預防和治療高血糖所導致的疾病的製作方法

2023-12-08 19:03:16 1

專利名稱：預防和治療高血糖所導致的疾病的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於預防或治療高血糖相關疾病的製劑，它包含一種選擇性的Na依賴性葡萄糖轉運載體(以下稱為SGLT)1抑制劑作為活性成份。
更具體地說，本發明涉及用於預防或治療高血糖相關疾病的製劑，它包含一種SGLT1抑制劑作為活性成份，該抑制劑基本上對於通過小腸吸收果糖沒有抑制作用，例如基本上沒有促進葡萄糖轉運載體(以下稱為GLUT)2的作用和/或無GLUT5抑制作用的SGLT1抑制劑。
背景技術：
近年來，隨著糖尿病病人的快速增長，並且經大規模臨床試驗確認對血糖水平需要進行嚴格的控制(見下列文獻1-3)，正在進行治療糖尿病的各種製劑的開發和應用。例如，α-葡糖苷酶抑制劑像阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖被用於改善餐後高血糖水平，它們可通過阻止糖類在小腸內的消化來延緩糖類的吸收。有報導說，2型糖尿病人應用這類藥物後的血糖水平和HBALc得到顯著改善(見下列文獻4-6)。同樣有報導說，將α-葡糖苷酶抑制劑之一的阿卡波糖應用於葡萄糖耐量降低的病人，有阻止和減緩糖尿病發病率的作用(見下列文獻7)。近來，隨著飲食中糖類組成的變化，像葡萄糖這樣的單糖的直接攝入增加了。然而，α-葡糖苷酶抑制劑不抑制單糖的吸收(見下列文獻8)。因此，有必要開發一種可對糖類吸收施加更廣泛抑制作用的物質。
已知SGLT1存在於小腸中，它控制糖類吸收。還有報導說，在因先天性人類SGLT1異常而導致的功能異常病人中，會發生葡萄糖和半乳糖的吸收障礙(見下列文獻9-11)。此外，已證實，SGLT1與葡萄糖和半乳糖吸收有關(例如，見下列文獻12和13)。此外，糖類的消化和吸收在糖尿病中是普遍增加的。例如，在OLETF大鼠和患有鏈脲黴素誘導的糖尿病症狀的大鼠中，已證實SGLT1的mRNA表達和蛋白質水平是增加的，並且葡萄糖等物質的吸收加快(例如，見下列文獻14和15)。還已證實，在人類小腸中SGLT1的mRNA和蛋白質大量增加(例如，見下列文獻16)。因此，SGLT1抑制劑可抑制葡萄糖等糖類在小腸中的吸收，隨後可以阻止血糖水平的升高。尤其是考慮到基於上述機理，SGLT1抑制劑能阻斷和延遲糖類吸收，因而可以有效地使餐後高血糖恢復正常。
已經熟知，根皮苷是一種SGLT抑制劑。此外，根皮苷能通過增加尿糖排洩來降低血糖水平(例如，見下列文獻17-20)。然而，因為存在於胃腸道中的β-葡糖苷酶的降解作用，因此根皮苷口服並無此效果(例如，見下列文獻21-22)。
現已知道，超過生理狀況的大劑量果糖會導致脂類、嘌呤和銅的不正常代謝(例如，見下列文獻23)。近年來，有報導說，食譜中小劑量的果糖可阻止人、狗和大鼠中血糖水平的上升(例如，見下列文獻24-28)。人們認為，這些效應是基於葡萄糖攝入和肝糖原積累的增加，以及肝臟中的葡萄糖生產受到抑制(例如，見下列文獻24，25，27和29)。詳細地說，通過小腸吸收的果糖在肝細胞中被攝取並由果糖激酶轉化為果糖-1-磷酸，並轉移至細胞核。已知在糖尿病人體內含量下降的葡萄糖激酶，與調節蛋白和果糖-6-磷酸複合從而以非活性形式存在於細胞核中。葡萄糖激酶複合體中的果糖-6-磷酸被果糖-1-磷酸取代。伴隨著取代過程，葡萄糖激酶從調節蛋白中釋放出來，變成有活性的形式然後轉移至細胞質。激活後的葡萄糖激酶將葡萄糖轉變為葡萄糖-6-磷酸。結果，對葡萄糖利用的加速導致了肝臟對葡萄糖攝取的增加(例如，見下列文獻23)。此外，有報導說，在用人和狗進行的葡萄糖耐受性試驗中，同時給予果糖會降低血漿胰島素水平(例如，見下列文獻24和26)。如上所述，小劑量的果糖有增加肝臟葡萄糖攝取、肝糖原積累和降低胰島素水平的效應。因此，除了降低糖尿病人的血糖水平之外，可以認為小劑量的果糖可以導致各種不同效應，諸如改善肝糖原合成(這在糖尿病人體內是降低的)，降低患大血管病變(macroangiopathy)的危險，以及保護由餐後高血糖所導致的胰腺β-細胞衰竭。
有待本發明解決的一個目標是開發一些新穎的、對通過小腸吸收糖類有更廣泛的抑制作用的藥物，這些藥物適用於預防或治療高血糖相關疾病。
如上所述，根皮苷是對SGLT有抑制活性的藥物，並且可被存在於胃腸道中的β-葡糖苷酶的迅速降解成根皮素(例如，見下列文獻30和31)。已知根皮素可抑制GLUT(例如，見下列文獻32)的。這樣，在胃腸道中根皮苷不僅抑制SGLT還抑制GLUT。還已知道，在小腸上皮細胞中，GLUT5定位於小腸腔一側的刷狀緣膜中，而GLUT2定位於毛細管一側的底外側膜中，並且這些GLUT與小腸的果糖吸收有關(例如，見下列文獻33)。
本發明的目的在於提供一種用於預防或治療的新穎製劑，它包括選擇性的SGLT1抑制劑作為活性成份。它對高血糖相關疾病有效，並能產生由果糖攝取而所導致的作用。
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發明內容
本發明人進行了認真地研究，以便發現一種新穎的藥物，它可以產生由果糖攝入所導致的作用並且對糖類的吸收有更廣泛的抑制作用。結果，令人驚奇地發現一種選擇性SGLT1抑制劑有優秀的降血糖作用並且適用於預防或治療高血糖相關疾病，由此本發明也得以完成。
具體來說，本發明涉及1)一種用於預防或治療高血糖相關疾病的製劑，它包含選擇性SGLT1抑制劑作為活性成份；2)一種用於預防或治療高血糖相關疾病的製劑，它包括基本上對GLUT2和/或GLUT5無抑制作用的SGLT1抑制劑作為活性成份；3)在上述1)或2)中所述的用於預防或治療的製劑，其中劑型是口服製劑；4)在上述1)到3)任一項中所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是糖尿病；5)在上述4)中所述的用於預防或治療的製劑，其中糖尿病是餐後高血糖；6)在上述1)到3)任一項中所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是葡萄糖耐量降低(IGT)；
7)在上述1)到3)任一項中所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是糖尿病併發症；8)在上述1)到3)任一項中所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是肥胖症；9)一種用於預防或治療高血糖相關疾病的方法，它包括施用有效量的選擇性SGLT1抑制劑；10)在上述9)中所述的用於預防或治療的方法，其中選擇性SGLT1抑制劑是基本上對GLUT2和/或GLUT5無抑制作用的SGLT1抑制劑；11)在上述9)或10)中所述的用於預防或治療的方法，其中劑型是口服劑型；12)在上述9)到11)任一項中所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關疾病是糖尿病；13)在上述12)中所述的用於預防或治療的方法，其中糖尿病是餐後高血糖；14)在上述9)到11)任一項中所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關疾病是葡萄糖耐量降低(IGT)；15)在上述9)到11)任一項中所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關疾病是糖尿病併發症；16)在上述9)到11)任一項中所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關的疾病是肥胖症；17)選擇性SGLT1抑制劑在製造預防或治療高血糖相關疾病的藥物組合物中的用途；18)在上述17)中所述的用途，其中選擇性SGLT1抑制劑是基本上對GLUT2和/或GLUT5無抑制作用的SGLT1抑制劑；19)在上述17)或18)中所述的用途，其中組合物是口服劑型；20)在上述17)到19)任一項中所述的用途，其中高血糖相關疾病是指糖尿病；21)在上述20)中所述的用途，其中糖尿病是指餐後高血糖；22)在上述17)到19)任一項中所述的用途，其中高血糖相關疾病是葡萄糖耐量降低(IGT)；23)在上述17)到19)任一項中所述的用途，其中高血糖相關疾病是糖尿病併發症；24)在上述17)到19)任一項中所述的用途，其中高血糖相關疾病是肥胖症和類似的疾病；在本發明中，「選擇性SGLT1抑制劑」是指一種藥物，它的活性成份和/或代謝物表現出SGLT1抑制作用，並且基本上對通過小腸吸收果糖無抑制作用。作為對果糖吸收的抑制作用，代表性例子包括GLUT2抑制作用、GLIT5抑制作用和類似的作用。作為選擇性SGLT1抑制劑，實施例1和2所描述的化合物、其藥學上可接受的鹽類和水化物可作為具體例子。此外，本發明的選擇性SGLT1抑制劑可包括其它有上述作用的化合物。對在人類和其它哺乳動物中SGLT1抑制作用的評估，可用以下實施例3中所描述的分析方法或其它類似的方法進行。類似地，對GLUT2和GLUT5抑制作用的評估，可以按以下參考文獻33和34所描述的分析方法或其它類似的方法進行。
在本發明中，作為高血糖相關疾病，代表性例子包括糖尿病(尤其是餐後高血糖)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖不良(IFG)、糖尿病併發症(例如視網膜病、神經病、腎病、潰瘍、大血管病變)、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、脂類代謝紊亂、動脈粥樣硬化、高血壓、充血性心力衰竭、水腫、尿酸過多、痛風或其它類似病症。
首先，本發明人利用根皮苷作為已知的SGLT抑制劑和本發明實施例2中所描述的化合物作為SGLT1抑制劑進行果糖耐受試驗，確認了在胃腸道中殘留果糖的量。結果發現，本發明中的化合物基本上對果糖吸收無抑制作用，而根皮苷可顯著抑制果糖的吸收。
其次，為調查由果糖攝入所導致的作用是否存在，本發明人用作為2型糖尿病模型動物Zucker肥胖型fa/fa大鼠進行了以下測試。所用的測試藥物是作為α-葡糖苷酶抑制劑的阿卡波糖和米格列醇，作為SGLT抑制劑的根皮苷和作為SGLT1抑制劑的本發明中實施例1和2所描述的化合物。含有果糖的飲食組使用混合糖類(澱粉∶蔗糖∶乳糖＝6∶3∶1)，這與日常飲食中的糖類基本一致(例如，參見下列文獻35)。另一方面，在不含果糖的飲食組中，使用混合糖類，其中蔗糖中所含數量的葡萄糖用相應數量的澱粉代替。因為蔗糖是二糖，它在胃腸道中可被消化為葡萄糖和果糖。然後對各飲食組進行比較。結果，在比較了含蔗糖飲食組和不含蔗糖飲食組後，發現本發明的化合物可顯著降低血漿中葡萄糖的濃度，而α-葡糖苷酶抑制劑和根皮苷未降低血漿中葡萄糖的濃度。由這些結果可以看出，基本上對GLUT2和GLUT5無抑制作用的選擇性SGLT1抑制劑，可基於果糖攝入而顯著降低血漿中葡萄糖的濃度。另一方面，因為α-葡糖苷酶抑制劑通過抑制蔗糖的消化降低了果糖的吸收，而根皮苷在胃腸道中經過消化產生根皮素後通過其對GLUT的抑制作用而抑制了果糖的吸收，因此它們根本未改善血漿葡萄糖的濃度。
基於以上發現，含有選擇性SGLT 1抑制劑作為活性成份的藥物組合物，不僅對糖類吸收有著更廣泛的抑制作用，還有通過日常飲食中攝取果糖所導致的上述作用。因此，它們能表現出顯著的降血糖作用。所以，本發明中的藥物組合物作為預防或治療上述的各種高血糖相關疾病的藥物是十分合適的。
更進一步，基本上對果糖吸收無抑制作用的降血糖藥物和/或其它用於治療糖尿病併發症的非選擇性SGLT1抑制劑藥物，可以合適地包含在本發明的藥物組合物中，或同時使用或以不同的劑量間隔聯合使用。作為可被包含或可與本發明中的化合物聯合使用的降血糖藥物，代表性例子包括胰島素敏感性增強劑(例如鹽酸吡格列酮、馬來酸羅格列酮(rosiglitazone)，SGLT2抑制劑，二胍(例如鹽酸二甲雙胍、鹽酸丁雙胍)，胰島素分泌增強劑(例如甲磺丁脲、醋磺環己脲、甲磺吖庚脲、格列吡脲、格列丁唑、優降糖/格列本脲、格列齊特、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈、米格列奈(mitiglinide)、格列美脲)，胰島素和類似的藥物。此外，作為用於治療糖尿病併發症的藥物，代表性例子包括醛糖還原酶抑制劑(例如依帕司他)，Na通道拮抗劑(鹽酸美西律)，血管緊張素轉化酶抑制劑(例如鹽酸咪達普利，賴諾普利)，血管緊張素II受體拮抗劑(例如氯沙坦鉀、厄貝沙坦)，止洩藥或導瀉藥(例如聚卡波非鈣、丹寧酸白蛋白、鹼式硝酸鉍)和類似藥物。
用於本發明中藥物組合物可採用各種劑型。其中，口服藥物組合物如片劑、粉劑、顆粒劑、微粒、膠囊、幹糖漿劑、溶液等是優選的。本發明的藥物組合物也包括緩釋劑型，其中有胃腸膠膜粘劑型(gastrointestinalmucoadhesive formulations)和胃保留劑型(gastric retentionformulation)(見下列參考文獻36到39)。
這些藥物組合物可以通過用合適的藥學添加劑來混合或者稀釋和溶解來製備，並按照慣常的方法配製混合物。這些藥學添加劑是例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋液、緩衝液、等滲液、防腐劑、潤溼劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、助溶劑和類似的添加劑。如果這些藥物組合物要與其它藥物聯用，可以用與上述相類似的方法，將活性成份聯合或單獨配製來製備。
本發明的藥物組合物中選擇性SGLT1抑制劑的劑量由每個病人的性別、年齡、體重、症狀和治療程度來合適地決定。例如，對實施例1和2中所描述的化合物而言，如果是口服，每位成年人每天的劑量範圍大約是0.1到1,000毫克，每天的劑量可以分為一到幾份並且合適地施用。而且，本發明的化合物如與其它藥物聯用，那麼其劑量可以減少，這取決於其它藥物的劑量。
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圖1顯示每個藥物的由果糖攝入所導致的降血糖作用。縱軸表示通過將含蔗糖飲食組和不含蔗糖飲食組相比，在血漿葡萄糖濃度曲線下方的面積之比(％)。橫軸表示各個化合物，從左開始依次是實施例1中的化合物、實施例2中的化合物、阿卡波糖、米格列醇和根皮苷。在圖中，*和**分別表示在P＜0.05和P＜0.01下有顯著差異。
發明最佳實施方式通過以下實施例和測試實施例來進一步更詳盡地說明本發明。然而，本發明並不受這些實施例的限制。
參考實施例13，5-二甲氧基-2-(4-硝基苯甲醯基)甲苯在用冰冷卻的條件下，向含3，5-二甲氧基甲苯(8g)和4-硝基苯甲醯氯(10.7g)的二氯甲烷溶液(150ml)中，加入氯化鋁(7.36g)，然後將混合物在室溫下攪拌14小時。再向反應混合物中加入冰水。所得到的混合物倒入1mol/L的鹽酸溶液中並分離出有機層。有機層依次1mol/L的鹽酸，1mol/L的氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，殘留物用正己烷處理。過濾收集沉澱的晶體，然後減壓乾燥，得到標題化合物(8.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.19(3H，s)，3.6(3H，s)，3.86(3H，s)，6.36(1H，d，J＝1.9Hz)，6.43(1H，d，J＝1.9Hz)，7.92(2H，d，J＝9.2Hz)，8.26(2H，d，J＝9.2Hz)參考實施例25-羥基-3甲基-2-(4-硝基苯甲醯基)苯酚在冰冷卻下，向含3，5-二甲氧基-2-(4-硝基苯甲醯基)甲苯(8.65g)的二氯甲烷(140ml)溶液中，加入三溴化硼(6.79ml)，然後將混合物升溫至40℃並攪拌15小時。向反應混合物中加入冰水，並分離出有機層。有機層依次以1mol/L的鹽酸溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝7/1-3/1)，得到標題化合物(6.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.85(3H，s)，5.83(1H，s)，6.2-6.3(1H，m)，6.36(1H，d，J＝2.6Hz)，7.7-7.8(2H，m)，8.25-8.4(2H，m)，10.98(1H，s)參考實施例35-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯酚在冰冷卻下，向含5-羥基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯酚(1.65g)和三乙胺(2.1ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中，加入氯甲酸甲酯(1.03ml)，混合物在室溫下攪拌4小時。然後向反應混合物中加入水，所得到的混合物用乙醚萃取。萃取相用鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，得到3，5-二甲氧基羰基氧基-2-(4-硝基苯甲醯基)甲苯(2.37g)。將該物質懸浮在四氫呋喃(20毫升)-水(20毫升)中。在冰冷卻下，向懸浮液中加入硼氫化鈉(921毫克)，然後混合物在室溫下攪拌2小時。然後向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，所得到的混合物用乙醚萃取。萃取相依次以飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到標題化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.23(3H，s)，3.91(3H，s)，4.1(2H，s)，5.1-5.25(1H，brs)，6.5-6.6(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，7.3(2H，d，J＝9.1Hz)，8.1(2H，d，J＝9.1Hz)參考實施例45-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃半乳糖苷在冰冷卻下，向含5-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯酚(1g)和2，3，4，6-四-O-乙醯基-1-O-三氯乙醯亞胺基-α-D-吡喃葡萄糖(2.02g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入三氟化硼-乙醚混合物(0.2ml)，混合物在室溫下攪拌4小時。然後將反應混合物倒入水中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取相用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑。殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝2/1-3/2)，得到標題化合物(1.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(3H，s)，2.0(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，3.8-4.05(5H，m)，4.05-4.2(2H，m)，4.24(1H，dd，J＝12.5Hz，6.1Hz)，5.05-5.2(2H，m)，5.2-5.35(2H，m)，6.75-6.9(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，8.1(2H，d，J＝8.6Hz)參考實施例52-(4-氨基苄基)-5-甲氧基羰基氧基-3-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃半乳糖苷向含5-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃半乳糖苷(0.61g)的乙酸乙酯(7ml)溶液中，加入10％的鈀-碳粉末(0.2g)，混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌13小時。過濾除去不溶物，濾液中的溶劑通過減壓去除，得到標題化合物(0.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.67(3H，s)，1.99(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，3.5(2H，brs)，3.73(1H，d，J＝15.4Hz)，3.8-3.95(4H，m)，3.97(1H，d，J＝15.4Hz)，4.1-4.2(1H，m)，4.24(1H，dd，J＝11.9Hz，6.0Hz)，5.0-5.2(2H，m)，5.2-5.35(2H，m)，6.5-6.6(2H，m)，6.75-6.85(4H，m)實施例15-羥基-3-甲基-2-(4-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]苄基}-苯基β-D-吡喃半乳糖苷向含2-(4-氨基苄基)-5-甲氧基羰基氧基-3-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃半乳糖苷(0.25g)和吡啶(0.043ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入氯甲酸4-硝基苯酯(90mg)，混合物在室溫下攪拌12小時。然後向反應混合物中加入3-氨基甲基吡啶(0.045ml)和三乙胺(0.11ml)，混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物減壓濃縮，將殘留物溶於甲醇(8ml)。向該溶液中加入甲醇鈉(28％的甲醇溶液，0.39ml)，混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物依次在ODS(洗滌溶劑蒸餾水，洗脫液甲醇)和VARIAN BOND ELUT-SCX(洗脫液甲醇)上進行固相萃取純化，得到標題化合物(0.17g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.11(3H，s)，3.3-3.5(4H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.8-3.95(2H，m)，4.07(1H，d，J＝15.4Hz)，4.41(2H，s)，4.8-4.9(1H，m)，6.32(1H，d，J＝2.2Hz)，6.56(1H，d，J＝2.2Hz)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.4(1H，dd，J＝7.8Hz，5.1Hz)，7.75-7.85(1H，m)，8.35-8.45(1H，m)，8.45-8.55(1H，m)參考實施例6[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲醇向含4-溴-3甲基苯酚(3g)的N，N-二甲基甲醯胺(16ml)溶液中，加入碳酸銫(5.75g)，苄基·2-溴乙基醚(2.66ml)和催化量的碘化鈉，然後該混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水中，所得到的混合物用乙醚萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，得到[4-(2-苄氧基乙氧基)-1-溴-2-甲基苯。將該物質溶解在四氫呋喃(80ml)中。在-78℃和氬氣氣氛下，向溶液中加入正丁基鋰(2.66mol/l的正己烷溶液，6.63ml)，然後混合物攪拌5分鐘。向反應混合物中加入N，N-二甲基甲醯胺(3.09ml)，然後將混合物升溫至0℃並攪拌1小時。將反應混合物倒入水中，所得到的混合物用乙醚萃取。有機層依次用水和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，得到4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯甲醛。將該物質溶解在乙醇(40ml)中。向該乙醇溶液中加入硼氫化鈉(607mg)，混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入甲醇，所得到的混合物減壓濃縮。向殘留物中加水，然後混合物用乙醚萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝6/1-1.5/1)，得到標題化合物(3.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(1H，t，J＝5.8Hz)，2.35(3H，s)，3.8-3.85(2H，m)，4.1-4.2(2H，m)，4.6-4.65(4H，m)，6.73(1H，dd，J＝8.2Hz，2.6Hz)，6.78(1H，d，J＝2.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.4(5H，m)參考實施例74-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-1，2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮在冰冷卻下，向含[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基-苯基]甲醇(3.34g)的四氫呋喃(22ml)溶液中，加入三乙胺(1.97ml)和甲磺醯氯(1.04ml)，混合物攪拌1小時。濾去不溶物。將所得到的[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基甲磺酸酯的四氫呋喃溶液，加入到氫化鈉(60％，564mg)和4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(2.13g)的四氫呋喃(40ml)懸浮液中，然後將混合物加熱回流8小時。向反應混合物中加入1mol/l的鹽酸，所得到的混合物用乙醚萃取。有機層用水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑。向殘留物在甲苯(5ml)中的溶液，加入一水合肼(1.79ml)，混合物在100℃攪拌過夜。反應混合物用矽膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝40/1-15/1)，得到標題化合物(3.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
1.1(6H，d，J＝6.9Hz)，2.3(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.6(2H，s)，3.75-3.85(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.62(2H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.74(1H，d，J＝2.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.4(5H，m)參考實施例83-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑向4-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-1，2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(3.72g)、乙醯溴-α-D-葡萄糖(6.03g)和氯化苄基三(正丁基)銨(1.52g)的二氯甲烷(18ml)中，加入5mol/l的氫氧化鈉水溶液(5.9ml)，混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物用氨丙基化的矽膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/3)。純化的物質用矽膠柱進一步層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/3)，得到標題化合物(4.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05-1.15(6H，m)，1.81(3H，s)，1.99(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.25(3H，s)，2.7-2.85(1H，m)，3.5(1H，d，J＝16.6Hz)，3.59(1H，d，J＝16.6Hz)，3.75-3.9(3H，m)，4.05-4.2(3H，m)，4.3(1H，dd，J＝12.2Hz，4.1Hz)，4.62(2H，s)，5.1-5.3(3H，m)，5.55(1H，d，J＝8.0Hz)，6.6(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.71(1H，d，J＝2.5Hz)，6.8(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.4(5H，m)參考實施例93-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑將3-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑(4.33g)溶解於甲醇(24ml)中。向該溶液中加入10％的鈀-碳粉末(800mg)，混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌8小時。濾去不溶物，減壓除去濾液中的溶劑，得到標題化合物(3.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.1-1.2(6H，m)，1.83(3H，s)，1.99(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.26(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.51(1H，d，J＝16.9Hz)，3.59(1H，d，J＝16.9Hz)，3.8-3.85(1H，m)，3.9-3.95(2H，m)，4.0-4.1(2H，m)，4.11(1H，dd，J＝12.5Hz，2.5Hz)，4.28(1H，dd，J＝12.5Hz，4.1Hz)，5.1-5.3(3H，m)，5.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.6(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，6.71(1H，d，J＝2.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)參考實施例103-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-疊氮基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑向3-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑(1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙胺(0.34ml)和甲磺醯氯(0.15ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物倒入0.5mol/l的鹽酸中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，然後以無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，得到3-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-5-異丙基-4-({4-[2-(甲基磺醯氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}甲基)-1H-吡唑。將該物質溶解於N，N-二甲基甲醯胺(7ml)。向該溶液中加入疊氮鈉(0.31g)，混合物在100℃攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌三次後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝2/3-1/2)，得到標題化合物(0.79g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05-1.2(6H，m)，1.82(3H，s)，2.0(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.27(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.45-3.65(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.05-4.15(3H，m)，4.29(1H，dd，J＝12.2Hz，4.2Hz)，5.1-5.3(3H，m)，5.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.6(1H，dd，J＝8.3Hz，2.6Hz)，6.71(1H，d，J＝2.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)參考實施例113-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑向3-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-疊氮基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑(0.79g)的四氫呋喃(8ml)溶液中，加入10％的鈀-碳粉末(50mg)，混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌1小時。濾去不溶物，減壓除去濾液中的溶劑，得到標題化合物(0.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05-1.15(6H，m)，1.82(3H，s)，2.0(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.26(3H，s)，2.75-2.85(1H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.5(1H，d，J＝16.3Hz)，3.59(1H，d，J＝16.3Hz)，3.8-3.9(1H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝12.4Hz，2.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝12.4Hz，4.0Hz)，5.15-5.3(3H，m)，5.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，2.6Hz)，6.7(1H，d，J＝2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)實施例23-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-胍基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑向3-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-異丙基-1H-吡唑(0.6克)的四氫呋喃(5ml)-N，N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液中，加入N-(苄氧基羰基)-1H-吡唑-1-醯脒(N-(benzyloxycarbonyl)-1H-pyrazole-1-carboxamidine)(1.89g)，混合物在60℃攪拌20小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1-乙酸乙酯-乙酸乙酯/乙醇＝10/1)，得到3-(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-({4-[2-(N′-苄氧基羰基-胍基)乙氧基]-2-甲基苯基}甲基)-5-異丙基-1H-吡唑(0.31g)。將該物質溶劑於甲醇(6ml)中。向該甲醇溶液中加入甲醇鈉(28％甲醇溶液，0.023ml)，混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物在ODS上(洗滌溶劑蒸餾水，洗脫液甲醇)進行固相萃取純化，得到4-({4-[2-(N′-苄氧基羰基-胍基)乙氧基]-2-甲基苯基}甲基)-3-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑(0.2g)。將該物質溶解在甲醇(3ml)中。向該甲醇溶液加入10％的鈀-碳粉末(50mg)，混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌1小時。濾去不溶物，減壓除去濾液中的溶劑，得到標題化合物(0.15g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.05-1.15(6H，m)，2.3(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.25-3.4(4H，m)，3.55(2H，t，J＝5.0Hz)，3.6-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.06(2H，t，J＝5.0Hz)，5.02(1H，d，J＝7.0Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.5Hz，2.6Hz)，6.75(1H，d，J＝2.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)實施例3測試對大鼠SGLT1活性的抑制作用1)表達大鼠SGLT1載體的克隆和構建以大鼠腎臟cDNA文庫(QUICK-ClineTMcDNA；Clontech)作為模板，用PCR法擴增出編碼大鼠SGLT1的111-2203bp的DNA片段(登錄號M16101，由Kasahara等人報導)，並插入pCMV-Script(Stratagene)的SrfI位點。所插入的DNA序列與先前所報導的序列在胺基酸水平上完全匹配。
2)建立穩定表達大鼠SGLT1的細胞系用MluI消化大鼠SGLT1的表達載體，形成線性DNA。用脂質轉染法(Superfect轉染試劑QIAGEN)，將該線性DNA轉入CHO-K1細胞。通過在含G418(1mg/mL，LIFE TECHNOLOGIES)的培養基中培養，選出新黴素抗性細胞系，然後用下述方法測定拮抗甲基-α-D-吡喃葡萄糖攝取的活性。具有最大攝取活性的細胞系被選出且命名為CrS1。CrS1細胞在含有200μg/mLG418的條件下培養。
3)測量對甲基-α-D-吡喃葡萄糖(α-MG)攝取的抑制活性將CrS1細胞接種於96孔培養板上，密度為3×104細胞/孔。並且在含有200μg/mL G418的條件下培養2天，然後用於攝取分析。將非標記的(Sigma)和14C-標記的α-MG(Amersham Pharmacia Biotech)的混合物，加入攝取緩衝液(pH 7.4；含140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鈣、1mM氯化鎂、10mM 2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、和5mM三(羥甲基)氨基甲烷)中，使得終濃度為1mM。將測試化合物溶於二甲亞碸，然後適當地用蒸餾水進行稀釋。向測試化合物溶液中加入含1mMα-MG的攝取緩衝液，並稱為測量緩衝液。對於對照組，製備不含測試化合物的測量緩衝液。為了測量基礎攝取量，製備基礎攝取測量緩衝液，它含有140mM氯化膽鹼(chorine chloride)以代替氯化鈉。在去除了CrS1細胞的培養基之後，將180μL預處理緩衝液(不含α-MG的基礎攝取緩衝液)加入各孔，然後在37℃孵育10分鐘。在重複同一處理之後，去除預處理緩衝液。向各孔中加入75μL測試緩衝液或者基礎攝取緩衝液，然後在37℃孵育1小時。在去除測試緩衝液之後，按每孔180μL用洗滌緩衝液(含10mM未標記α-MG的基礎攝取緩衝液)洗滌細胞2次。然後按每孔用75μL 0.2mol/L氫氧化鈉使細胞溶解。細胞裂解產物轉入Pico板(Packard)，然後加入150μLMicroScint-40(Packard)並混合。用顯微閃爍計數器TopCount(Packard)測量放射性。對照組和基礎攝取組之間的攝取量差值設為100％，然後計算在每個藥物濃度下甲基α-D-吡喃葡萄糖的攝取量。用對數曲線計算出當50％甲基α-D-吡喃葡萄糖攝取被抑制時的藥物濃度(IC50值)。這些結果示於表1。


測試實施例1SGLT1抑制劑對果糖吸收的作用雄性Wistar大鼠(8周齡大)口服實施例2中的化合物(0.3mg/kg)或根皮苷(40，100mg/kg)。給藥之後立即按0.2g/kg的劑量餵食果糖。30分鐘後，在乙醚麻醉下抽血並殺死大鼠，然後用10ml冰冷卻的鹽水收集胃和小腸的內含物。用果糖分析試劑盒(D-葡萄糖/D-果糖，Roche診斷公司)測量果糖濃度，並計算在胃腸道中殘留果糖的量(劑量百分數)。對照組和給藥組之間的統計學分析用T測試法計算。結果示於表2。表中，**和***各表示在P＜0.01和P＜0.001下有顯著差異。


測試實施例2在給予含蔗糖的混合糖類之後，SGLT1抑制劑、SGLT抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑的作用經過一夜禁食後，給雄性Zucker fa/fa大鼠(15-17周齡大)口服給藥SGLT1抑制劑(實施例1中的化合物，0.5mg/kg；實施例2中的化合物0.3mg/kg)，α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖5mg/kg，米格列醇5mg/kg)或SGLT抑制劑(根皮苷100mg/kg)。在給藥之後，立刻按1.6g葡萄糖/kg的劑量餵食含蔗糖的混合糖類(澱粉∶蔗糖∶乳糖＝6∶3∶1)或不含蔗糖的混合糖類(澱粉∶乳糖＝7.5∶1)。在每個時間段(0、0.5、1、2、3小時)給藥的之前和之後立即採集血樣。收集到的血漿用於對血漿葡萄糖濃度定量。0到3小時在血漿葡萄糖濃度曲線以下的面積用梯形法計算。統計學分析是對每個化合物在含蔗糖和不含蔗糖的混合糖類溶液之間的T測試。結果見圖1。
產業實用性本發明的藥物組合物包括選擇性SGLT1抑制劑作為活性成份，該藥物組合物除了對糖類吸收有更廣泛的抑制作用外，還有通過日常飲食中的果糖攝取而導致的上述作用。因此，它們能表現出顯著的降血糖作用。故該藥物組合物極其適用於作為預防或治療上述各種高血糖相關疾病的藥物。
權利要求
1.一種用於預防或治療高血糖相關疾病的製劑，其特徵在於，它包括選擇性SGLT1抑制劑作為活性成份。
2.如權利要求1所述的用於預防或治療的製劑，其中活性成份是基本上對GLUT2和/或GLUT5無抑制作用的SGLT1抑制劑。
3.如權利要求1或2所述的用於預防或治療的製劑，其中劑型是口服劑型。
4.如權利要求1到3中任一項所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是糖尿病。
5.如權利要求4所述的用於預防或治療的製劑，其中糖尿病是餐後高血糖。
6.如權利要求1到3中任一項所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是葡萄糖耐量降低。
7.如權利要求1到3中任一項所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是糖尿病併發症。
8.如權利要求1到3中任一項所述的用於預防或治療的製劑，其中高血糖相關疾病是肥胖症。
9.一種用於預防或治療高血糖相關疾病的方法，其特徵在於，它包括施用有效量的選擇性SGLT1抑制劑。
10.如權利要求9所述的用於預防或治療的方法，其中選擇性SGLT1抑制劑是基本上對GLUT2和/或GLUT5無抑制作用的SGLT1抑制劑。
11.如權利要求9或10所述的用於預防或治療的方法，其中劑型是口服劑型。
12.如權利要求9到11中任一項所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關疾病是糖尿病。
13.如權利要求12所述的用於預防或治療的方法，其中糖尿病是餐後高血糖。
14.如權利要求9到11中任一項所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關疾病是葡萄糖耐量降低。
15.如權利要求9到11中任一項所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關疾病是糖尿病併發症。
16.如權利要求9到11中任一項所述的用於預防或治療的方法，其中高血糖相關疾病是肥胖症。
17.選擇性SGLT1抑制劑在製備預防或治療高血糖相關疾病的藥物組合物中的用途。
18.如權利要求17所述的用途，其中選擇性SGLT1抑制劑是基本上對GLUT2和/或GLUT5無抑制作用的SGLT1抑制劑。
19.如權利要求17或18所述的用途，其中組合物是口服劑型。
20.如權利要求17到19中任一項所述的用途，其中高血糖相關疾病是糖尿病。
21.如權利要求20所述的用途，其中糖尿病是餐後高血糖。
22.如權利要求17到19中任一項所述的用途，其中高血糖相關疾病是葡萄糖耐量降低。
23.如權利要求17到19中任一項所述的用途，其中高血糖相關疾病是糖尿病併發症。
24.如權利要求17到19中任一項所述的用途，其中高血糖相關疾病是肥胖症。
全文摘要
本發明提供了包括選擇性SGLT1抑制劑(例如，基本上對GLUT2和/或GLUT5無抑制作用的SGLT1抑制劑)作為活性成分的藥物組合物。這些藥物組合物對糖類吸收有更廣泛的抑制作用，還擁有通過日常飲食中果糖吸收所導致的降血糖作用，因而表現出顯著的降血糖作用，該組合物適於用作預防或治療高血糖相關疾病(例如，糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病併發症、肥胖症)的藥物。
文檔編號A61P43/00GK1744916SQ20038010950
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月4日 優先權日2002年12月4日
發明者伊東史顯, 柴崎利英, 戸前昌樹, 伏見信彥, 伊佐治正幸 申請人:橘生藥品工業株式會社