱18小時。將冷卻後的混合物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之間分配並分離各相。將有機相用水(2×10mL)衝洗，在硫酸鎂上乾燥並且在減壓下蒸發。將氫氧化鈉溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)和二氧雜環己烷(1mL)加入到殘餘物，並且將溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下蒸發，並且將混合物在二氯甲烷(20mL)和1M的檸檬酸溶液(2mL)和水(20mL)之間分配。分離各層，並將有機溶液在硫酸鎂上乾燥，在減壓下蒸發。將產物溶解在二氯甲烷(5mL)中，並加入氫氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(82mg，0.43mmol)、甲磺醯胺(41mg，0.43mmol)和4-二甲氨基吡啶(48mg，0.43mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，用1M的檸檬酸溶液(5mL)稀釋，然後在硫酸鎂上乾燥並在減壓下蒸發。通過柱色譜在矽膠上使用二氯甲烷甲醇(1000到973)作為洗脫劑，而將粗產物純化，得到標題化合物75mg。
1H NMR(DMSO-d6+TFAd，400MHz)δ0.62(t，3H)，1.20(t，6H)，1.40(m，2H)，2.41(s，3H)，3.38(t，2H)，3.41(s，3H)，3.60(m，4H)，3.85(t，2H)，4.90(m，2H)，7.14(d，1H)，8.05(s，1H)，8.24(d，1H). MS APCI+ m/z 505[MH]+ 實例184 5-[異丙基(甲基)氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(甲基磺醯基)-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
採用類似於實例183中所述的工藝，由製備67中的氯化物，以51％的收率得到黃色固體狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6+1滴TFAd，400MHz)δ0.62(t，3H)，1.18(d，6H)，1.38(m，2H)，2.42(s，3H)，3.00(s，3H)，3.30(t，2H)，3.39(s，3H)，3.84(t，2H)，4.75(m，1H)，4.95(t，2H)，7.18(d，1H)，8.04(s，1H)，8.24(d，1H). MS APCI+- m/z 505[MH]+ 實例185 5-[乙基(甲基)氨基]-1-(2-羥乙基)-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(甲基磺醯基)-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-3-甲醯胺
將三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，1.95mL，1.95mmol)逐滴加入到得自實例119的化合物(100mg，0.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷卻到-25℃的溶液中，以將溫度保持在-20℃以下。將反應混合物在-25℃下攪拌3小時，然後通過逐滴加入飽和碳酸氫鈉溶液進行驟停，直到達到pH7。將混合物升溫到室溫，然後在水(10mL)和二氯甲烷(20mL)之間分配。將有機相用水衝洗，在硫酸鎂上乾燥，並且在減壓下蒸發，得到黃色固體狀的標題化合物31mg。
1H NMR(CD3OD+1滴TFAd，400MHz)δ1.31(t，3H)，2.54(s，3H)，3.30(s，3H)，3.41(s，3H)，3.76(q，2H)，4.08(t，2H)，4.98(t，2H)，7.19(d，1H)，8.04(s，1H)，8.15(d，1H). MS m/z 449[MH]+ 化驗 本發明的化合物是環狀單磷酸鳥苷(cGMP)特異性5型磷酸二酯酶的抑制劑(PDE-5抑制劑)。適用於本發明的優選化合物是有效的選擇性的PDE5抑制劑。體外的對於環狀3』，5』-單磷酸鳥苷(cGMP)和環狀3』，5』-單磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶的PDE抑制活性可以通過測量其IC50值(對酶活性實現50％的抑制所需的化合物濃度)來測定。
所需的PDE酶可以分離自各種來源，包括人類海綿體、人類和兔的血小板、人類心室、人類骨骼肌和牛視網膜，基本上按照Thompson，WJ等的Biochemistry 18(23)，5228-5237，1979的方法的改進來進行，如Ballard SA等在J.Urology 159(6)，2164-2171，1998中所述的，。具體來說，cGMP特異性PDE5和cGMP抑制的cAMP PDE3可以從人類海綿體組織、人類血小板或者兔的血小板獲得；cGMP刺激的PDE2從人類海綿體獲得；鈣/鈣調蛋白(Ca/CAM)依賴性PDE1從人類心房獲得；cAMP特異性PDE4從人類骨骼肌獲得；光受體PDE6從牛視網膜獲得。磷酸二酯酶7—11可以由轉染到SF9細胞中的全長人類重組克隆來產生。
可以使用下述兩種方法之一來進行化驗基本如Ballard SA等在J.Urology 159(6)，2164-2171，1998中所述的那樣使用Thompson WJ和Appleman MM，Biochemistry 10(2)，311-316，1971的「批處理」方面的改進；或者使用由Amersham plc在產品編號TRKQ7090/7100下所述的規則的改進而用於直接檢測[3H]標記的AMP/GMP的親近閃爍檢測法(Scintillation Proximity Assay)。簡單地說，對於親近閃爍檢測法，PDE抑制劑的效果可以通過化驗在不同的抑制劑濃度和低的底物下固定量的酶(在～1/3Km或更小的濃度下，未標記的cGMP或cAMP對[3H]標記的cGMP或cAMP比例為3:1)，使得

來進行研究。連同化驗緩衝液[20mM Tris-HCl pH 7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清蛋白酶]，最終的化驗體積達到100μl。反應由酶引發，在30℃下培養30-60分鐘，得到<30％的底物酶變率，並且用50μl矽酸釔SPA珠(含有3mM的PDE 9和PDE 11的相應的未標記的環狀核苷酸)來終止反應。將板重新密封並且振蕩20分鐘，之後在黑暗中將珠靜置30分鐘，然後在TopCount板讀數器(Packard，Meriden，CT)上計數。將放射能單位轉化為未抑制的對照物(100％)的百分比(％)活性，對抑制劑濃度作圖，並且利用Microsoft Excel擴展的「Fit Curve」得到抑制劑IC50的值。
本發明的所有化合物具有對於PDE-5的小於10，000nM的活性。各化合物的IC50值被列於下面的表中。



權利要求
1.式(V)的化合物
其中
連接在N1或者N2上的R6是C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中的每一個可選地被C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基或者選自RJ、RK、RL和RM的環狀基團取代，或者R6是RN，C3-C7環烷基或者C3-C7滷環烷基，其中的每一個可選地被C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基取代，或者R6是氫；
RJ是C3-C10環烷基或C3-C10環烯基，其中的每一個可以或者是單環，或者當存在適當數量的成環原子時是多環，並且可以稠合到
(a)選自苯環和5元或者6元芳雜環的單環芳香環，所述芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子，或者
(b)5元、6元或7元脂雜環，所述脂雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子；
RK是苯基或者萘基，其中的每一個可以稠合到
(a)C5-C7環烷基環或C5-C7環烯基環，
(b)5元、6元或7元脂雜環，所述脂雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子，或
(c)5元或者6元芳雜環，所述芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子；
RL和RN分別獨立地是單環的或者當存在適當數量的成環原子時是多環的、飽和或者部分不飽和的環體系，其含有3到10個成環原子，其中至少一個成環原子是選自氮、氧和硫的雜原子，所述環可以稠合到C5-C7環烷基環或C5-C7環烯基環或選自苯環和5元或者6元芳雜環的單環芳香環，所述芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子；
RM是5元或者6元芳雜環，所述芳雜環含有至多三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，所述環可以進一步稠合到
(a)第二5元或者6元芳雜環，所述第二芳雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子；
(b)C5-C7環烷基環或C5-C7環烯基環；
(c)5元、6元或7元脂雜環，所述脂雜環含有至多三個選自氮、氧和硫的雜原子；或
(d)苯環；
Y是共價鍵、-CH2-O-CH2-、C1-C6亞烷基或C3-C7亞環烷基；
並且RA是C1-C6烷基或苯甲基。
2.如權利要求1所述的式(VB)的化合物
全文摘要
本發明涉及一系列新穎的具有PDE-5抑制活性的5，7-二氨基吡唑並[4，3-d]嘧啶，其可用於高血壓的治療或者其它對PDE-5的抑制可產生有益效果的疾病或者病症的治療。本發明還涉及此類化合物的製備方法，在製備中所使用的中間體，含有此類化合物的組合物和所述化合物和組合物的用途。特別地，本發明還涉及中間體式(V)的化合物。
文檔編號C07D487/04GK101362765SQ200810085940
公開日2009年2月11日 申請日期2004年11月12日 優先權日2003年11月24日
發明者安德魯·西蒙·柏爾, 大衛·格雷厄姆·布朗, 凱文·尼爾·達克, 大衛·內森·亞伯拉罕·福克斯, 伊恩·羅傑·馬什, 安德魯·伊恩·默雷爾, 麥可·約翰·帕默爾, 卡羅爾·安·溫斯洛 申請人:輝瑞有限公司