具有抗腫瘤活性的4(3h)喹唑啉酮衍生物的製作方法
2023-12-09 03:02:36 2
專利名稱：具有抗腫瘤活性的4(3h)喹唑啉酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一些用於治療某些疾病，特別是增生性疾病如腫瘤的4(3H)喹唑啉酮 衍生物及其製備方法以及含有它們作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
2000年全球癌症新發病人數超過1000萬，死亡620萬，現患人數超過2200萬；WHO 2001年報導，世界癌症發病率和死亡率比1990年上升了 22 %，今後20年還將上升約50 %。 2020年全球癌症新發病人數將達1500萬，死亡1000萬，患病例數3000萬；癌症正在成為新世紀人類的第一殺手。如 Chem.Rev. 2003，103,893-930 禾口 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2006,16,686-690中描述的，4(3H)-唑啉酮衍生物顯示對中樞神經系統具有調節 作用，如強心劑、抗組胺劑及多種用於心血管的藥理活性。它還有抗炎、抗腫瘤、抗菌、抑制 血小板聚集等藥理作用。4 (3H)-喹唑啉酮衍生物具有抗腫瘤的活性在文獻中除了作為抗代謝藥，如胸苷酸 合成醇(thymidylate synthase) Φ制齊[J禾口二S葉酸還原醇(dihydrofolate reductase) 抑制劑外僅有少量報導。4(3H)_喹唑啉酮衍生物作為抗代謝藥，已經上市的藥物有 Methotrexate (MTX),Trimetrexate (TMTX)，Raltitrexed(RTX)，Pemetrexed 等。$ J. Med. Chem. 2002, 45，3692-3702 和 J. Med. Chem. 2000,43,1910-1926 中也有 4 (3H)-喹唑啉酮衍生物通過抑制 胸苷酸合成酶來達到抗腫瘤的效果的報導。細胞通過信號傳導通路將來自細胞外各種刺激傳導入細胞核內，調節基因的表 達，從而使細胞產生增殖、分化、凋亡等生命活動。MAP kinase (mitogen activated protein kinase)傳導通路是細胞完成各種生命活動最基本的信號系統之一。其基本組成是一個 三級激酶級聯反應，包括 MKKKs (mitogen activated protein kinase kinase kinases), MKKs (mitogenactivated protein kinase kinases)，禾口 MAPKs。 Ras/Raf/IVEK/Eroi ^1 其中最基本、研究最多的信號通路。這一傳導通路主要與控制細胞生長有關，包括對細胞增 殖、轉化、分化及凋亡的調控。在Nature Letters, 2007,864-868中報導，來自美國哥倫比 亞大學的研究人員以RAS突變致癌的癌細胞為材料，通過聯合致死篩選(synthetic lethal screening)的方法，在2萬4千個化合物中發現了一種被稱為erastin的化合物。用這個 小分子處理表達有致癌作用的RAS的細胞，導致細胞通過一個氧化性的、非凋亡的機制死 亡。這個分子通過線粒體中依賴於電壓的陰離子通道影響Ras/Raf/MEK/ERK通路而發揮作 用。Erastin的典型結構如下
權利要求
1.下述結構(通式I)的化合物、藥學上可接受的鹽、或前藥
2.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是氫、滷素、Cp6烷氧基，取代和未取代的苄氧 基、雜環基取代Cp6烷氧基，取代和未取代的酚氧基，也可以是Cp6烷氨、C3_6環烷胺基、二烷 基氨基、N-雜環基以及取代N-雜環基。
3.權利要求2的化合物，其特徵在於R1是氫、氯、CV6烷氧基、取代和未取代的苄氧基、 取代和未取代的酚氧基、取代和未取代的五元或六元含氮雜環取代的C"烷氧基，Cp6烷氨、 C3_6環烷胺基、二烷基氨基、N-雜環基以及取代N-雜環基。
4.權利要求1的化合物，其特徵在於&是氫、Cp6烷基、Cp6烷氧取代烷基、取代和未取 代苯取代的Cp6烷基、雜環基取代Cp6烷基。
5.權利要求4的化合物，其特徵在於&是氫、Cp6烷基、C"烷氧取代C"烷基、取代和 未取代苯取代的C"烷基。
6.權利要求1的化合物，其特徵在於R4是氫、CV6烷基、取代和未取代烯基、取代和未 取代苄氧烷基、取代和未取代苯基、取代和未取代苯乙或丙基、取代和未取代雜環烷基。
7.權利要求6的化合物，其特徵在於R4是氫、CV6烷基、取代和未取代乙烯基、取代和 未取代苯乙烯基取代和未取代苄氧甲或乙基。
8.權利要求1的化合物，其特徵在於&是氫、CV6烷基、5-7元含氮雜環取代Cp6烷基， R5NH形成5-7元含氮雜環，取代和未取代芳基或雜芳基。
9.權利要求8的化合物，其特徵在於&是氫、CV6烷基、5-7元含氮雜環取代Cu烷基， R5NH形成5-7元含氮雜環，取代和未取代苯基。
10.權利要求1的化合物，其特徵在於&，1 7獨立選自氫、CV6烷基、取代和未取代苯基， R6NHR7 一起組成取代和未取代5-7元含氮雜環，η = 1-3整數。
11.權利要求10的化合物，其特徵在於&，R7獨立選自氫、Cp6烷基，R6NHR7一起組成取 代哌嗪環，其中哌嗪環上另一個氮上的取代基可以是氫，CV6烷基、取代和未取代苯基，取代 和未取代的甲醯基。
12.權利要求1的化合物，藥學可接受鹽、或前藥，選自[N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6- (3，5 二甲基苯氧基)~7~ (2-哌嗪基)乙醯胺基)] 喹唑啉-4(3Η)-酮；[Ν-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(3，5 二甲基苯氧基)-7-(丙烯醯胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6- (3，5 二甲基苯氧基)-7- (2- (4-甲基)哌嗪基乙醯 胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮；[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(乙醯胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮； [N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(丙烯醯胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)乙 醯胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮；[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪 基)乙醯胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮；[N-(3-(l-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7- -苄氧基)乙醯胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(丙烯醯胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(4-甲基)哌嗪基)乙醯胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N- (3-苯基)-6-苯氧基-7-(丙烯醯胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N- (3- (2』 -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(丙烯醯胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-[N-(3-(2』 -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(3-(4-氯苯基))丙烯醯胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N-(3-(2』 -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(2- -(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪基)]喹 唑啉-4 (3H)-酮；[N- (3- (3,4-亞甲二氧基苄基))-6-嗎啉基-7-(丙烯醯胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮。
13.藥物組合物，其特徵在於含有藥學有效量的權利要求1 12任一項的化合物、其藥 學可接受鹽、或前藥，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
14.權利要求1-12任一項化合物用於製備預防或治療與腫瘤相關藥物的應用。
15.權利要求1所涉及的通式I的化合物的製備，其特徵在於下式通式II化合物通過 多步反應得到通式VI化合物。
16.如權利要求15所述的化合物的製備方法，其特徵在於下述結構通式(IV)的化合物 在可以與甲酸配伍的還原劑或還原催化劑形成的新的還原體系條件下還原硝基並與甲酸 反應一步得到通式(V)的化合物。
17.如權利要求16所述的化合物的製備方法，其特徵在於通式(IV)的化合物製備通 式(V)的化合物的反應適宜以無水甲酸為溶劑，使用鐵粉/無水甲酸配伍的還原體系還原 及環合一步得到通式V化合物，或鈀碳為催化劑使用甲酸為供氫體，轉移氫化並環合一步 得到通式V化合物，還可以鈀碳為催化劑，甲酸為溶劑，氫化並環合一步得到通式V化合物。
18.如權利要求17所述的化合物的製備方法，其特徵在於通式(IV)的化合物製備通 式(V)的化合物的反應適宜以無水甲酸為溶劑，使用鐵粉/無水甲酸配伍的還原體系還原 及環合一步得到通式V化合物。
全文摘要
本發明公開了如通式(I)所表示的4(3H)喹唑啉酮衍生物及其製備方法以及含有它們作為活性成分的藥物組合物，其中各基團如說明書所定義，此類化合物具有治療某些疾病，特別是增生性疾病如腫瘤活性。
文檔編號C07D239/91GK102050793SQ20091023659
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月3日 優先權日2009年11月3日
發明者劉剛, 吳浩 申請人:中國醫學科學院藥物研究所