馬來酸鹽及其晶體的製作方法
2023-12-10 06:02:22
專利名稱：馬來酸鹽及其晶體的製作方法
技術領域：
本發 明涉 及一種苯 並 [d][l，3] ii嗪衍生物的馬來酸鹽，且尤其涉及其晶體。
背景技術：
人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶是一種由嗜中性粒細胞的顆粒釋放的絲氨酸水解酶， 其出現在感染或炎性疾病期間。嗜中性粒細胞彈性蛋白酶是一種酶，其水解構成諸如肺、軟骨、血管壁及皮膚的活體內結締組織的間質的彈性蛋白、膠原、蛋白聚糖、纖連蛋白及其它蛋白質。另外，已清楚的是嗜中性粒細胞彈性蛋白酶作用於其它蛋白質或細胞。包括嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的絲氨酸水解酶維持活體中的穩態。絲氨酸水解酶的活性通過內源性蛋白抑制劑調控，諸如α -蛋白酶抑制劑、α 2-巨球蛋白、或分泌性白細胞蛋白酶抑制劑。然而，當由於嗜中性粒細胞彈性蛋白酶在炎症部位過度釋放或抑制劑水平下降使嗜中性粒細胞彈性蛋白酶與內源性抑制劑之間的平衡丟失時，嗜中性粒細胞彈性蛋白酶活性的調控不能保持，並且組織受到損傷。牽涉絲氨酸水解酶的疾病的實例包括肺氣腫、急性呼吸窘迫症候群、成人呼吸窘迫症候群(ARDQ、特發性間質性肺炎(IIP)、囊性肺纖維化、慢性間質性肺炎、慢性支氣管炎、慢性竇肺感染、瀰漫性泛細支氣管炎、支氣管擴張症、哮喘、胰腺炎、腎炎、肝衰竭、慢性類風溼性關節炎、關節硬結、骨關節炎、牛皮癬、牙周炎、動脈粥樣硬化、器官移植排斥、羊膜早破(premature amniorrhexis)、大皰性皮膚病、休克、敗血症、系統性紅斑狼瘡(SLE)、克羅恩病、彌散性毛細血管內凝血(DIC)、缺血-再灌注後組織損傷、角膜瘢痕組織的形成、脊髓炎等等。作為這些疾病的治療劑，期望開發絲氨酸水解酶抑制劑。作為優異的絲氨酸水解酶抑制劑，已報導了苯並[d] [1，3] P惡嗪衍生物(專利文獻1) ο引用列表
專利文獻
專利文獻 1 :W02008/036379o發明概述
發明要解決的問題
專利文獻1中描述的苯並[d] [1，3] Hi嗪衍生物在絲氨酸水解酶抑制活性方面是優異的，但具有低的長期儲存穩定性，並因此從製備藥品的觀點來看，期望具有更優異物理性質的化合物作為用於製備的原料藥(drug substance) 0本發明的目的為提供一種苯並[d] [1，3] 1 嗪衍生物，其具有作為原料藥的優異穩定性、溶解性和結晶性。解決問題的手段
本發明人已為實現該目的而深入研究，並發現苯並[d][l，3] Ig嗪衍生物的馬來酸鹽具有作為原料藥的優異穩定性、溶解性和結晶性，從而完成本發明。
本發明的概述如下 1)
由式(1)表示的2- [2-(⑶-3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d] [1，3] φ秦-4-酮的馬來酸鹽， [化學式1]
權利要求
1.由式(1)表示的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5_乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] Ii(嗪-4-酮的馬來酸鹽，[化學式1]
2.2- [2- ((S) -3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4Η-苯並[d][l，3] 1_嗪-4-酮馬來酸鹽的晶體。
3.2- [2- ((S) -3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] P惡嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體。
4.根據權利要求3所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] P惡嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體，其在粉末X射線衍射中於10. 8°的衍射角O θ 士0. 5° )處具有特徵峰。
5.根據權利要求3所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] Ig嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體，其在粉末X射線衍射中於14. 8°的衍射角O θ 士0. 5° )處具有特徵峰。
6.根據權利要求4所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] ￠:1嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體，其中通過熱分析TG-DTA 測量的其熔點為約153°C。
7.根據權利要求5所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] Pg嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體，其中通過所述熱分析 TG-DTA測量的其熔點為約167°C。
8.下列的混合物在粉末X射線衍射中於10.8°的衍射角ΟΘ 士0.5° )處具有特徵峰的2-[2-((S)-3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] 嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體；和在粉末X射線衍射中於14. 8 °的衍射角O θ 士0. 5 ° )處具有特徵峰的 2- [2-(⑶-3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4Η-苯並[d] [1,3] Ilg嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體。
9.一種用於製備根據權利要求4所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] P惡嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體的方法， 其包含以下步驟⑴和(ii)⑴將2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d] [1，3] P:g嗪-4-酮游離鹼溶解在丙酮中以製備溶液的步驟；和( )將馬來酸的丙酮溶液添加至步驟(i)中所得的所述溶液的步驟。
10.一種用於製備根據權利要求4所述的2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並M [1，3] _嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體的方法， 其包含使用非質子有機溶劑作為溶劑，在所述溶劑中溶解2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並M [1，3] _嗪-4-酮游離鹼和馬來酸；和使用選自乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、乙醚和二異丙醚的一種或多種稀釋溶劑作為待添加用於晶體沉澱的溶劑。
11.一種用於重結晶2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] 1丨垂嗪-4-酮單馬來酸鹽的方法，其包含以下步驟⑴至 (iii)⑴將2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][l，3] Ig嗪-4-酮單馬來酸鹽溶解在丙酮和水的混合溶劑中以製備溶液的步驟；( )將叔丁基甲基醚或二異丙醚添加至步驟(i)中所得的所述溶液的步驟；和(iii)將通過步驟(ii)結晶的結晶性固體分離的步驟。
12.—種藥物，其包含根據權利要求3所述的2- [2- ((S) -3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基) 吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d] [1，3] Ig嗪-4-酮單馬來酸鹽的晶體作為原料藥。
全文摘要
本發明公開了一種苯並[d][1,3]嗪衍生物，其在用作藥劑的活性成分時具有優異的穩定性，以及還具有優異的溶解性和結晶性。特別公開了2-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-乙基-7-甲氧基-4H-苯並[d][1,3]嗪-4-酮馬來酸鹽。
文檔編號A61P7/00GK102574844SQ20108004229
公開日2012年7月11日 申請日期2010年9月27日 優先權日2009年9月25日
發明者佐川哲也, 津吹猛, 船田惠子, 荒谷一郎 申請人:杏林製藥株式會社