閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、製備方法及其用途

2023-12-10 03:44:26 3

閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、製備方法及其用途
【專利摘要】本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、製備方法及其在製備抗病毒藥物上的用途。本發明合成了一個新的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，並公開了其製備方法。藥理學實驗表明，本發明的閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物具有抗病毒的作用，具有開發抗病毒藥物的價值。
【專利說明】閉花木酮Clei stanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、製備方法及其用途

【技術領域】
[0001]本發明涉及有機合成和藥物化學領域,具體涉及閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物、製備方法及其用途。

【背景技術】
[0002]單純抱疫病毒I型(Herpes simplex virus, HSV-1)和單純抱疫病毒2型(Herpessimplex virus,HSV-2)屬於皰疹科病毒，HSV-1和HSV-2不僅引起口唇或生殖黏膜皰疹，同時也是引起腦炎、肝炎、全身嚴重感染甚至宮內感染的重要病原。
[0003]呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)主要引起呼吸系統感染，在嬰幼兒、老年以及免疫缺陷人群引起嚴重肺炎，是人類上呼吸道感染的重要病原之一。
[0004]甲型流感病毒(Influenza A virus, Flu_A)屬於正粘科病毒,在人類和其他生物每年都有小範圍的流行，引起上呼吸系統感染。大流行時，可引起嚴重呼吸系統感染，甚者引起肺炎、腦炎甚至死亡。
[0005]上述三種病毒的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化合物或先導化合物並進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0006]本發明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發表(Van Trinh ThiThanh et al., 2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensiswith a New Carbon Skeleton.Volume 2011, Issue 22, paRes 4108 - 4111, August 2011)的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進行了結構修飾，獲得了一個新的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物，並對其抗病毒活性進行了評價，其具有抗病毒活性。


【發明內容】

[0007]本發明公開了一個閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物，其結構為:
[0008]

【權利要求】
1.一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物及其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物的製備方法，其特徵為: (1)閉花木酮Cleistanone(I)與1，2_ 二溴乙燒反應得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)； (2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與吡咯烷發生取代反應製得閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)，
3.如權利要求2所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物的製備方法，其特徵為:(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶於1mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨，3.760g的1，2- 二溴乙烷和6mL的50%氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪拌24h ；24h之後將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相溶液；然後對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用矽膠柱層析純化，流動相為:石油醚/丙酮=100:l，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。 (2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶於20mL乙腈當中，向其中加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和1420mg的吡咯燒,混合物加熱回流8h ;反應結束後將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合併有機相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合併之後的有機相，再用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用矽膠柱層析純化，流動相為:石油醚/丙酮=100:1, v/v，收集淡黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的淡黃色膠狀固體。
4.如權利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應用，其特徵在於:所述病毒為甲型流感病毒。
6.如權利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應用，其特徵在於:所述病毒為單純皰疹病毒。
7.如權利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應用，其特徵在於:所述病毒為呼吸道合胞病毒。
8.如權利要求6所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學上可接受的鹽在製備抗病毒藥物中的應用，其特徵在於:所述單純皰疹病毒為單純皰疫病毒I型或者單純皰症病毒2型。
9.如權利要求8所述的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)及其藥學上可接受的鹽在製備抗病毒藥物中的應用，其特徵在於:所述單純皰疹病毒I型為單純皰疹病毒I型的Sm44株。
10.如權利要求8所述的一種具有式III所示結構的閉花木酮Cleistanone的0_(四氫吡咯基)乙基衍生物及其藥學上可接受的鹽在抗病毒藥物中的應用，其特徵在於:所述單純皰疫病毒2型為單純皰症病毒2型333株。
【文檔編號】A61K31/58GK104130307SQ201410375051
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月31日 優先權日:2014年7月31日
【發明者】黃蓉, 吳俊藝, 吳俊華 申請人:南京大學