作為逆轉錄酶抑制劑的二苯酮的製作方法

2024-01-22 08:53:15

專利名稱：作為逆轉錄酶抑制劑的二苯酮的製作方法
本申請是2000年8月31日遞交的、申請號為00815249.7(PCT/EP00/08487)、發明名稱為「作為逆轉錄酶抑制劑的二苯酮」的申請的分案申請。
背景技術：
人免疫缺陷病毒(「HIV」)為獲得性免疫缺陷症候群(「AIDS」)的病原體，該病的特徵是免疫系統，尤其是CD4+T-細胞的破壞，伴隨對機會感染的易感性，以及該病的前身愛滋病相關復症(「ARC」)，一種以諸如持續的全身性淋巴結病、發熱和體重減輕為特徵的症候群。HIV為一種逆轉錄病毒；它的RNA向DNA的轉化通過逆轉錄酶的作用實現。抑制逆轉錄酶的功能的化合物抑制感染細胞中的HIV複製。這樣的化合物用於預防或治療人的HIV感染。
除核苷逆轉錄酶抑制劑外，非-核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)在HIV-1感染的治療中也取得確定的一席之地。NNRTIs與HIV-1逆轉錄酶的特異性位點相互作用，HIV-1逆轉錄酶的位點與NRTI結合位點密切相關，但卻是不同的位點。然而，眾所周知，由於圍繞NNRTI-結合位點的胺基酸的突變，NNRTIs快速地引起抗性(E.De Clercq，IlFamaco 54，26-45，1999)。NNRTIs的長期效果的失敗往往與抗藥性的病毒株的出現有關(J.Balzarini，Biochemical Pharmacology，58卷，1-27，1999)。然而，在逆轉錄酶中出現的該突變往往引起對其他逆轉錄酶抑制劑的敏感性降低，這導致了交叉抗性。
JP 59181246公開了用作抗癌藥的某些二苯酮類。Wyatt等(J.Med.Chem.381657-1665，1995)公開了作為HIV-1逆轉錄酶的抑制劑的某些二苯酮衍生物。然而，這些化合物主要是對野生型HIV-1逆轉錄酶有活性，但迅速地產生抗藥性病毒，因而對常見的抗藥性毒株無活性。
我們現在公開，本發明的化合物用作野生型HIV-1逆轉錄酶和HIV逆轉錄酶的突變體兩種類型的抑制劑。
發明簡述本發明的第一個方面的特徵是式I、IA、IB、IC、ID、II、III和IV的化合物。這些化合物，或者作為單獨的化合物，藥學上可接受的鹽，或者作為藥用組合物的組分，用於抑制HIV逆轉錄酶，尤其是它的抗藥性變異體，預防HIV的感染，治療HIV的感染，以及治療AIDS和/或ARC。本發明的第二個方面的特徵是作為單一療法或與其他抗病毒藥、抗感染劑、免疫調節劑、抗生素或疫苗聯合治療AIDS的方法，預防HIV感染的方法，以及治療HIV的感染的方法。本發明的第三個方面的特徵是含有上述化合物的藥用組合物，所述組合物適合用於預防或治療HIV感染。本發明的第四個方面的特徵是製備上述化合物的方法。
發明詳述本發明涉及抑制HIV逆轉錄酶及其抗藥性變異體，預防或治療HIV感染及治療引起的獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)的式I、IA、IB、IC、ID、II、III和IV的化合物及其組合，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的特徵為式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中X為C、O或N；R1為C1-8烷基；C3-6環烷基；可由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基，及由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環滷素、C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環；R6為由選自羥基、滷素、-CF3、芳基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2；或雜環；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3和R4獨立為氫；羥基；由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、羥基、羥基C1-8烷基、滷素、C1-8烷基、-OR11、-S(O)2NR8R9和-SR10N(R10)2；或由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基羥基、滷素、F；-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、雜環C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n其中n為1、2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、雜環C2-6鏈烯基、可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任選取代的雜環，及可由一個或多個選自-CN和由-C(O)R11任選取代的雜環的取代基任選取代的C1-8烷基；前提是R3和R4不能同時為氫或羥基；R8和R9獨立選自氫、C3-6環烷基、由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基任選取代的C6-14芳基；R10為C1-8烷基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、羥基、滷素、C1-8烷基、C3-6環烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一個或多個選自氧代、羥基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；由雜環C1-8烷基任選取代的雜環；或由烷氧基任選取代的C6-14芳基；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；前提是(a)當X為N；R1為由滷素取代的C6-14芳基；R2和R3為氫；R5為滷素時；R4不能為由C1-8烷基取代的雜環；(b)當X為C；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3為氫；R4為由滷素、羥基或C1-8烷基取代的C6-14芳基；R5為氫、滷素、C1-8烷基或烷氧基時；則R1不能為C1-8烷基、C3-6環烷基或由滷素、C1-8烷基、烷氧基或C6-14芳基C2-6鏈烯基取代的C6-14芳基；及(c)當X為C；R2為氫或烷基；R3為氫；R4為由滷素、CN、C1-8烷基或-NO2取代的C6-14芳基；R5為氫、-NO2或NH2時；則R1不能為由烷氧基取代的C10-14芳基。
優選的式(I)化合物為其中X為O的化合物。
更優選的式(I)的化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中X為O；R1為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、-CN、-SR6、-S(O)2R6；或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環C1-8烷基、-CN和C6-14芳基C1-8烷基；R6為由滷素任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2或雜環；R2為氫；R3為氫或C1-8烷基；R4為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、滷素、C1-8烷基、-OR11、-SR10N(R10)2和-S(O)2NR8R9；或由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基羥基、滷素、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11，及可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和雜環C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；R8和R9可相同或不同，選自氫、C1-8烷基、C1-8烷基雜環、雜環和C3-6環烷基；R10為C1-8烷基；R11為由-SO2NR8R9任選取代的C1-8烷基；及R5為滷素或-NO2。
更優選的式(I)的化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中X為O；R1為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R2和R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7為-NH2；及R5為滷素。
更優選的式(I)的化合物為這樣的化合物，其中X為O；R1為可由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C6-14芳基滷素、C1-8烷基、CF3、-CN；R2和R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基和S(O)2NR8R9，其中R8和R9獨立選自氫、C3-6環烷基、由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基任選取代的C6-14芳基。
其他優選的式(I)的化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R2和R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7為-NH2；及R5為滷素；前提是當X為C；R2和R3為氫；R4為由滷素、CN、C1-8烷基、-NO2取代的C6-14芳基；及R5為滷素時；則R1不能為由烷氧基取代的C6-10芳基。
在本發明的另一方面公開了式(IA)的化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中X為C、O或N；R1為可由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基和可由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；R6為由選自羥基、滷素、-CF3、芳基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2；或雜環；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基羥基、滷素、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、雜環C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n其中n為1、2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、雜環C2-6鏈烯基、可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任選取代的雜環，及可由一個或多個選自-CN和由-C(O)R11任選取代的雜環的取代基任選取代的
C1-8烷基；R8和R9獨立選自氫、C3-6環烷基、由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基任選取代的C6-14芳基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、羥基、滷素、C1-8烷基、C3-6環烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一個或多個選自氧代、羥基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；由雜環C1-8烷基任選取代的雜環；或由烷氧基任選取代的C6-14芳基；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；前提是(a)當X為C；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3為氫；R4為由滷素、羥基或C1-8烷基取代的C6-14芳基；R5為氫、滷素、C1-8烷基或烷氧基時；則R1不能為C1-8烷基、C3-6環烷基或由滷素、C1-8烷基或C6-14芳基C2-6鏈烯基取代的C6-14芳基；及(b)當X為C；R2為氫或烷基；R3為氫；R4為由滷素、CN、烷基或-NO2取代的C6-14芳基；R5為氫、-NO2或NH2時；則R1不能為由烷氧基取代的C10-14芳基。
優選的式(IA)化合物為其中X為O的化合物。
更優選的式(IA)化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中X為O；R1為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、-CN、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基和可由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；R2和R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、雜環C2-6鏈烯基，和可由氧代基任選取代的雜環；及R5為滷素。
在本發明的另一方面提供了式(IB)的化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中X為C、O或N；R1為可由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基和可由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；R6為由選自羥基、滷素、-CF3、芳基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2；或雜環；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、羥基、羥基C1-8烷基、滷素、C1-8烷基、-OR11、-SR10N(R10)2和-S(O)2NR8R9；R8和R9獨立選自氫、C3-6環烷基、由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基任選取代的C6-14芳基；R10為C1-8烷基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、羥基、滷素、C1-8烷基、C3-6環烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、NCONH2，和由一個或多個選自氧代、羥基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；由雜環C1-8烷基任選取代的雜環；或由烷氧基任選取代的C6-14芳基；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；前提是當X為N；R1為由滷素取代的C6-14芳基；R2和R3為氫；R5為滷素時；R4不能為由C1-8烷基取代的雜環。
優選的式(IB)化合物為其中X為O的化合物。
更優選的式(IB)化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中X為O；R1為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3和-CN；R2為氫；R3為氫；R4為雜環，及R5為滷素。
在本發明的另一方面提供式(IC)的化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中X為C、O或N；R1為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環C1-8烷基、滷素、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基羥基、滷素、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、雜環C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-S(O)2R11、-S(O)2NR7COR11、-S(O)2NHCOR11、-S(O)2[COR11]n其中n為1、2或3、-OR11、-OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、雜環C2-6鏈烯基、可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任選取代的雜環，及可由一個或多個選自-CN和由-C(O)R11任選取代的雜環的取代基任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2；或雜環；R8和R9獨立選自氫、C3-6環烷基、由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基任選取代的C6-14芳基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、C1-8烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9，和由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基。
優選的式(IC)化合物為其中X為O的化合物。
更優選的式(IC)化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中X為O；R1為由-CN任選取代的雜環；R2和R3為氫；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基C1-8烷基、-S(O)2NR8R9、-OR11，及可由一個或多個選自氧代基的取代基任選取代的雜環；及R5為滷素。
本發明的特徵還在於式(ID)的化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中X為C、O或N；R1為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環C1-8烷基、滷素、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3和R4獨立為氫；羥基；由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、羥基、羥基C1-8烷基、滷素、C1-8烷基、-OR11、-S(O)2NR8R9和-SR10N(R10)2；或R3和R4與它們連接的氮原子一起形成可由C6-14芳基任選取代的雜環，所述C6-14芳基可由一個或多個選自C1-8烷基和-NO2的取代基任選取代；前提是R3和R4不能同時為氫或羥基；R8和R9獨立選自氫、C3-6環烷基、由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基任選取代的C6-14芳基；R10為C1-8烷基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9，和由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基。
優選的式(ID)化合物為其中X為O的化合物。
更優選的式(ID)化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中X為O；R1為雜環；R2和R3為氫；R4為雜環；及R5為滷素。
在本發明的另一方面提供式(II)的化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中R1為可由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基和可由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；R6為由選自羥基、滷素、-CF3、芳基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2；或雜環；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3和R4形成可由C6-14芳基任選取代的雜環，所述C6-14芳基可由一個或多個選自C1-8烷基和-NO2的取代基任選取代；前提是當R1為未取代的C6-14芳基時，則R3R4被取代；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基。
優選的式(II)的化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為由滷素取代的C6-14芳基；R2為氫；R3和R4形成可由C6-14芳基任選取代的雜環，所述C6-14芳基可由一個或多個選自C1-8烷基和-NO2的取代基任選取代；R5為滷素。
本發明另一方面的特徵在於式(III)的化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中R1為可由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基和可由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環；R6為由選自羥基、滷素、-CF3、芳基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2；或雜環；R4為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、羥基、羥基C1-8烷基、滷素、C1-8烷基、-OR11和-SR10N(R10)2；或由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基羥基、滷素、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、雜環C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-S(O)2NHR11、S(O)2R11、OR11OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、雜環C2-6鏈烯基、可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和-C(O)OR11的取代基任選取代的雜環，及可由一個或多個選自-CN和由-C(O)R11任選取代的雜環的取代基任選取代的C1-8烷基；R8和R9獨立選自氫；C3-6環烷基；由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基；或-C(O)NH2；R10為C1-8烷基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、C1-8烷基、烷氧基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9和由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；前提是(a)當R4為由OR11取代的C6-14芳基，其中R11為NR8R9，其中R8和R9為C1-8烷基，R1為C6-14芳基時，則R1不能在對位被取代，及(b)R1和R4不能同時未被取代。
優選的式(III)的化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為可由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、-CN、-SR6、-S(O)2R6；或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環C1-8烷基、-CN和C6-14芳基C1-8烷基；R6為由滷素任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、-NH2或雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；R4為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、滷素、C1-8烷基、-OR11和-SR10N(R10)2；或由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基羥基、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、-C(O)NH2、-S(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、可由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；R8和R9可相同或不同，選自氫、C1-8烷基、C1-8烷基雜環、雜環和C3-6環烷基；R10為C1-8烷基；R11為由-S(O)2NR8R9任選取代的C1-8烷基；R5為滷素或-NO2。
更優選的式(III)的化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為可由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基和-CN；R4為由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基滷素、C1-8烷基、-CN、-NO2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-NS(O)2R7，其中R7為-NH2；和R5為滷素。
本發明的其他特徵在於式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為由一個或多個選自下列的取代基在間位取代的苯基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基和可由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；R2為氫；R3為氫；R4為由選自下列的取代基在鄰位取代的苯基羥基、滷素、-CF3或C1-8烷基和由選自下列的取代基在對位取代的苯基羥基、滷素、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、雜環C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-SO2R11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、雜環C2-6鏈烯基、可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任選取代的雜環，及可由一個或多個選自-CN和由-C(O)R11任選取代的雜環的取代基任選取代的C1-8烷基；R5為相對於X的對位上的取代基，並選自滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9和由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環。
本發明的特徵還在於式(IV)的化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中X為C、O或N；Y為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基；R1為C1-8烷基；C3-6環烷基；可由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C6-14芳基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基，及由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環；R6為由選自羥基、滷素、-CF3、芳基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；R7為由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的一個或多個取代基任選取代的C1-8烷基；-NH2；或雜環；
R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3和R4獨立為氫；羥基；由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、羥基、羥基C1-8烷基、滷素、C1-8烷基、OR11和-SR10N(R10)2；或由一個或多個選自下列的取代基取代的C6-14芳基羥基、滷素、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、雜環C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NSO2R7、-S(O)2NR8R9、-OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、雜環C2-6鏈烯基、可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任選取代的雜環，及可由一個或多個選自-CN和由-C(O)R11任選取代的雜環的取代基任選取代的C1-8烷基；前提是R3和R4不能同時為氫或羥基；R8和R9獨立選自氫、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環和C3-6環烷基；R10為C1-8烷基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、C1-8烷基、-SO2NR8R9，和由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基。
優選的式(IV)的化合物為這樣的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中Y為由一個或多個選自下列的取代基取代的雜環滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基。更優選的式(IV)的化合物為其中X為O的化合物。最優選的式(IV)的化合物為這樣的化合物，其中X為O和Y為由一個或多個選自下列的取代基取代的雜環滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3或烷氧基；或其藥學上可接受的衍生物。
本發明的優選化合物包括
2-[2-(1-苯並噻吩-2-基羰基)-4-氯代苯氧基]-N-苯基乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(4-嗎啉代)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)苯基]-2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[(1，3-噻唑-2-基氨基)磺醯基]苯基}乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(羥甲基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[(甲基氨基)磺醯基]苯基}乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代-1λ～6～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[2-甲基-4-(4-嗎啉代)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-羥乙基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(1-羥乙基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；
2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]苯基}乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲醯基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]苯基}乙醯胺；2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-{2-甲基-4-[3-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)丙氧基]苯基}乙醯胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(2-噻吩基羰基)苯氧基]乙醯胺；2-[2-(1-苯並呋喃-2-基羰基)-4-氯代苯氧基]-N-苯基乙醯胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-苯基乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(2-呋喃甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(2-呋喃甲醯基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-6-基)乙醯胺；
2-[4-氯-2-(3-呋喃甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1-4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-噻吩基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-{4-氯-2-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯氧基}-N-苯基乙醯胺；2-(4-氯-2-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]羰基}苯氧基)-N-苯基乙醯胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-(1H-吲唑-5-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-吡啶基羰基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[2-(2-溴代苯甲醯基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[2-(4-溴代苯甲醯基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[2-(2-溴代苯甲醯基)-4-氯代苯氧基]乙醯胺；2-{4-氯-2-[(5-甲基-3-異噁唑基)羰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-氟代苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；
2-[4-氯-2-(3-氯代苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氟代苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯代苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-{4-氯-2-[(4-氰基-2-噻吩基)羰基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(4-氰基-2-噻吩基)羰基]苯氧基}乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[2-(3-溴代苯甲醯基)-4-氯代苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[2-(3-溴代苯甲醯基)-4-氯代苯氧基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-甲基苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-吡啶基羰基)苯氧基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙醯胺；
N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]苯氧基}乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(1，3-噻唑-2-基羰基)苯氧基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；N-(1，3-苯並噻唑-6-基)-2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)乙醯胺；2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基(sulfanyl)]苯甲醯基}苯氧基)-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(1-氧代-1λ～4～，4-thiazinan-4-基)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}乙醯胺；N-(1，3-苯並噻唑-6-基)-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]-N-(2-甲基-1，3-苯並噻唑-5-基)乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基}苯氧基)乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-(2-環戊基乙炔基)苯甲醯基]苯氧基}乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲醯基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-(2-苯基乙炔基)苯甲醯基]苯氧基}乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基]乙醯胺；N-(1，2-苯並異噻唑-5-基)-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲醯基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-(5-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-1-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙酮；2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-乙炔基苯甲醯基)苯氧基]-N-[2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基]乙醯胺；
N-{4-[3-(氨基磺醯基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-{2-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-4-氯代苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)乙醯胺；2-{2-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-氯代苯氧基}-N-(5-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-(6-甲基-1，3-苯並噻唑-5-基)乙醯胺；N-{4-[3-(氨基磺醯基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-(4-氯-2-{3-[(三氟甲基)磺醯基]苯甲醯基}苯氧基)乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3，5-二氟苯甲醯基)苯氧基]-N-{4-[(3-羥丙基)磺醯基]-2-甲基苯基}乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{3-[(甲基氨基)磺醯基]丙氧基}苯基)乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-(4-{3-[(二甲基氨基)磺醯基]丙氧基}-2-甲基苯基)乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{2-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-氯代苯氧基}乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙醯胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(E)-4-(1-吡咯烷基)-1-丁烯基]苯基}乙醯胺；
N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-氟代苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[6-(氨基磺醯基)-4-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-乙基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]-N-{4-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙醯胺鹽酸鹽；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(6-氰基-2-吡啶基)羰基]苯氧基}乙醯胺；N-[6-(氨基磺醯基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氰基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺；N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}乙醯胺；及其藥學上可接受的衍生物。
本發明的優選化合物包括以下編號的化合物7、32、33、36、38、44、45、49、51、52、61、65、66、71、75、76、111、112、115、118、119、128、129、171、172、191、192、199、200、206、207、224、225、232、233、235、236、246、247、253、254、255、256、259、260、261、262、264、265、267、268、288、289、290、409、412、428、430、431、433、491、564、587、475、478、498、593、483、637、503、601、658及其藥學上可接受的衍生物。
本發明的更優選的化合物選自N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]乙醯胺、N-{4-[3-(氨基磺醯基)丙氧基]-2-甲基苯基}-2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯基]苯氧基}乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-氟代苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[6-(氨基磺醯基)-4-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-乙基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]-N-{4-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}乙醯胺鹽酸鹽、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氯苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-{4-氯-2-[(6-氰基-2-吡啶基)羰基]苯氧基}乙醯胺、N-[6-(氨基磺醯基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺、N-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3，5-二氰基苯甲醯基)苯氧基]乙醯胺及其藥學上可接受的衍生物。
本發明的優選化合物為這樣的化合物，其中，除了一個或多個其他的取代基如上定義外，R1為在間位尤其由滷素取代的C6-14芳基且其中R3為氫和R4為由C1-8烷基，尤其甲基取代的C6-14芳基。
術語「烷基」，單獨或與任何其他術語組合時，指含有指定的碳原子數的直鏈或支鏈飽和脂族烴基。烷基的實例包括，但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等。
術語「鏈烯基」，單獨或與任何其他術語組合時，指含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基。鏈烯基的實例包括，但不限於乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
術語「鏈炔基」指含有至少一個或更多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈構型的烴基，所述三鍵可出現於沿著該鏈的任何穩定的點上，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
術語「烷氧基」指烷基醚基，其中術語「烷基」如上定義。合適的烷基醚基的實例包括，但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術語「芳基」，單獨或與任何其他術語組合時，指含有指定碳原子數，優選6-14個碳原子，更優選6-10個碳原子的碳環芳族基團(例如苯基或萘基)。芳基的實例包括，但不限於苯基、萘基、茚基、茚滿基、薁基、芴基、蒽基等。
如在此所用的術語「雜環」或「雜環的」指3-至7-元單環雜環或8-至11-元雙環雜環，所述雜環為飽和的、部分飽和的或不飽和的，並且這些雜環為單環時，可以任選為苯並稠合的。每個雜環由一個或一個以上的碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成，並且其中氮和硫雜原子可任選被氧化，並且包括任何雙環基團，其中任何如上定義的雜環稠合於苯環上。所述雜環可以連接於任何導致產生穩定結構的碳原子或雜原子上。優選的雜環包括5-7元單環雜環和8-10元雙環雜環。此類基團的實例包括咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基(indazolinolyl)、全氫噠嗪基、噠嗪基(pyridazyl)、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基(quinoxolyl)、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯並呋喃基、硫代嗎啉代碸、噁唑基、苯並噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧氮雜基、氮雜基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻二唑基、間二氧雜環戊烯基、二氧芑基、oxathiolyl、苯並二氧雜環戊基、二硫雜環戊二烯基(dithiolyl)、噻吩基、四氫噻吩基、環丁碸基、二氧六環基、二氧戊環基、四氫呋喃並二氫呋喃基、四氫吡喃並二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃並呋喃基和四氫吡喃並呋喃基。
優選的雜環包括咪唑烷基、吲唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、二氫吲哚基、苯並噻唑基、吡啶基、喹啉基和苯並噻吩基術語「滷素」指氟、氯、溴或碘。
術語「藥用有效量」指在患者中作為單一療法或與其他藥物聯合使用有效治療病毒性感染如HIV感染的量。如此在此所用的術語「治療」指緩解患者的具體疾病的症狀，或改善與具體疾病有關的可檢測的測量值，並可包括抑制無症狀患者，如其中病毒感染為隱性的患者的症狀復發。術語「預防有效量」指有效預防病毒感染，例如HIV感染的量，或預防此類感染患者的症狀發生的量。如在此所用的，術語「患者」指哺乳動物，包括人。
術語「藥學上可接受的載體或輔助劑」指可以與本發明化合物一起給予患者的載體或輔助劑，所述載體或輔助劑不破壞本發明化合物的藥理活性並且當以足以釋放治療量的抗病毒藥的劑量給藥時為無毒性的。
如在此所用的，根據本發明的化合物被定義為包括其藥學上可接受的衍生物。「藥學上可接受的衍生物」意指任何藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽，或本發明化合物的其他衍生物，它們在給予接受者後能夠提供(直接或間接)本發明的化合物或其抑制活性的代謝產物或殘基。特別有利的衍生物和前藥為這樣的化合物，當給予哺乳動物此類化合物(如通過口服給予更容易吸收進入血液的化合物)時，它們能增加本發明化合物的生物利用度或相對母體藥物而言，能促進母體化合物的向生物隔室(如腦或淋巴系統)的傳遞。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自藥學上可接受的無機酸和有機酸及無機鹼和有機鹼的鹽。合適的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、羥基乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他的酸、如草酸，雖然本身不是藥學上可接受的，但可在鹽的製備中用作中間體，以獲得本發明的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽。
衍生自合適的鹼的鹽包括鹼金屬(如鈉)、鹼土金屬(如鎂)、銨和NW+4(其中W為C1-4烷基)的鹽。氫原子或氨基的生理學上可接受的鹽包括鹽或有機羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、馬來酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸，以及無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羥基的化合物的藥學上可接受的鹽包括與合適的陽離子如Na+、NH4+和NW4+(其中W為C1-4烷基)結合的所述化合物的陰離子。
根據本發明的化合物的酯獨立選自以下各組(1)由羥基酯化獲得的羧酸酯，其中所述酯類的羧酸部分的非-羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(如乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(如由例如滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基任選取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺醯基(如甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(如L-纈氨醯或L-異亮氨醯)；(4)膦酸酯和(5)一-、二-或三磷酸酯。所述磷酸酯可以通過，例如，C1-20醇或其反應性衍生物，或者通過2，3-二(C6-24)醯基甘油進一步酯化。
在這樣的酯中，除非另外指明，在此的任何烷基部分有利地含有1-18個碳原子，特別是1-6個碳原子，更優選1-4個碳原子。存在於此類酯中的任何環烷基部分以含有3-6個碳原子為有利。存在於此類酯中的任何芳基部分以包括苯基為有利。
涉及任何上面的化合物的任何參考也包括其藥學上可接受的鹽的參考。
在本發明的另一方面，提供了用於醫學治療，尤其是病毒性感染如HIV感染的治療或預防中的根據本發明的化合物。已顯示根據本發明的化合物對抑制HIV感染是有活性的，雖然這些化合物對抑制HBV感染也是有活性的。
根據本發明的化合物特別適合於治療或預防HIV感染及相關疾病。在此涉及的治療延伸至已確診的感染、症狀和相關的臨床疾病如AIDS相關復症(ARC)、卡波西肉瘤和AIDS痴呆症的預防及治療。
根據本發明的一個具體實施方案，提供治療顯示出NNRTI藥物抗性的HIV突變病毒感染的方法，該方法包括給予哺乳動物，尤其是人治療有效量本發明化合物或其藥學上可接受的衍生物。特別是，本發明化合物可以用於治療野生型HIV-1以及幾種抗藥性突變體，例如，K103N、L1001或Y181C感染。
根據另一方面，本發明提供在感染動物，例如哺乳動物包括人中治療或預防病毒性感染的症狀或影響的方法，該方法包括用治療有效量的根據本發明的化合物治療所述動物。根據本發明的一個具體實施方案，所述病毒性感染為逆轉錄病毒感染，尤其是HIV感染。本發明的另一方面包括治療或預防HBV感染的症狀或影響的方法。
根據本發明的化合物也可以用於HIV感染或HIV-相關症狀或影響，例如卡波西肉瘤的治療中的輔助療法。
本發明還提供在動物，例如哺乳動物包括人中治療臨床疾病的方法，所述臨床疾病包括在此前導言中討論過的那些疾病，該方法包括用治療有效量的根據本發明的化合物治療所述動物。本發明也包括治療或預防任何上述感染或疾病的方法。
在另一方面，本發明提供根據本發明的化合物在製備用於治療或預防任何上述的病毒性感染或疾病的藥物中的用途。
根據本發明的以上化合物及其藥學上可接受的衍生物可以與其他治療以上感染或疾病的治療劑聯合使用。根據本發明的聯合療法包括給予至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的衍生物和至少一種其他的藥用活性成分。活性成分和藥用活性劑可以以相同的或不同的藥用製劑同時給予或以任何次序順序給予。為獲得所需的聯合治療的效果，可選擇給予的活性成分和藥用活性劑的量及相對定時的給藥。優選所述聯合療法包括給予一種根據本發明的化合物和一種下文將要提及的藥物。
這樣的其他治療劑的實例包括有效用於治療病毒性感染或相關疾病的藥物，例如，(1α，2β，3α)-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514]，氧環烷菌素-G(3，4-雙-(羥甲基)-2-oxetanosyl)鳥嘌呤)、無環核苷(如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋)、磷酸無環核苷(如(S)-1-(3-羥基-2-膦醯基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、PMEA核糖核苷酸還原酶抑制劑如2-乙醯基吡啶5-[(2-氯代苯胺基)硫代羰基]硫代羰基腙(thiocarbonohydrazone)、3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷、其他的2』，3』-二脫氧核苷如2』，3』-二脫氧胞苷、2』，3』-二脫氧腺苷、2』，3』-二脫氧肌苷、2』，3』-二脫氫胸苷、蛋白酶抑制劑如indinavir、ritonavir、nelfinavir、amprenavir、氧硫雜戊環(oxathiolane)核苷類似物如(-)-順式-1-(2-羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)或順式-1-(2-羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3』-脫氧-3』-氟胸苷、5-氯-2』，3』-二脫氧-3』-氟尿苷、(-)-順式-4-[2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇(abacavir)、利巴韋林、9-[4-羥基-2-(羥甲基)丁-1-基]鳥嘌呤(H2G)、tat抑制劑如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯並二氮雜-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氫-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯並二氮雜-2-胺(Ro24-7429)、幹擾素如α-幹擾素、腎分泌抑制劑如丙磺舒、核苷轉運抑制劑如雙嘧達莫、己酮可可鹼、N-乙醯半胱氨酸(NAC)、Procysteine、α-天花粉蛋白、膦醯基甲酸，以及免疫調節劑如白介素II或胸腺素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、可溶性CD4及其基因工程衍生物，或其他非-核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)如奈韋拉平(BI-RG-587)、洛韋胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)，及膦醯基甲酸和1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮(L-743726或DMP-266)，及喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氫-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉羧酸異丙酯(HBY1293)。
從與製劑中的其他成分相容且不對其接受者造成損害的意義上說，載體必須是藥學上可接受的。
更優選聯合療法包括給予上述藥物中的一種和如上所述的式(I)-(IV)(包括式IA、IB、IC和ID)中的優選的或特別優選的亞組之一中的一種化合物。最優選地，聯合療法包括一種以上提及的藥物和一種在此具體提及的本發明化合物的聯合使用。
本發明還包括根據本發明的化合物在製備與至少一種其它治療劑(如上文限定的那些)同時或順序給予的藥物中的用途。
本發明的化合物可以通過以下方法或通過本領域已知的任何方法合成。
本發明的化合物可根據代表性的流程I-XXXIV製備，該流程說明如下。可根據這些流程製備的化合物並不受所述流程中包括的化合物或為了說明目的而用於這些流程中的任何具體的取代基的限制。
採用本領域已知的合適的偶合條件，可容易地由式IV和V化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上定義而R6為氫)製備其中R1如上定義的式(I)化合物。
例如，在合適的脫水劑，如碳二亞胺、二環己基碳二亞胺(DCC)存在下，例如或者更優選在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)存在下，可使式IV化合物與式V化合物反應。另外，通常需要合適的活化劑，如1-羥基苯並三唑(HOBt)的存在，以促進羧酸與合適的胺的有效的偶合。這些反應通常在非質子溶劑如乙腈、四氫呋喃或更優選在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中，在0-150℃，最優選在室溫下進行。例如，於室溫下，在DMF中和在EDAC和HOBt存在下，使羧酸49(流程I)與胺399反應，得到化合物46。
流程I 或者，可首先使其中R1、R2和R5如上定義的式IV化合物轉化為相應的醯氯，然後使該醯氯與其中R3和R4如上定義的式V化合物反應，得到化合物(I)。所需醯氯的製備可通過本領域熟知的方法完成。可使羧酸與合適的脫水劑如亞硫醯氯或更優選草醯氯反應。這些反應通常在非質子溶劑如乙腈或吡啶或滷化溶劑如氯仿或更優選二氯甲烷中進行。相應的醯氯通常不能以純的形式被分離出來，但卻可直接與式V化合物反應。最常見的是，醯氯的反應在非質子溶劑如乙腈或氯仿，或更優選在丙酮中進行。此外，能夠作為鹼如三乙胺或吡啶，或更優選碳酸氫鈉起作用的化合物的存在是需要的，以便獲得偶合產物的足夠的得率。當使用無機鹼如碳酸氫鈉時，可將少量水加入到該反應混合物中，以促進有效的偶合反應。例如，使羧酸71(流程II)與草醯氯在二氯甲烷中，並在催化量的DMF存在下反應，得到相應的醯氯。然後使該醯氯與胺466在丙酮與水的混合物中，在碳酸氫鈉的存在下反應，得到化合物78。
流程II 最後，通過式VI化合物(其中R7為氫)與式VII化合物(其中R2、R3和R4如上定義，而R8為合適的離去基團如滷素，優選為氯或溴，或甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯)的反應，可容易地製備其中R1-R5如上定義的式I化合物。
通過式VII化合物使式VI化合物烷基化的過程通常在非質子溶劑如乙腈、DMF或更優選在丙酮中進行。此外，能夠作為鹼如三乙胺、吡啶，或更優選碳酸鈉起作用的化合物的存在通常是需要的，以促進有效的反應。而且，該反應通常在40-100℃的較高溫度下進行。例如，在碳酸鈉的存在下，在回流的丙酮中，使酚4(流程III)與2』-氯代N-乙醯苯胺反應，得到化合物1。
流程III 通過使式VI化合物(其R1和R5如上定義和R7為氫)與式VIII化合物(其中R6為C1-6烷基，R2如上定義，R8為合適的離去基團如滷素，優選為氯或溴，或甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯)反應，可製備式IV化合物，其中R1、R2和R5如上定義和R6為C1-6烷基。通常該反應在非質子溶劑如乙腈、DMF或更優選在丙酮中，在40-100℃的溫度範圍內進行。另外，為有效地反應，通常需要鹼如三乙胺、吡啶，或更優選碳酸鉀的存在。例如，在回流的丙酮中，並在碳酸鉀的存在下，使酚47(流程IV)與溴代乙酸乙酯反應，得到酯48。
式VIII化合物或者可從商業獲得，或者可採用本領域已知的文獻方法製備。
流程IV 通過與鹼的水溶液或其他本領域已知的合適的方法，由式IV化合物(其R1、R2和R5如上定義和R6為C1-6烷基)，可製備式IV化合物，其中R1、R2和R5如上定義和R6為氫。可以使用各種無機鹼，如碳酸鈉、氫氧化鈉或更優選氫氧化鋰，以進行式IV的酯的皂化。通常，這些反應在水中進行，此外還可在能與水混溶並能夠溶解式IV化合物的溶劑如四氫呋喃、甲醇或乙醇中進行。
例如，使酯48(流程V)與氫氧化鋰在THF、水和乙醇的混合物中反應，得到羧酸49。
流程V 下面為顯示式VI化合物的製備的流程，其中R1和R5如上定義，R7為氫或甲基。其中R1和R5如上定義和R7為甲基的式VI化合物可通過使其中R5如上定義和R7為甲基的式IX化合物與其中R1和R10如上定義的式X化合物反應製備，但伴隨的進一步的條件是，這些基團與反應條件是化學上相容的，R7為甲基，R9為滷素，優選為溴或碘，和R10為N，O-二甲基羥基氨基。
通常用能夠進行滷素-金屬交換反應的試劑，如仲丁基鋰、甲基鋰、叔丁基鋰，或更優選正丁基鋰，處理式IX化合物。所述滷素-金屬交換可在醚溶劑，例如THF、二氧六環或更優選乙醚中，在-100至0℃，更優選在-78℃的低溫下進行。當滷素-金屬交換反應完成後，使得到的式IX化合物(其中R9為鋰)與式X化合物再次在醚溶劑和低溫下反應。例如，於-78℃，用正丁基鋰在乙醚中處理2-溴-4-氯代苯甲醚(流程VI)。於-78℃15分鐘後，使得到的鋰物質與胺68反應，得到所需的酮69。
流程VI 其中R5如上定義，R7為甲基和R9為溴或碘的式IX化合物或者為可市售獲得的，或者可採用本領域已知的文獻方法製備。
通過在鹼，優選三乙胺的存在下，與N，O-二甲基羥胺在非質子溶劑，優選乙腈、氯仿或二氯甲烷中反應，可以由式X化合物(其中R10為合適的離去基團，優選氯)製備式X化合物(其中R1如上定義和R10為N，O-二甲基羥基氨基)。採用本領域已知的文獻方法，例如與草醯氯在非質子溶劑，優選二氯甲烷或氯仿中並在催化量的DMF存在下反應，可以由其中R10為羥基的式X化合物製備其中R10為氯的式X化合物。例如，在催化量的DMF存在下，使1-甲基-2-吡咯甲酸(流程VII)與過量的草醯氯在二氯甲烷中反應。不能分離出純形式的產生的醯氯，但使其與N，O-二甲基羥胺在氯仿中並在三乙胺存在下反應，得到醯胺14。
流程VII 或者，其中R1和R5如上定義和R7為甲基的式VI化合物可通過使式IX化合物與其中R1和R5如上定義的式X的化合物反應製備，但伴隨的進一步的條件是，這些基團與反應條件是化學上相容的，R7為甲基，R9為滷素，優選為溴或碘，和R10為N，O-二甲基羥基氨基。式IX化合物可以轉化為其中R9為滷化鎂，如溴化鎂或碘化鎂的物質，所謂的Grignard試劑。然後使含有滷化鎂的此類物質與其中R10為N，O-二甲基羥基氨基的式X化合物反應。這些反應通常在醚溶劑如THF、二氧六環或乙醚中，在0-100℃，優選室溫下進行。通過本領域已知的文獻方法，可以實現其中R9為滷化鎂的式IX化合物的製備。通常使其中R9為溴或碘的式IX化合物與元素鎂在非質子溶劑、醚溶劑中反應。
或者，通過與其中R1如上定義和R10為氫的式X化合物反應，由式IX化合物(其中R5如上定義，R7為甲基和R9為滷素，優選溴或碘)可以製備其中R1和R5如上定義和R7為甲基的式VI化合物，但伴隨的進一步的條件是，R1與隨後的反應條件是化學上相容的。其中R1如上定義和R10為氫的式X化合物或者為可市售獲得的，或者可採用本領域已知的文獻方法製備。在醚溶劑，優選乙醚中，在低溫，優選在-78℃下，首先用能夠進行滷素-金屬交換反應的試劑，優選正丁基鋰，處理其中R9為溴或碘的式IX化合物。在形成其中R9為鋰的式IX化合物後，使其與其中R10為氫的式X化合物反應，得到中間體醇。隨後，用能夠將該醇氧化為式VI化合物的試劑，優選為氧化鎂(IV)的氧化劑處理中間體醇。所述氧化反應通常在非質子溶劑，優選氯仿或二氯甲烷中並在室溫下進行。例如，在乙醚中和於-78℃，用正丁基鋰處理2-溴-4-氯代苯甲醚。然後使得到的鋰物質與2-噻唑甲醛反應，得到中間體醇2。然後使醇2與過量的二氧化錳於室溫下反應，得到酮3。
流程VIII 或者，其中R1和R5如上定義和R7為甲基的式VI化合物可通過使式IX化合物與其中R1和R5如上定義的式X的化合物反應製備，但伴隨的進一步的條件是，這些基團與反應條件是化學上相容的，R7為甲基，R9為滷素，優選為溴或碘，和R10氫。式IX化合物可以轉化為其中R9為滷化鎂，如溴化鎂或碘化鎂的物質，所謂的Grignard試劑。然後使含有滷化鎂的此類物質與其中R10為氫的式X化合物反應得到中間體醇。這些反應通常在醚溶劑如THF、二氧六環或乙醚中，在0-100℃，優選室溫下進行。通過本領域已知的文獻方法，可以實現其中R9為滷化鎂的式IX化合物的製備。通常使其中R9為溴或碘的式IX化合物與元素鎂在非質子、醚溶劑中反應。然後使中間體醇與能夠將該醇氧化為所需酮的物質，優選氧化錳(IV)，在非質子溶劑，優選二氯甲烷或氯仿中並在室溫下反應。
最後，其中R1和R5如上定義和R7為甲基的式VI化合物可通過使其中R5如上定義的式XII化合物與其中R1如上定義和R11為滷素(優選為溴或碘)的式XIII化合物反應製備，但伴隨的進一步的條件是，R1和R5與隨後的化學步驟是化學上相容的。
R1-R11XIII通常在醚溶劑(優選乙醚)中，在低溫(優選-78℃)下，用能夠進行滷素-金屬交換反應的試劑，優選正丁基鋰，處理式XIII化合物，其中R11為滷素，優選為碘或溴。
或者，其中R1和R5如上定義和R7為甲基的式VI化合物可通過使式XII化合物與其中R1和R5如上定義的式XIII的化合物反應製備，但伴隨的進一步的條件是，這些基團與反應條件是化學上相容的，和R11為滷素，優選為溴或碘。式XIII化合物可以轉化為其中R11為滷化鎂，如溴化鎂或碘化鎂的物質，所謂的Grignard試劑。然後使含有滷化鎂的此類物質與式XII的化合物反應，得到所需的酮。這些反應通常在醚溶劑如THF、二氧六環或乙醚中，在0-100℃，優選室溫下進行。通過本領域已知的文獻方法，可以實現其中R11為滷化鎂的式XIII化合物的製備。通常使其中R11為溴或碘的式XIII化合物與元素鎂在非質子溶劑、醚溶劑中反應。
其中R11為滷素，優選溴或碘的式XIII化合物或者為可市售獲得的，或者可採用文獻方法製備。
或者，通過與能夠使芳基甲醚脫甲基化的試劑反應，可以由式VI化合物(其中R7為甲基)製備其中R1和R5如上定義和R7為氫的式VI化合物，但伴隨的條件是，R1和R5在這些反應條件下是化學穩定的。在可以用於使芳基甲醚脫甲基化的試劑中有三甲基甲矽烷基碘、Lewis酸如氯化鋁，或更優選三溴化硼。這些反應通常在非質子溶劑，如氯仿或二氯甲烷中並在-78℃至100℃，優選在-78℃至室溫的溫度下進行。例如，於-78℃，使酮69(流程IX)與過量的三溴化硼在二氯甲烷中反應，得到酚70。
流程IX 或者，其中R1和R5如上定義和R7為氫的式VI化合物可通過使式IX化合物，其中R5如上定義，R9為氫和R7為甲基，與其中R1如上定義和R10為滷素(優選氯)的式X化合物反應製備，但伴隨的進一步的條件是，R1和R5與反應條件是化學上相容的。這些反應，通常稱作Friedel-Craft醯化反應，在非質子溶劑如硝基苯、1，2-二氯乙烷、環丁碸，或更優選二氯甲烷中，在0-150℃，優選35-60℃的溫度下進行。此外，需要使用能起Lewis酸作用的化合物，例如氯化鈦(IV)、氯化錫(IV)，或更優選氯化鋁。例如，在氯化鋁的存在下，使4-氯代苯甲醚(流程X)與3，5-二氟苯甲醯氯在回流的二氯甲烷中反應，得到酮47。
流程X 其中R1如上所定義和R10為滷素的式X化合物或者為可市售獲得的，或者可通過文獻方法製備。或者，通過式IX化合物(其中R5如上定義，R7和R9為氫)與式X化合物(其中R1如上定義和R10為滷素，優選氯)的反應，可以製備其中R1和R5如上定義和R7為氫的式VI化合物。這些反應，通常稱作Fries重排，在非質子溶劑如硝基苯、環丁碸或氯仿中，在0-150℃溫度下進行。此外，該反應通常需要能起Lewis酸作用的化合物，例如氯化鋁的存在。式IX化合物，其中R5如上所述和R9和R7為氫，或者為可市售獲得的，或者可通過本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
通過與C2-8烯烴反應，可以由式XIV化合物，其中R5如上定義，R7為氫、甲基或亞甲基羧基酯和R12為能經歷鈀-催化反應的基團，如溴、碘或三氟甲磺酸酯，製備由C2-8鏈烯基取代的式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或C6-14雜環。這些反應通常在鈀催化劑如四(三苯膦)合鈀、二氯化雙(乙腈)合鈀，或更優選乙酸鈀存在下進行。用於這些反應的溶劑通常為非質子溶劑，如乙腈，或更優選DMF。所述反應通常在室溫至130℃，優選在50-90℃的溫度範圍內進行。此外，鹼如碳酸鉀或碳酸鈉，或三乙胺的存在通常是需要的。最後，一些作用物的反應可能需要加入能夠穩定任何中間體鈀物質的化合物。這些化合物最常見的有三芳基胂或膦衍生物，如三苯膦或三-鄰-甲苯基膦。
用於這些反應的C2-8烯烴或者為可市售獲得的，或者可通過本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
式XIV化合物，其中R7和R5如上定義，R12為能經歷鈀-催化反應的基團，如溴、碘或三氟甲磺酸酯，或者為可市售獲得的，或者可通過文獻方法製備。
通過與能夠選擇性還原烯烴鍵的試劑反應，可以從被C2-8鏈烯基取代的式VI化合物，其中R1為C6-14芳基，製備由C2-8烷基取代的式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或C6-14雜環。在可以用於進行所需還原的試劑中有披鈀碳和Raney鎳。此外，還原劑如甲酸銨或加壓氫氣的存在是需要的。這些反應通常在能夠溶解烯烴作用物的溶劑如乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中進行。
通過與C2-8炔烴反應，可以由式XIV化合物，其中R5如上所述，R7為氫、甲基或亞甲基羧基酯和R12為能經歷鈀-催化反應的基團，優選碘或溴，製備由C2-8炔基取代的式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或C6-14雜環。這些反應通常在鈀催化劑如四(三苯膦)合鈀、二氯化雙(乙腈)合鈀或乙酸鈀存在下進行。用於這些反應的溶劑通常為非質子溶劑如乙腈，或更優選DMF。所述反應通常在室溫至130℃，優選在50-90℃的溫度範圍內進行。此外，鹼如碳酸鉀或碳酸鈉，或三乙胺的存在通常是需要的。而且，一些作用物的反應可能需要加入能夠穩定任何中間體鈀物質的化合物。這些化合物最常見的有三芳基胂或膦衍生物，如三苯膦或三-鄰-甲苯基膦。最後，這些反應需要催化量的碘化銅(I)的存在。例如，在四(三苯膦)合鈀、三乙胺和碘化銅(I)的存在下，使酯223(流程XI)與三甲基甲矽烷基乙炔反應，得到中間體三甲基甲矽烷基-保護的產物。用氟化四丁基銨在THF中處理該中間體，得到化合物224。
流程XI 用於這些反應的C2-8炔烴或者為可市售獲得的，或者可通過本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
通過與能夠將硝基官能團還原為氨基的試劑的組合物反應，可以由式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由硝基取代的C6-14芳基雜環，製備式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由氨基取代的C6-14芳基雜環，R5如上定義，和R7為氫、甲基或亞甲基羧基酯。在這些試劑的組合物中有含金屬的化合物，如元素鐵、鈀或Raney鎳和還原劑如甲酸銨、甲酸、鹽酸或加壓氫氣。這些反應通常在諸如乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇的溶劑中，在20-100℃，優選在室溫下進行。
式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由硝基官能團取代的C6-14芳基雜環，R5如上定義和R7為氫或甲基，可以通過本文先前所述的方法製備，或者通過本領域已知的文獻方法製備。
通過與能夠將硫化物氧化為碸的試劑反應，可以由式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由SR13取代的C6-14芳基雜環，製備式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由-SO2R13取代的C6-14芳基雜環，其中R5如上定義，R7為氫、甲基或亞甲基羧基酯和R13為C1-8烷基，其可由羥基、烷基氨基或滷素任選取代。在這些能夠進行所需的、選擇性的氧化反應的試劑中有間-氯過苯甲酸(m-CPBA)、在乙酸中的過氧化氫和過硫酸氫鉀製劑(oxone)。這些反應通常在溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙醇、水或這些溶劑的混合物中，在0-100℃下進行。
式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由-SR13取代的C6-14芳基雜環，其中R13如上定義可從市售獲得的原料製備，或者可通過本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
通過與能夠用腈官能團取代滷素的試劑或試劑的組合物反應，可以由式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由滷素(優選溴或碘)取代的C6-14芳基雜環，製備式VI化合物，其中R1為C6-14芳基或由腈取代的C6-14芳基雜環。在這些試劑中有氰化銅(I)或與合適的氰化物源如氰化鉀、氰化鈉或氰化鋅組合的鈀催化劑。能夠用於這種轉化的鈀試劑中有四(三苯膦)合鈀、乙酸鈀或二氯化雙(乙腈)合鈀。這些反應通常在非質子溶劑如乙腈，或更優選DMF中，在膦配體，如三苯膦存在下，在20-150℃，優選80-85℃下進行。
式VI化合物，其中R1如上定義，R7為氫、甲基或亞甲基羧基酯和R5為氫、滷素、硝基、三氟甲基、C1-8烷基或烷氧基，可採用本文描述的方法，從市售獲得的原料製備，或者可通過本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
通過與能夠將硝基還原為氨基官能團的試劑或試劑的組合物反應，可以由其中R5為硝基的式VI化合物，製備式VI化合物，其中R1如上定義，R7為氫、甲基或亞甲基羧基酯和R5為氨基。在這些試劑的組合物中有含金屬的化合物，如元素鐵、鈀或Raney鎳和還原劑如甲酸銨、甲酸、鹽酸或加壓氫氣。這些反應通常在諸如乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇的溶劑中，在20-100℃，優選在室溫下進行。
通過與能夠選擇性的烷基化氨基的試劑反應，可以由其中R5為氨基的式VI化合物，製備式VI化合物，其中R1如上定義，R7為氫、甲基或亞甲基羧基酯和R5為C1-8烷基氨基。在這些試劑中有烷基滷如甲基碘、烷基磺酸酯或烷基芳基磺酸酯。這些反應通常在極性、非質子溶劑如N-甲基吡咯烷或DMF中，在室溫至150℃的溫度範圍內進行。
式V化合物，其中R3和R4，可以相同或不同，為氫、羥基、C1-8烷基、雜環、C6-14芳基雜環或C6-14芳基，為市售可獲得的，或者可通過本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
式V化合物，其中R3為氫和R4為由-SO2NR6R7取代的C6-14芳基，其中R6和R7如上定義，或者為可市售獲得的，或者可通過與含水鹼或含水酸反應，由式XV化合物製備，其中R14為氮保護基團，如三氟甲基乙醯基或更優選乙醯基，R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16為-SO2NR6R7。這些反應通常在諸如水、甲醇、乙醇或其混合物中，在25-100℃，優選在60-70℃的溫度下進行。例如，在回流溫度下，使化合物465(流程XII)與1N鹽酸水溶液在乙醇中反應，得到466。
流程XII 通過與合適的胺反應，可以由式XV化合物，其中R14為氮保護基團，如三氟甲基乙醯基或更優選乙醯基，R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16為-SO2Cl，製備式V化合物，其中R3為氫和R4為由-SO2NR6R7取代的C6-14芳基，其中R6和R7如上定義。這些反應通常在溶劑諸如乙醇、THF或丙酮中，在-10至50℃，優選在20-25℃的溫度下進行。例如，在室溫下，使磺醯氯464(流程XIII)與氫氧化銨在THF中反應，得到磺醯胺465。
流程XIII 通過與能夠將磺酸或其鹽轉化為磺醯氯的試劑反應，可以由其中R16為-SO3H或其鹽的式XV化合物，製備式XV化合物，其中R14為氮保護基團，如三氟甲基乙醯基或更優選乙醯基，R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16為-SO2Cl。在能夠進行該轉化的試劑中有磷醯氯(POCl3)或亞硫醯氯。這些反應在非質子溶劑如DMF中，在-10至100℃，優選在0℃的溫度下進行。例如，於0℃，使化合物463(流程XIV)與亞硫醯氯在DMF中反應，得到磺醯氯464。
流程XIV 通過與能夠選擇性保護氨基的試劑反應，可以由其中R14為氫的式XV化合物，製備式XV化合物，其中R14為氮保護基團，如三氟甲基乙醯基或更優選乙醯基，R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16為-SO3H或其鹽。在能夠進行該轉化的試劑中有三氟乙酸酐、乙醯氯，或更優選乙酸酐。這些反應在非質子溶劑如乙腈、二氯甲烷、氯仿，或更優選吡啶中，並在0-100℃，優選在室溫下進行。例如，於室溫下，使2-氨基甲苯-5-磺酸(流程XV)與乙酸酐在吡啶中反應，得到化合物462。
流程XV 式XV化合物，其中R14為氫，R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16為-SO3H或其鹽為市售可獲得的，或者可通過本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
通過與能夠選擇性地將硝基還原為氨基的試劑或試劑的組合物反應，可以由式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R17為由-SO2、-S(O)或C(O)取代的雜環，製備式V化合物，其中R3為氫和R4為由-SO2、-S(O)或C(O)取代的C6-14芳基雜環。在能夠進行該轉化的試劑中有與氫氣組合的披鈀碳、與氫氣組合的Raney鎳、與鹽酸組合的鐵，或與鹽酸組合的氯化錫(II)。這些反應通常在質子溶劑如水、甲醇、乙醇或其混合物中，並在室溫-100℃，優選40-85℃下進行。例如，於室溫下，使化合物397(流程XVI)與和氫氣組合的披鈀碳在乙醇中反應，得到化合物399。
流程XVI
通過與能夠將硫化物氧化為亞碸或碸的試劑反應，可以由其中R17為由-S取代的雜環的式XVI化合物，製備式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R17為由-SO2或-S(O)取代的雜環。在能夠進行這種轉化的試劑中有間-氯過苯甲酸(m-CPBA)、過氧化氫或過硫酸氫鉀製劑。這些反應通常在溶劑如水、THF、乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙醇或其混合物中，在0-100℃下進行。例如，於室溫下，使化合物394(流程XVII)與MCPBA在氯仿中反應，得到亞碸397和碸398。
流程XVII 通過與能夠取代離去基團的雜環化合物反應，可以由式XVI化合物，其中R17為合適的離去基團或含有合適的離去基團，如滷，優選氟、氯或溴，製備式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R17為由-S或-O取代的雜環。在能夠進行這種轉化的雜環中有咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、嗎啉、硫代嗎啉、N-甲基哌嗪、哌嗪和哌啶。這些反應通常在非質子溶劑如二氧六環、THF、二甲亞碸或吡啶中，在鹼如三乙胺，或更優選碳酸鈉或碳酸鉀的存在下，並在0℃-150℃，優選50-100℃的溫度下進行。兩個這樣的實例如下示於流程XIX中。在第一個實例中，使5-氟-2-硝基甲苯與硫代嗎啉在吡啶和水中並在碳酸鉀的存在下反應，得到化合物X。在第二個實例中，於70℃，使5-氟-2-硝基甲苯與咪唑在二甲亞碸中，並在碳酸鉀的存在下反應，得到化合物394。
流程XIX 所需的雜環，例如用於以上流程的那些雜環，或者是可市售獲得的，或者可採用本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
通過與能夠選擇性地將硝基還原為氨基的試劑或試劑的組合物反應，可以由式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17為-OR8，製備式XV化合物，其中R14為氫、R15為氫，滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R16為-OR8，其中R8為C1-8烷基(任選由C1-8醇鹽、烷基胺、-SO2NR6R7取代，其中R6和R7如上定義)或雜環。在能夠進行這種轉化的試劑中有與氫氣組合的披鈀碳、與氫氣組合的Raney鎳，用鹽酸組合的鐵，或與鹽酸組合的氯化錫(II)。這些反應通常在質子溶劑如水、甲醇、乙醇或其混合物中，並在室溫至100℃，優選40-85℃的溫度下進行。例如，使化合物139(流程XX)與披鈀碳在乙醇中，並在加壓氫氣存在下反應，得到胺140。
流程XX 通過與式XVII化合物反應，其中R18為任選由C1-8醇鹽、-SO2NR6R7取代的C1-8烷基(其中R6和R7如上定義)或雜環，及R19為離去基團，優選為溴或氯，可以由其中R17為羥基的式XVI化合物，製備式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17為-OR8，其中R8為C1-8烷基(任選由C1-8醇鹽、烷基胺、-SO2NR6R7取代，其中R6和R7如上定義)或雜環。這些反應通常在非質子溶劑如DMF、N-甲基吡咯烷、乙腈或吡啶中進行。此外，鹼如三乙胺，或更優選碳酸鈉或碳酸鉀的存在通常是需要的。例如，使4-硝基-3-甲基苯酚(流程XXI)與1，3-二溴丙烷在DMF中，並在碳酸鉀存在下反應，得到化合物249。
R19-R18XVII流程XXI 通過與氨氣或合適的胺反應，可以由其中R8為由-SO2Cl取代的C1-8烷基的式XVI化合物，製備式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17為-OR8，其中R8為由-SO2NR6R7取代的C1-8烷基。這些反應通常在非質子溶劑如乙腈，或更優選二氯甲烷或氯仿中進行。例如，於0℃，使磺醯氯260(流程XXII)與二甲胺在二氯甲烷中反應，得到磺醯胺264。
流程XXII 通過與能夠將磺酸或其鹽轉化為磺醯氯的試劑反應，可以由式XVI化合物或其鹽，其中R17為-OR8和R8為由-SO3H取代的C1-8烷基，製備式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17為-OR8，其中R8為由-SO2Cl取代的C1-8烷基。在能夠進行這種轉化的試劑中有POCl3，或更優選亞硫醯氯。這些反應通常在非質子溶劑如二氯甲烷、氯仿或DMF中進行。例如，於0℃，使化合物253(流程XXIII)與亞硫醯氯在DMF中反應，得到磺醯氯254。
流程XXIII 通過與環狀磺酸酯，更通常稱為磺酸內酯反應，可以由式XVI化合物，其中R17為-OR8，其中R8為氫，製備式XVI化合物或其鹽，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17為-OR8，其中R8為由-SO3H取代的C1-8烷基。這些反應在非質子溶劑如DMF、乙腈、丙酮，或更優選THF中，在鹼如碳酸鉀，或更優選氫化鈉存在下進行。例如，使3-甲基-4-硝基苯酚(流程XXIV)與1，3-丙烷磺酸內酯在THF中，並在氫化鈉存在下反應，得到磺酸鹽253。
流程XXIV 所需的磺酸內酯，如1，3-丙烷磺酸內酯，或者是可市售獲得的，或者可採用本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
通過與合適的胺反應，可以由式XVI化合物，其中R17為合適的離去基團如滷，優選氯或氟，製備式XVI化合物，其中R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈或三氟甲基，及R17為-NR6N7。這些反應在溶劑如DMF、乙腈、二氧六環、水、吡啶，或其混合物中，並在鹼如碳酸鈉或碳酸鉀，或更優選碳酸氫鈉存在下進行。例如，使5-氟-2-硝基甲苯(流程XXV)與4-(3-氨基丙基)嗎啉在吡啶和水中，並在碳酸氫鈉存在下反應，得到化合物308。
流程XXV 所需的式HNR6N7的胺，或者是可市售獲得的，或者可採用本領域已知的文獻方法製備。
式V化合物，其中R3為氫和R4為芳族雜環，或者是可市售獲得的，或者可採用本領域技術人員熟悉的文獻方法製備。
式(V)化合物，其中R3為氫和R4為雜環，例如由-SO2NR6R7取代的吡啶，其中R6和R7如上定義，可以通過以下所示的方法，或通過本領域技術人員已知的方法製備。例如，如流程XXVI所示，由2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶可以製備5-氨基-4-甲基-2-吡啶磺醯胺。使可市售獲得的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶與能夠用硫原子取代2-氯代基的試劑反應，得到4-甲基-5-硝基-2-吡啶硫醇，例如硫脲。這些反應通常在極性、質子溶劑，例如乙酸中，在鹼如氫氧化鉀和氫氧化鈉存在下，並在20℃-150℃的溫度下進行。然後，使得到的硫醇與能夠將該硫醇氧化為磺酸衍生物的試劑反應，例如與過氧化氫、過硫酸氫鉀製劑或氯氣反應。在酸性溶劑，例如，1N鹽酸中，用氯氣作為氧化劑可有利地進行該氧化反應，伴隨有相應的、所需磺醯氯的形成。然後使得到的磺醯氯與能夠將其轉化為相應的磺醯胺的試劑、氨氣或氨在合適的溶劑如二氯甲烷中的溶液反應，得到4-甲基-5-硝基-2-吡啶磺醯胺。然後採用本領域技術人員已知的方法，如在作為還原劑的氫氣存在下，用披鈀碳可還原硝基，得到所需的5-氨基-4-甲基-2-吡啶磺醯胺。該還原反應通常在極性、質子溶劑如甲醇中，並在20℃-100℃，優選在室溫下進行。
流程XXVI 或者，式(V)化合物，其中R3為氫和R4為雜環，例如由-SO2NR6N7取代的吡啶，其中R6和R7如上定義，可以通過以下所示的方法，或通過本領域技術人員已知的方法製備。例如，如流程XXVII所示，可以製備5-氨基-6-甲基-2-吡啶磺醯胺。使可市售獲得的2-氨基-5-甲基吡啶與能夠硝化吡啶環的試劑，例如硝酸和硫酸的混合物反應。這些反應通常在作為溶劑的濃硫酸中，並在-10℃至25℃，優選在0℃進行，得到所需的5-氨基-2-甲基-3-硝基吡啶。然後，使氨基與能夠將氨基轉化為氯取代基的試劑的組合物反應。例如，使5-氨基-2-甲基-3-硝基吡啶與亞硝酸叔丁酯反應，得到相應的重氮鹽，接著與三甲基甲矽烷基氯在非質子溶劑，例如二氯甲烷中反應，得到5-氯-2-甲基-3-硝基吡啶。然後，使氯代基與能夠在吡啶環上進行取代的試劑反應，得到相應的硫醇衍生物。例如，使5-氯-2-甲基-3-硝基吡啶與硫脲在乙酸、氫氧化鉀和氫氧化鈉的混合物中反應，得到所需的6-甲基-5-硝基-2-吡啶硫醇。然後使得到的硫醇與能夠將硫醇氧化為磺酸衍生物的試劑，例如過氧化氫、過硫酸氫鉀製劑或氯氣反應。在酸性溶劑，例如，1N鹽酸中，用氯氣作為氧化劑可有利地進行該氧化反應，伴隨有相應的、所需磺醯氯的形成。然後，使得到的磺醯氯與能夠將其轉化為相應的磺醯胺的試劑、氨氣或氨在合適的溶劑如二氯甲烷中的溶液反應，得到6-甲基-5-硝基-2-吡啶磺醯胺。然後，採用本領域技術人員已知的方法，在作為還原劑的氫氣存在下，用披鈀碳可還原硝基，得到所需的5-氨基-6-甲基-2-吡啶磺醯胺。該還原反應通常在極性、質子溶劑如甲醇中，並在20℃-100℃，優選在室溫下進行。
流程XXVII 或者，式(V)化合物，其中R3為氫和R4為雜環，例如由-SO2NR6R7取代的吡啶，其中R6和R7如上定義，可以通過以下所示的方法，或通過本領域技術人員已知的方法製備。例如，如流程XXVIII所示，可以製備6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺醯胺。使可市售獲得的2-氨基-3-甲基吡啶與能夠使吡啶環磺醯化的試劑，例如發煙硫酸反應。這些反應通常在20％SO3/硫酸的混合物中，在75℃至200℃，優選在160℃進行，得到6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸。然後使氨基與能夠在隨後的步驟中保護氨基不受氧化的試劑的組合物反應。例如，使6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸與N，N-二甲基甲醯胺(DMF)和亞硫醯氯的混合物，所謂的Vilsmier試劑反應，得到所需的6-[(二甲基氨基)亞甲基]氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸中間體。然後，使該化合物與能夠將磺酸轉化為相應的磺醯氯的試劑的組合物反應，接著與能夠將磺醯氯轉化為相應的磺醯胺衍生物的試劑反應。例如，使所需的6-[(二甲基氨基)亞甲基]氨基-5-甲基-3-吡啶磺酸與磷醯氯反應，得到中間體磺醯氯，接著與氫氧化銨反應，得到所需的6-氨基-5-甲基-3-吡啶磺醯胺。
流程XXVIII 式(XV)化合物，其中R14為氫、R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16為-SO2NR6R7，其中R6和R7如上定義，可以通過本領域已知的方法，或通過在流程XXIX中所示的方法製備。例如，通過與能夠在其後的化學步驟中保護氨基不受氧化的試劑的組合物反應，從可市售獲得的4-氨基-3-甲基苯磺酸，可以製備4-氨基-N，3-二甲基苯磺醯胺。例如，使4-氨基-3-甲基苯磺酸與N，N-二甲基甲醯胺(DMF)和草醯氯在二氯甲烷中反應，以進行將磺酸轉化為所需的磺醯氯的同時伴隨有將氨基作為相應的脒保護的過程。然後使磺醯氯與胺、如甲胺反應，得到4-[(二甲基氨基)亞甲基]氨基-N，3-二甲基苯磺醯胺。然後用肼鹽酸鹽除去脒保護基團。
流程XXIX 或者，式(XV)化合物，其中R14為氫，R15為氫、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、腈、三氟甲基，及R16為-SO2NR6R7，其中R6和R7如上定義，可以通過本領域已知的方法，或通過在流程XXX中所示的方法製備。例如，通過本領域已知的方法或在流程XXX中所示的方法，可以製備4-氨基-N，N，3-三甲基苯磺醯胺。可使市售獲得的4-氨基-3-甲基苯磺酸與能夠在進一步的合成步驟中保護氨基不受氧化的試劑反應。例如，使4-氨基-3-甲基苯磺酸與苄基溴在鹼，如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下反應，得到4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺酸鈉。這些反應通常在極性、非質子溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺中，在25℃-125℃，優選在75-100℃的溫度範圍內進行。然後使該鈉鹽與能夠將該鹽轉化為相應的磺醯氯的試劑反應。例如，使得到的4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺酸鈉與亞硫醯氯在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中反應，得到所需的4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺醯氯。這些反應通常在非質子溶劑，如二氯甲烷中，並在0℃-75℃，優選在0℃的溫度下進行。然後使該亞硫醯氯與合適的胺反應，得到所需的磺醯胺。例如，使4-(二苄基氨基)-3-甲基苯磺醯氯與二甲基胺反應，得到所需的4-(二苄基氨基)-N，N，3-三甲基苯磺醯胺。然後，使該磺醯胺與能夠進行所述胺的去保護的試劑的組合物反應，得到所需的苯胺衍生物。例如，使所需的4-(二苄基氨基)-N，N，3-三甲基苯磺醯胺與氫氣在披鈀碳催化劑的存在下反應，以裂解苄基保護基團，得到所需的4-氨基-N，N，3-三甲基苯磺醯胺。
流程XXX 可以由式XIX化合物與式X化合物，其中R1如上定義和R10為滷素，優選氯，製備式XVIII化合物，其中R2為羥基或甲氧基，R1和R3如上定義和X為雜原子，優選為氧或硫，但伴隨的條件是，R1和R3與反應條件在化學上是相容的，並且R2、R3和R1CO在這些反應中是區域化學相容的。這些反應，通常稱作Friedel-Craft醯化反應，根據前述的方法(見例如流程X)進行。例如，使3-甲氧基噻吩(流程XXXI)與苯甲醯氯在回流的二氯甲烷中，在氯化鋁的存在下反應，得到酮664。
流程XXXI 由式XX化合物，其中R2和R3如上定義，與式XIII化合物反應，其中R1如上定義和R11為滷素，優選溴或碘，可以製備式XVIII化合物，其中R1和R3如上定義和R2為甲氧基，及X為雜原子，優選為硫或氧，但伴隨的條件是，R1和R5與隨後的化學步驟在化學上是相容的，並且N，O-二甲基羥基乙醯胺，R2和R3基團在這些反應中是區域化學相容的。通常，對於這些反應的條件與合成式XII化合物所述的條件類似。
R1-R11XIII例如，於-78℃，用正丁基鋰在乙醚中處理3，5-二溴甲苯。於-78℃15分鐘後，使得到的鋰物質與675反應，得到所需酮676(見流程XXXIII)。
流程XXXIII 最後，採用前述合成式X化合物的方法(見流程VII)，可以由其中R2和R3如上定義的式XXI化合物製備式XX化合物。
依次，根據文獻中描述的方法可以製備式XXI化合物。見例如Synthesis，1984，847(合成673)，其水解後得到化合物674(流程XXXIV)。
流程XXXIV 本發明的另一目的是以用於製備本發明化合物的下列中間體為特徵7、32、33、36、38、44、45、49、51、52、61、65、66、71、75、76、111、112、115、118、119、128、129、171、172、191、192、199、200、206、207、224、225、232、233、235、236、246、247、253、254、255、256、259、260、261、262、264、265、267、268、288、289、290、409、412、428、430、431、433、477、490、495、496、507、511、514、515、518、519、522、523、526、527、529、530、532、533、537、538、540、541、543、544、546、553、556、558、559、561、562、567、568、572、573、576、577、582、584、585、588、589、595、602、603、608、611、612、616、620、621、638、639、648、653、661、662、671、676、677。
根據本發明的化合物，在此也稱作活性成分，可通過任何合適的途徑包括口服、直腸、鼻內、局部(包括經皮、頰和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內和玻璃體內)給予以用於治療。應該理解，優選的途徑將隨接受者的病情和年齡、感染的性質和所選的活性成分而改變。
一般來說，對於上述疾病的每一種的合適的劑量將在每日接受者(如人)每公斤體重0.01-250mg範圍內，優選在每日每公斤體重0.1-100mg範圍內，最優選在每日每公斤體重0.5-30mg範圍內，特別優選在每日每公斤體重1.0-20mg範圍內。除非另外指明，所有活性成分的重量按式(I)的母體化合物計算；對於其鹽或酯，其重量將成比例增加。所需劑量可作為在一天的合適間隔給予的一、二、三、四、五、六或更多個亞-劑量提供。在某些情況下，所需劑量可以隔天給予。這些亞-劑量可以以單位劑型，例如每單位劑型含10-1000mg或50-500mg，優選20-500mg，並最優選100-400mg活性成分給予。
儘管單獨給予活性成分是可能的，但優選其作為藥物製劑提供。本發明的製劑包含至少一種如上定義的活性成分及其一種或一種以上的可接受的載體和任選其它的治療劑。每種載體必須是「可接受的」，其意義是指與該製劑中的其它成分相容且不對患者造成損害。
製劑包括適合於口服、直腸、鼻內、局部(包括經皮、頰和舌下)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內和玻璃體內)給予的製劑。所述製劑可以方便地以單位劑型提供並可通過藥學領域內任何熟知的方法製備。這些方法代表本發明的另一個特徵並包括將活性成分與載體(包括一種或一種以上的輔助成分)混合的步驟。一般來說，所述製劑通過將活性成分與液體載體或細分散的固體載體或兩者均勻、緊密地混合，然後如果需要，成型為產品。
本發明還進一步包括如前定義的藥物製劑，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物和至少一種其它的治療劑作為一個試劑盒中的各部分彼此獨立地存在。
適合於經皮給予的組合物可作為適於與接受者的表皮保持常時間緊密接觸的獨立的貼劑存在。此類貼劑適宜含有1)任選以緩衝的水溶液存在或2)溶於和/或分散於粘合劑中或3)分散於聚合物中的活性化合物。活性化合物的適宜濃度為約1％-25％，優選約3％-15％。作為一種特殊的可能性，活性化合物可如在Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中概述，經電轉運或離子電滲療法由貼劑釋出。
適合於口服給藥的本發明的製劑可作為獨立的單位如膠囊、小膠囊(caplets)、扁囊劑或片劑存在，每一單位含預定量的活性成分；作為粉末或顆粒；作為在水性液體或非-水性液體中的溶液或懸浮液；或者作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分也可作為大劑量丸劑(bolus)、幹藥糖劑或糊劑提供。
任選用一種或一種以上的輔助成分，通過壓制或模製可製備片劑。通過在合適的機器中壓制自由-流動形式(如粉末或顆粒)的與下列輔助劑任選混合的活性成分可以製備壓製片粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。模製片可通過在合適的機器中模塑用惰性液體稀釋劑溼潤的粉末狀化合物的混合物來製備。所述片劑可任選被包衣或刻痕，並可用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配製片劑，以獲得本發明的活性成分的緩慢或控制釋放而提供所需的釋放模式。片劑可任選用腸衣材料包衣，以提供在腸道部分而非在胃部的釋藥。
適合於在口腔局部給藥的製劑包括在矯味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性成分的糖錠劑；包含在惰性基質如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；以及包含在適宜的液體載體中的活性成分的漱口液。
用於直腸給藥的製劑可作為含有例如可可脂或水楊酸酯的合適的基質的栓劑提供。
適合於陰道給藥的製劑可作為陰道栓劑、陰道塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧製劑提供，這些製劑除含有活性成分外，還含有本領域已知的合適的載體。
其中載體是固體的適合直腸給藥的藥用製劑最優選作為單位劑量栓劑提供。合適的載體包括可可脂和其它本領域常用的材料。通過使活性成分與軟化的或熔化的載體混合，接著在模具中冷卻並成形，可以便利地形成栓劑。
適合於胃腸外給藥的製劑包括水性和非水性等滲無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑和使製劑與打算的接受者的血液等滲的溶質；水性和非水性無菌懸浮液可包含懸浮劑和增稠劑；脂質體或其它微粒體系可被設計為將化合物靶向給予血液成分，或者一種或一種以上的器官。所述製劑可以作為單位-劑量或多-劑量密封的容器提供，例如安瓿和管形瓶，並且可以在冷凍-乾燥(凍幹)條件下貯存，僅需要在臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水即可。臨時配製的注射液和懸浮液可由前述的各種無菌粉末、顆粒和片劑製備。
優選的單位劑量製劑為含有日劑量或每日亞劑量的如前所述的活性成分，或其合適的部分的製劑。
應該理解，除了上面具體提及的活性成分外，本發明的製劑可以包含本領域常規使用的其它試劑，這根據所配製的製劑類型而定，例如，適合於口服給予的那些製劑可包含其它的此類試劑如甜味劑、增稠劑和矯味劑。
以下實施例旨在僅僅說明本發明，並不打算以任何方式限制本發明的範圍。「活性成分」指根據本發明的一種或更多種化合物或上述化合物任一種的生理學上的官能衍生物。
通用方法通用方法I醯氯與4-氯代苯甲醚的Friedel-Crafts反應將4-氯代苯甲醚(1-1.25mmol/mmol醯氯)、氯化鋁(AlCl3，1-1.75mmol/mmol醯氯)和二氯甲烷置於一裝配有攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。於室溫下，向得到的混合物中加入合適的醯氯。當加入完畢時，將橙色的混合物加熱至回流並攪拌2-24小時。使該混合物冷卻至室溫並小心傾入到冰水中，得到一兩相的混合物，於室溫下將其攪拌30分鐘至2小時。然後將其傾入到含有水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。有關另外的純化的細節參見具體的實施例。
通用方法II用溴代乙酸乙酯使酚烷基化將合適的酚、碳酸鉀(2-10mmol/mmol酚)、溴代乙酸乙酯(1-1.5mmol/mmol酚)和丙酮(1-10ml/mmol酚)置於一裝配有攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將得到的混合物加熱至回流1-20小時，此後，使其冷卻至室溫並傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，留下油狀物。有關另外的純化的細節參見具體的實施例。
通用方法III使乙酯皂化為羧酸用氮氣吹洗裝配有攪拌棒、如需要即可供應氮氣的園底燒瓶。向該燒瓶中加入四氫呋喃(THF，1-5ml/mmol酯)、乙醇(EtOH，1-5ml/mmol酯)、水(1-5ml/mmol酯)和氫氧化鋰一水合物(1-5mmol/mmol酯)。劇烈攪拌得到的懸浮液，一次性加入該酯。於室溫下攪拌該混合物1-20小時，此後，通過緩慢加入1N鹽酸水溶液，將pH調至約pH5。然後將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，留下白色固體。參見具體的實施例確定產物是否需進一步純化。
通用方法IV用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)使酸與芳族胺偶合用氮氣吹洗裝配有攪拌棒、如需要即可供應氮氣的園底燒瓶。向該燒瓶中加入合適的羧酸、N，N-二甲基甲醯胺(DMF，5-20ml/mmol酸)、1-羥基苯並三唑(HOBt，1-2mmol/mmol酸)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC，1-5mmol/mmol酸)和合適的芳族胺(1-2mmol/mmol酯)。在某些情況下，使用三乙胺(Et3N，2-5mmol/mmol酸)。於室溫下攪拌得到的混合物2-24小時，此後，將其傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。有關產物的進一步純化的細節，參見具體的實施例。
通用方法V用草醯氯由羧酸合成醯氯將合適的羧酸、二氯甲烷(CH2Cl2，1-10ml/mmol酸)和N，N-二甲基甲醯胺(1-10滴)置於園底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃，滴加草醯氯(1-2mmol/mmol酸)，此後使該混合物溫熱至室溫並攪拌1-24小時。減壓除去溶劑，真空乾燥剩餘的殘留物。在大多數情況下，所述醯氯無需進一步純化而立即用於隨後的反應。
通用方法VI用碳酸氫鈉使醯氯與芳族胺偶合將合適的芳族胺、丙酮(1-10ml/mmol胺)、碳酸氫鈉(2-10mmol/mmol胺)和水(0.25-10ml)置於園底燒瓶中。將醯氯以滴加的方式加入到丙酮(1-10ml/mmol醯氯)溶液中並於室溫下攪拌該反應混合物1-24小時。當判斷反應完成時，將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。有關產物的進一步純化的細節，參見具體的實施例。
通用方法VII用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽由醯氯合成Weinreb醯胺將N，O-二甲基羥胺(1-2mmol/mmol醯氯)和氯仿(CHCl3，1-10ml/mmol醯氯)置於裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃，一次性加入三乙胺(Et3N，1-5mmol/mmol醯氯)。加入該醯氯，於0℃，將該反應混合物攪拌0.5-5小時，此後，將其傾入到含有氯仿和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。可參見具體的實施例以確定該產物是否需進一步純化。
通用方法VIII2-溴-4-氯代苯甲醚的滷素-金屬交換，接著加入Weinreb醯胺將2-溴-4-氯代苯甲醚(1mmol/mmol醯胺)和乙醚(1-10ml/mmol苯甲醚)置於裝配有攪拌棒、如需要即可供應氮氣和加料漏鬥的園底燒瓶中，通過乾冰/丙酮浴使該混合物冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(1-2mmol/mmol苯甲醚的2.5M溶液，在己烷中)，接著加入Weinreb醯胺。於-78℃，將該反應物攪拌0.5-1小時，此時，使該反應物溫熱至室溫。當判斷反應完成時，將該反應物傾入到含有乙醚和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。可參見具體的實施例以確定該產物是否需進一步純化。
通用方法IX用三溴化硼使苯甲醚衍生物去保護將合適的苯甲醚衍生物和二氯甲烷(CH2Cl2，1-15ml/mmol苯甲醚)加入裝配有攪拌棒、如需要即可供應氮氣和加料漏鬥的園底燒瓶中，使該混合物冷卻至-78℃，於-78℃滴加三溴化硼。於-78℃將得到的混合物攪拌30-120分鐘，此後，使該反應物溫熱至室溫，並再攪拌15-120分鐘。當判斷反應完成時，將該反應物傾入到冰中，用二氯甲烷提取。收集有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並除去溶劑。可參見具體的實施例以確定該產物是否需進一步純化。通用方法X.通過加料漏鬥將在乙腈中的合適的醯氯滴加到三乙胺(0-2.5mmol/mmol醯氯)、乙腈(1-20ml/mmol醯氯)和合適的苯胺(0.5-2.5mmol/mmol醯氯)的攪拌溶液中。將該反應物回流0-12小時。除去加熱浴，將該反應混合物攪拌12-336小時。濃縮該混合物，溶解並用水洗滌。經硫酸鎂乾燥得到的有機物，真空濃縮並如各實例中所述純化。
通用方法XI.通過加料漏鬥將胺(1-2.5mmol/mmol苯)滴加到對-硝基滷代苯或甲苯在吡啶(20-40mmol/mmol苯)中溶液、碳酸氫鈉(1.5-4mmol/mmol苯)和水(0.2-5ml/mmol苯)的攪拌懸浮液中。將得到的懸浮液回流(150℃)1-7天。過濾該混合物，將丙酮(10-200ml/mmol苯)加入到濾液中並使之回流。加入水至濁點，使該溶液冷卻至室溫。過濾沉澱，用水和乙醚洗滌得到的固體，得到取代的產物。
通用方法XII.將合適的硝基苯加入到披鈀碳(0.1-0.8mmol/mmol苯，10％w/w)、乙醇、THF和甲醇的懸浮液中，抽空該反應容器，充入氮數次。減壓抽空反應容器後，充入氫氣(14-100psi)。於室溫下攪拌得到的懸浮液0-72小時，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到合適的苯胺。
通用方法XIII.將合適的羧酸、六氯丙酮(HCA，0.5mmol/mmol酸)和THF(1-10ml/mmol酸)置於裝配有攪拌棒、冷卻浴和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，使該混合物冷卻至-78℃。將在THF(1-10ml/mmol酸)中的三苯基膦(PPh3，1mmol/mmol酸)加入到該混合物中並攪拌5-120分鐘。滴加在THF(1-10ml/mmol酸)中的適宜的苯胺(1mmol/mmol酸)和吡啶(5-20mmol/mmol酸)，將該混合物於-78℃攪拌5-60分鐘。移去冷浴，於室溫下攪拌該混合物1小時至14天。真空濃縮該反應混合物，如在各實施例中所述純化。
通用方法XIV.將亞硫醯氯(1-100mmol/mmol酸)加入到合適的羧酸的二氯甲烷(1-100ml/mmol酸)溶液中，在氮氣氛下，使得到的溶液回流1-12小時。真空濃縮該混合物並置於氮氣氛下，得到合適的醯氯。通用方法XV鈀介導的二苯酮衍生物的氰化作用根據Anderson等在J.Org.Chem.1998，63，8224-8228中概述的方法處理合適的溴代二苯酮。將溴-或三氟甲基磺醯基-二苯酮(1eq)、四(三苯膦)合鈀(10-20％)、碘化銅(2eq相對於鈀)、氰化鈉(2eq)和丙腈(0.5-1.0M在溴代二苯酮中)置於裝配有回流冷凝器的熱-乾燥的燒瓶中。使用前，用氮氣吹洗該混合物30分鐘。將該混合物加熱至120℃，攪拌至TLC分析顯示起始原料完全消失(1-16小時)。然後將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過矽膠過濾，真空濃縮濾液。如每個實施例中所述純化相應的產物。
通用方法XVIN-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]乙醯胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺醯基)-2-甲基苯基]乙醯胺的合成將磺醯氯464(1-100mmol)加入到合適的胺的吡啶(1-10ml/mmol胺)的溶液中，在氮氣氛下，將生成的溶液攪拌1-48小時。加入水，用二氯甲烷提取得到的混合物，真空濃縮有機物。然後使得到的產物經快速層析純化，得到適合的乙醯基保護的磺醯胺。
通用方法XVIIN-[4-(氨基磺醯基)-2-甲基苯基]乙醯胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺醯基)-2-甲基苯基]乙醯胺的脫乙醯作用將合適的磺醯胺(1-100mmol)加入到在大試管中的乙醇(1-50ml)、水(0-5ml)和鹽酸(1-28.9M，1-50ml)的溶液中。然後在攪拌下將該混合物加熱至60℃1-36小時。使該混合物冷卻至室溫並真空濃縮。使得到的產物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，然後經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到所需的苯胺。
實施例實施例1 步驟A 將2-溴-4-氯代苯甲醚(8.98g，40.54mmol)的乙醚(65ml)溶液冷卻至-78℃，經注射器加入正丁基鋰(26ml的1.6M在己烷中的溶液，41.6mmol)。於-78℃，將得到的橙色溶液攪拌30分鐘，此後，只加入2-噻唑甲醛(4.53g，40.04mmol)，生成紅紫色溶液。於-78℃，將該混合物攪拌15分鐘，此後加入水(50ml)，使該混合物溫熱至室溫。將該混合物傾入含有乙醚和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到白色固體。用己烷洗滌該固體，真空乾燥，得到白色針狀物(5.21g，51％)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.28(d，J＝4Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.23(d，J＝8Hz，1H)，3.99(d，J＝8Hz，1H)，3.83(s，3H)。
步驟B 在氮氣氛下，將2(5.21g，20.6mmol)、二氧化錳(17.66g，203.1mmol)和二氯甲烷(CH2Cl2，75ml)混合併在室溫下攪拌2.5小時。通過硅藻土墊過濾該混合物，用幾份二氯甲烷洗滌，減壓除去溶劑，得到褐色固體(4.96g，95％)，其無需任何進一步的純化而用於隨後的反應。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 8.06(d，J＝3Hz，1H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，7.49(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，3.82(s，3H)。
步驟C 使在二氯甲烷(60ml)中的3(4.96g，19.6mmol)冷卻至-78℃，用30分鐘經注射器加入三溴化硼(100ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，100mmol)。於-78℃，將得到的紅紫色溶液攪拌15分鐘，此後，使其緩慢溫熱至室溫。於室溫下30分鐘後，將該混合物緩慢傾入冰水中，將得到的兩相混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物傾入含有水和二氯甲烷的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑。產物經快速層析分離，用7∶3己烷/二氯甲烷洗脫，得到黃色固體(3.59g，76％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.25(s，1H)，9.29(d，J＝3Hz，1H)，8.19(d，J＝3Hz，1H)，7.83(d，J＝3Hz，1H)，7.53(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)。
步驟D在氮氣氛下，將4(0.12g，0.49mmol)、2』-氯代N-乙醯苯胺(0.09g，0.52mmol)、碳酸鈉(Na2CO3，0.54g，5.1mmol)、碘化鉀(0.47g，3.1mmol)和丙酮(8ml)混合，將得到的混合物加熱至回流。回流18小時後，使該混合物冷卻至室溫並傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，留下橙色油狀物。產物經快速層析分離，用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的1(0.09g，49％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 9.66(s，1H)，9.04(d，J＝3Hz，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.51(dd，J＝3Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，4.67(s，2H)。
實施例2 步驟A 根據通用方法II，使用苯酚4(2.31g，9.64mmol)、碳酸鉀(6.95g，50.3mmol)、溴代乙酸乙酯(1.1ml，1.7g，9.9mmol)和丙酮(150ml)。產物無需任何進一步的純化而用於下一步反應。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(d，J＝3Hz，1H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.66(d，J＝3Hz，1H)，7.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.21(q，J＝6Hz，2H)，1.26(t，J＝6Hz，3H)。
步驟B 根據通用方法III，使用酯6(3.1g，9.6mmol)、THF(30ml)、水(10ml)、乙醇(10ml)和氫氧化鋰(1.0g，23.8mmol)。產物無需任何進一步的純化而用於下一步反應。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ8.30(d，J＝3Hz，1H)，8.15(d，J＝3Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，7.57(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，4.45(s，2H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸7(0.1g，0.33mmol)、HOBt(0.05g，0.4mmol)、EDAC(0.09g，0.46mmol)、三乙胺(0.1ml，0.07g，0.72mmol)、DMF(6ml)和5-氨基吲唑(0.05g，0.35mmol)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為褐色固體的5(0.03g，25％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.55(s，1H)，8.46(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05(m，2H)，7.77(m，3H)，7.54(m，1H)，6.99(d，J＝8Hz，2H)，4.74(s，2H)。
實施例3 根據通用方法IV，使用羧酸7、HOBt(0.10g，75mmol)、EDAC(0.15g，0.79mmol)、三乙胺(0.16ml，0.12g，1.15mmol)、DMF(5ml)和亞碸399(0.15g，0.68mmol)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到褐色固體(0.09g，34％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.00(m，2H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，6.87(br s，1H)，4.77(s，2H)，4.04(m，1H)，3.54(m，1H)，3.0(m，2H)，2.21(s，3H)。
實施例4 步驟A
根據通用方法V，使用2-苯並呋喃甲酸(2.51g，15.48mmol)、二氯甲烷(50ml)、DMF(4滴)和草醯氯(1.5ml，2.18g，17.19mmol)製備相應的醯氯。根據通用方法I，將該醯氯立即用於與4-氯代苯甲醚(2.16g，15.15mmol)、氯化鋁(3.01g，22.57mmol)和二氯甲烷(50ml)混合。化合物10經快速層析純化，用7∶3己烷/二氯甲烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的10(2.39g，57％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.05(s，1H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。
步驟B將苯酚10(0.14g，0.51mmol)、2』-氯代N-乙醯苯胺(0.10g，0.59mmol)、碳酸鉀(0.50g，3.62mmol)和丙酮(10ml)置於裝配有攪棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該混合物加熱至回流16小時，此後使其冷卻至室溫並傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，留下橙色油狀物。產物經快速層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的9(0.12g，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.33(s，1H)，7.75(m，5H)，7.61(m，3H)，7.39(m，3H)，7.15(m，2H)，4.77(s，2H)。
實施例5
步驟A 根據通用方法V，使用2-苯並噻吩甲酸(2.51g，14.08mmol)、二氯甲烷(35ml)、DMF(4滴)和草醯氯(1.3ml，1.89g，14.9mmol)製備相應的醯氯。根據通用方法I，將該醯氯立即用於與4-氯代苯甲醚(2.08g，14.59mmol)、氯化鋁(3.15g，23.62mmol)和二氯甲烷(35ml)混合。化合物12經快速層析純化，用7∶3己烷/二氯甲烷作為洗脫劑，得到黃色固體(2.25g，55％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.45(s，1H)，8.02(m，3H)，7.55(m，4H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)。
步驟B將苯酚12(0.22g，1.23mmol)、2』-氯代N-乙醯苯胺(0.22g，1.30mmol)、碳酸鉀(1.46g，10.6mmol)和丙酮(25ml)置於裝配有攪棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該混合物加熱至回流16小時，此後使其冷卻至室溫並傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，留下橙色油狀物。產物經快速層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到白色固體(0.27g，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.16(s，1H)，7.90(t，J＝10Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.64(m，2H)，7.53(m，2H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.30(t，J＝8Hz，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，4.70(s，2H)。
實施例6 步驟A 根據通用方法V，使用1-甲基-2-吡咯甲酸(4.75g，37.96mmol)、二氯甲烷(100ml)、DMF(0.5ml)和草醯氯(3.6ml，5.24g，41.27mmol)。將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.45g，45.62mmol)、三乙胺(26ml，19g，187mmol)和氯仿(100ml)置於另一燒瓶中。使得到的溶液冷卻至0℃，滴加醯氯(在20ml氯仿中)。將得到的混合物於0℃再攪拌1小時，此後使其溫熱至室溫。然後將該混合物傾入到含有氯仿和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到棕色油狀物，其無需進一步純化而用於隨後的反應。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.95(m，1H)，6.78(m，1H)，6.15(m，1H)，3.94(s，3H)，3.73(s，3H)，3.36(s，3H)。
步驟B
將2-溴-4-氯代苯甲醚(5.97g，26.95mmol)和THF(75ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將生成的溶液冷卻至-78℃，經注射器加入正丁基鋰(19.5ml的1.6M在己烷中的溶液，31.2mmol)。將得到的溶液於-78℃攪拌30分鐘，通過注射器加入醯胺14(4.2g，24.97mmol在15ml THF中)。於-78℃將該混合物攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。然後將該混合物傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到粘稠的澄清油狀物，其無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟C 將15(2.19g，8.77mmol)和二氯甲烷(80ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，經注射器加入三溴化硼(43ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，43mmol)。將得到的深紅色混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。然後將該混合物小心傾入冰水中，得到兩相混合物，將其攪拌30分鐘。然後將其傾入含有水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到黃色固體(1.56g，75％)，其無需任何進一步純化而用於隨後的反應。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.65(s，1H)，7.90(d，J＝3Hz，1H)，743(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.91(m，1H)，6.28(m，1H)，4.01(s，3H)。
步驟D將苯酚16(0.15g，0.64mmol)、2』-氯代N-乙醯苯胺(0.13g，0.78mmol)、碳酸鉀(0.47g，3.39mmol)和丙酮(10ml)置於裝配有攪棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將得到的混合物加熱至回流18小時，此後使其冷卻至室溫並傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到為白色固體的13(0.18g，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.69(s，1H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.47(dd，J＝6，3Hz，1H)，7.38(t，J＝6Hz，2H)，7.16(t，J＝6Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.75(m，1H)，6.23(m，1H)，4.75(s，2H)，4.17(s，3H)。
實施例7 步驟A 根據通用方法V，使用5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酸(2.62g，12.77mmol)、草醯氯(1.4ml，2.04g，16.05mmol)、DMF(0.25ml)和二氯甲烷(25ml)。將醯氯不經任何進一步純化而立即使用。將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.63g，16.71mmol)、三乙胺(9ml，6.53g，64.57mmol)和二氯甲烷(25ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的另一個燒瓶中。使得到的溶液冷卻至0℃，滴加醯氯(在10ml二氯甲烷中)。當加入完畢後，將混合物於0℃再攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫並攪拌另外1小時。然後將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到白色固體(2.69g，85％)，產物無需任何進一步純化而用於隨後的反應。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(d，J＝3Hz，1H)，8.00(d，J＝3Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.26(m，1H)，3.88(s，3H)，3.43(s，3H)。
步驟B 將2-溴-4-氯代苯甲醚(2.42g，10.93mmol)和THF(35ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，經注射器加入正丁基鋰(7.5ml的1.6M在己烷中的溶液，12mmol)。將得到的黃色混合物於-78℃攪拌30分鐘，此後緩慢加入在THF(10ml)中的醯胺18(2.25g，9.06mmol)。於-78℃將得到的混合物攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫並再攪拌1小時。然後將該混合物傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析進一步純化，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色固體(1.42g，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(d，J＝6Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.64(d，J＝6Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.30(m，2H)，6.18(d，J＝6Hz，1H)，3.84(s，3H)。
步驟C 將酮19(1.42g，4.31mmol)和二氯甲烷(70ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至-78℃，經注射器加入三溴化硼(20ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，20mmol)。將得到的深紅色混合物於-78℃攪拌1小時，使其溫熱至室溫並再攪拌1小時。將該混合物小心傾入冰水中，將得到的兩相混合物攪拌30分鐘。然後將其傾入含有二氯甲烷和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到褐色固體(1.32g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.55(s，1H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)，8.00(d，J＝3Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.75(d，J＝3Hz，1H)，7.51(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)。
步驟D將苯酚20(0.13g，0.42mmol)、2』-氯代N-乙醯苯胺(0.10g，0.57mmol)、碳酸鉀(0.29g，2.09mmol)和丙酮(10ml)置於裝配有攪棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將得到的混合物加熱至回流18小時，此後使其冷卻至室溫並傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用65∶35己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的17(0.16g，85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.34(s，1H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.68(m，3H)，7.55(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.14(t，J＝6Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，4.75(s，2H)。
實施例8 步驟A 將2-溴-4-氯代苯甲醚(7.02g，31.69mmol)和乙醚(Et2O，75ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將生成的溶液冷卻至-78℃，經注射器加入正丁基鋰(21ml的1.6M在己烷中的溶液，33.6mmol)。將得到的混合物於-78℃攪拌15分鐘，此後緩慢加入3-吡啶甲醛(3.73g，34.82mmol)。於-78℃將得到的溶液攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。將該混合物傾入含有乙醚和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到澄清的、粘性油狀物(6.97g，88％)，其無需任何進一步純化而使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(s，1H)，8.53(d，J＝3Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，7.31(m，3H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.82(s，3H)。
步驟B 將醇22(6.97g，28mmol)、二氧化錳(MnO2，20.27g，233mmol)和氯仿(200ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將得到的懸浮液加熱至回流1小時，此後使其冷卻至室溫。通過硅藻土墊過濾懸浮液，用幾份二氯甲烷洗滌。減壓除去溶劑，得到褐色固體(6.55g，95％)。該固體無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.94(d，J＝3Hz，1H)，8.81(dd，J＝6，3Hz，1H)，8.19(m，1H)，7.49(m，2H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)。
步驟C將酮23(6.55g，26.45mmol)和二氯甲烷(200ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將得到的溶液冷卻至-78℃，經注射器加入三溴化硼(50ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，50mmol)。將得到的溶液於-78℃攪拌1小時，此後使其溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。將該混合物小心傾入冰水中，將得到的兩相體系攪拌30分鐘。然後將其傾入含有二氯甲烷和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色固體的21(5.25g，85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.77(s，1H)，＝3Hz，1H)，8.90(dd，J＝3，1.5Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.55(m，3H)，7.11(m，1H)。
實施例9 步驟A 將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.79g，79.86mmol)、三乙胺(24ml，172.2mmol)和氯仿(150ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使得到的溶液冷卻至0℃，滴加在氯仿(15ml)中的5-甲基-3-異噁唑甲醯氯(10.0g，68.70mmol)，此後將生成的溶液於0℃攪拌1小時。將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到澄清油狀物(10.53g，90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.92(s，1H)，3.75(br s，6H)，2.44(s，3H)。
步驟B
將2-溴-4-氯代苯甲醚(5.02g，22.66mmol)和乙醚(150ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，經注射器加入正丁基鋰(15.6ml的1.6M在己烷中的溶液，24.96mmol)。將得到的溶液於-78℃攪拌15分鐘，然後緩慢加入在乙醚(20ml)中的醯胺25(4.03g，23.68mmol)，此後於-78℃將該溶液攪拌30分鐘。然後使其溫熱至室溫並再攪拌2小時。然後將該混合物傾入冰水中，將兩相體系攪拌30分鐘。然後將其傾入含有乙醚和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到白色固體(5.37g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(d，J＝3Hz，1H)，7.42(dd，J＝6，3Hz，1H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.76(s，3H)，2.49(s，3H)。
步驟C 將酮26(5.36g，21.30mmol)和二氯甲烷(100ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，經注射器加入三溴化硼(40ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)。將得到的深紅色溶液於-78℃攪拌1小時，此後使其溫熱至室溫並再攪拌2小時。將該混合物小心傾入冰水中，將得到的兩相體系攪拌30分鐘。然後將該混合物傾入含有乙醚和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到褐色固體(5.44g)，其無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟D 根據通用方法II，使用苯酚27(5.44g粗重，21mmol)、溴代乙酸乙酯(2.3ml，20.74mmol)、碳酸鉀(12.32g，89.14mmol)和丙酮(150ml)。該產物無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟E 根據通用方法III，使用酯28(21mmol)、THF(35ml)、乙醇(15ml)、水(15ml)和氫氧化鋰(2.04g，48.62mmol)。用己烷研磨得到為白色泡沫物的29，其無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟F根據通用方法IV，使用酸29(0.215g，0.727mmol)、HOBt(0.112g，0.829mmol)、EDAC(0.198g，1.03mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、DMF(5ml)和亞碸399(0.198g，0.884mmol)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為褐色固體的24(0.124g，34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(s，1H)，7.77(d，J＝4Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.80(m，2H)，649(s，1H)，4.69(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.53(m，2H)，2.94-2.84(m，4H)，2.18(s，3H)，1.55(s，3H)。
實施例10 步驟A 根據通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.06g，28.47mmol)、3-氟代苯甲醯氯(4.53g，28.57mmol)、氯化鋁(6.23g，46.72mmol)和二氯甲烷(100ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/二氯甲烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的31(2.60g，36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.80(s，1H)，7.50(m，6H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。
步驟B
根據通用方法II，使用苯酚31(2.60g，10.37mmol)、溴代乙酸乙酯(1.3ml，11.72mmol)、碳酸鉀(7.15g，51.73mmol)和丙酮(80ml)。該產物無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟C 根據通用方法III，使用酯32(10mmol)、THF(30ml)、乙醇(10ml)、水(10ml)和氫氧化鋰(1.02g，24.31mmol)，得到為白色固體的33(3.01g，98％)。1H NMR(DMSO-dd，300MHz)δ7.71-7.38(m，6H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，4.26(s，2H)。
步驟D根據通用方法IV，使用酸33(0.22g，0.71mmol)、HOBt(0.115g，0.851mmol)、EDAC(0.205g，1.07mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、DMF(5ml)和亞碸399(0.185g，0.826mmol)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色固體的30(0.05g，14％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.58-7.38(m，6H)，7.28(m，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，6.76(m，2H)，4.66(s，2H)，3.98-3.91(m，2H)，3.53(m，2H)，2.91-2.83(m，4H)，1.54(s，3H)。
實施例11 根據通用方法V，使用羧酸33(0.224g，0.726mmol)、草醯氯(0.2ml，2.29mmol)和二氯甲烷(4ml)。將磺醯胺466(0.158g，0.848mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)和乙腈(CH3CN，8ml)置於另一燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃，用幾分鐘滴加醯氯(在2ml乙腈中)。將得到的混合物於0℃攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌5小時。然後將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色固體的34(0.117g，34％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.39(s，1H)，7.71-7.52(m，9H)，7.31-7.27(m，3H)，4.85(s，2H)，2.21(s，3H)。
實施例12
步驟A 根據通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.02g，28.19mmol)、3-氟代苯甲醯氯(3.8ml，4.94g，28.22mmol)、氯化鋁(5.62g，42.15mmol)和二氯甲烷(75ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/二氯甲烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的36(5.35g，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.53-7.44(m，4H)，7.03(d，J＝12Hz，1H)。
步驟B 根據通用方法II，使用苯酚36(5.35g，20.03mmol)、溴代乙酸乙酯(2.5ml，22.54mmol)、碳酸鉀(12.91g，93.41mmol)和丙酮(125ml)。該產物無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟C 根據通用方法III，使用酯37(20mmol)、THF(60ml)、乙醇(15ml)、水(15ml)和氫氧化鋰(2.09g，49.81mmol)。該產物無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟D根據通用方法IV，使用羧酸38(0.29g，0.892mmol)、亞碸399(0.24g，1.07mmol)、EDAC(0.261g，1.36mmol)、HOBt(0.142g，1.05mmol)和DMF(7ml)，但不使用三乙胺。產物經快速層析純化，用97∶3二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為褐色固體的35(0.34g，72％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(s，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)，7.60-7.43(m，4H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，6.85-6.82(m，3H)，4.72(s，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.00-2.90(m，4H)，2.18(s，3H)。
實施例13 根據通用方法V，使用羧酸38(0.229g，0.704mmol)、草醯氯(0.2ml，2.29mmol)和二氯甲烷(4ml)。將磺醯胺466(0.156g，0.838mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)和CH3CN(8ml)置於另一燒瓶中。用幾分鐘滴加醯氯(在2ml CH3CN中)。將生成的溶液於0℃攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌5小時。然後將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色固體的39(0.110g，32％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.39(s，1H)，7.82-7.53(m，9H)，7.30(m，3H)，4.84(s，2H)，2.20(s，3H)。
實施例14 步驟A 將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.16g，32.40mmol)、三乙胺(9ml，64.57mmol)和二氯甲烷(85ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使得到的溶液冷卻至0℃，用幾分鐘滴加3-三氟甲基苯甲醯氯(4ml，5.53g，26.52mmol)。將生成的溶液於0℃攪拌30分鐘，此後將其溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到澄清油狀物，其無需任何進一步純化而使用。
步驟B 將2-溴-4-氯代苯甲醚(5.23g，23.61mmol)和乙醚(100ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，滴加入正丁基鋰(17ml的1.6M在己烷中的溶液，27.2mmol)。將得到的混合物於-78℃攪拌15分鐘，此後滴加醯胺41(5.56g，23.84mmol)。於-78℃將該混合物攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌2小時。然後將該混合物傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到黃色油狀物，其無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟C 將42(23mmol)和二氯甲烷(150ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，用幾分鐘滴加三溴化硼(35ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，35mmol)。將得到的深色混合物於-78℃攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌1小時。將該混合物小心傾入冰中，將得到的兩相混合物攪拌30分鐘。然後將其傾入含有二氯甲烷和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到黃色固體(5.04g，73％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.76(s，1H)，8.25-7.84(m，3H)，7.73(t，J＝9Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)。
步驟D 根據通用方法II，使用苯酚43(5.04g，16.76mmol)、溴代乙酸乙酯(2.1ml，18.94mmol)、碳酸鉀(9.01g，65.19mmol)和丙酮(100ml)。減壓除去溶劑，得到為油狀物的44(6.28g，粗重)。該產物無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟E 根據通用方法IV，使用酯44(6.28g，粗重，16.24mmol)、THF(50ml)、水(25ml)和乙醇(25ml)。減壓除去溶劑，得到為白色固體的酸45(2.81g，48％)，其無需任何進一步純化而使用。
步驟F根據通用方法IV，使用羧酸45(0.208g，0.58mmol)、亞碸399(0.152g，0.679mmol)、EDAC(0.19g，0.991mmol)、HOBt(0.103g，0.76mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為灰白色固體的40(0.23g，70％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(d，J＝9Hz，2H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.66(t，J＝6Hz，1H)，7.60(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，6.83(m，3H)，4.72(s，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.62-3.54(m，2H)，3.0-2.89(m，4H)，2.16(s，3H)。
實施例15 步驟A 根據通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.12g，28.89mmol)、3，5-二氟苯甲醯氯(5.0g，28.3mmol)、氯化鋁(5.65g，42.37mmol)和二氯甲烷(75ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/二氯甲烷作為洗脫劑，得到黃色固體(2.72g，36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.64(s，1H)，7.54(m，2H)，7.23(m，2H)，7.11(m，2H)。
步驟B 根據通用方法II，使用苯酚47(2.72g，10.13mmol)、溴代乙酸乙酯(1.3ml，11.7mmol)、碳酸鉀(5.28g，38.2mmol)和丙酮(100ml)。減壓除去溶劑，得到為澄清油狀物的48(3.8g，粗重)，其無需任何進一步純化而使用。
步驟C 根據通用方法III，使用酯48(10mmol)、THF(50ml)、水(25ml)和乙醇(25ml)。減壓除去溶劑，得到為白色固體的49，其無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟D根據通用方法IV，使用羧酸49(0.20g，0.612mmol)、亞碸399(0.167g，1.22mmol)、EDAC(0.23g，1.2mmol)、HOBt(0.106g，0.784mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，接著用乙醚研磨，得到為灰白色固體的46(0.24g，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.29(s，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.08(m，2H)，6.85(m，2H)，4.73(s，2H)，4.73(，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，2.94-2.89(m，4H)，2.21(s，3H)。
實施例16 步驟A 根據通用方法I，使用4-氯代苯甲醚(4.16g，29.17mmol)、3-甲基苯甲醯氯(4.42g，28.59mmol)、氯化鋁(6.12g，45.9mmol)和二氯甲烷(150ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/二氯甲烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的50(1.54g，22％)。1H MR(CDCl3，400MHz)δ11.91(s，1H)，7.54(d，J＝4Hz，1H)，7.47-7.39(m，5H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，2.44(s，3H)。
步驟B 根據通用方法II，使用苯酚50(1.54g，6.24mmol)、溴代乙酸乙酯(0.8ml，7.21mmol)、碳酸鉀(3.15g，22.79mmol)和丙酮(35ml)。減壓除去溶劑，得到為澄清油狀物的51，其無需任何進一步純化而使用。
步驟C 根據通用方法III，使用酯51(6.3mmol)、氫氧化鋰(0.700g，16.68mmol)、THF(20ml)、水(10ml)和乙醇(10ml)。減壓除去溶劑，得到為白色固體的52(1.82g，96％)，其無需任何進一步純化而使用。
步驟D根據通用方法IV，使用羧酸52(0.21g，0.70mmol)、亞碸399(0.19g，0.853mmol)、EDAC(0.212g，1.11mmol)、HOBt(0.121g，0.895mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為灰白色固體的50(0.09g，25％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.13(s，1H)，7.69-7.30(m，8H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.81(m，3H)，4.69(s，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.60-3.51(m，2H)，2.93-2.85(m，4H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)。
實施例17 根據通用方法IV，使用羧酸129(0.316g，1.00mmol)、胺143(0.241g，1.03mmol)、EDAC(0.251g，1.31mmol)、HOBt(0.167g，1.24mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。產物經快速層析純化，用9∶1氯仿/甲醇作為洗脫劑，得到為褐色粉末的53(0.082g，15％)。
將苯胺466(0.246g，1.32mmol)、三乙胺(0.9ml，0.65g，6.5mmol)、氯仿(5ml)和CH3CN(5ml)置於一園底燒瓶中。使得到的混合物冷卻至0℃，用幾分鐘滴加2』-氯代乙醯氯(0.2ml，2.51mmol)。於0℃將該混合物攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。然後將該混合物傾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到深綠色的油狀物。加入幾份己烷，減壓除去溶劑，得到為綠色固體的54，其無需任何進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.84(s，D1H)，7.69(m，3H)，7.31(s，2H)，4.38(s，3H)，2.31(s，3H)。
實施例18 將胺54(0.16g，0.61mmol)、苯酚185(0.14g，0.60mmol)、碳酸鉀(0.66g，4.8mmol)和丙酮(10ml)置於一個圓底燒瓶中。使得到的混合物加熱至回流並攪拌過夜。然後使該混合物冷卻至室溫並傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為灰白色固體的55(0.02g，7％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.74(s，1H)，7.63-7.53(m，4H)，7.26-7.19(m，4H)，6.97(s，2H)，4.81(s，2H)，3.99(s，3H)，2.08(s，3H)。
實施例19 將胺54(0.16g，0.62mmol)、碳酸鉀(0.51g，3.7mmol)、苯酚4(0.22g，0.90mmol)和丙酮(5ml)置於一個圓底燒瓶中。按照如實施例55的相同方法。產物經快速層析純化，用97∶3氯仿/甲醇洗脫，得到為褐色固體的56(0.03g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.39(s，1H)，8.33(d，J＝3Hz，1H)，8.16(d，J＝3Hz，1H)，7.83-7.64(m，5H)，7.39-7.30(m，3H)，4.86(s，2H)，2.23(s，3H)。
實施例20 根據通用方法IV，使用酸49(0.351g，1.07mmol)、胺143(0.253g，1.08mmol)、EDAC(0.341g，1.78mmol)、HOBt(0.193g，1.43mmol)和DMF(7ml)，但不使用三乙胺。產物經快速層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，得到褐色固體(0.09g，15％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(s，1H)，7.49(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.33(d，J＝3Hz，H)，7.27(d，J＝3Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.65-6.63(m，2H)，4.62(s，2H)，4.00-3.96(t，J＝6Hz，2H)，3.76(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.75(m，2H)，2.39-2.12(m，6H)，2.09(s，3H)。
實施例21 步驟A
根據通用方法I，使用4-氟代苯甲醯氯(3.2ml，27.08mmol)、4-氯代苯甲醚(3.98g，27.91mmol)、氯化鋁(5.78g，43.34mmol)和二氯甲烷(120ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脫，得到為黃色固體的59(3.48g，51％)。
步驟B 根據通用方法II，使用苯酚59(3.48g，13.88mmol)、溴代乙酸乙酯(1.7ml，15.32mmol)、碳酸鉀(7.74g，56.0mmol)和丙酮，得到為白色固體的60，用幾份乙醚洗滌該固體，真空乾燥，其無需任何進一步純化而用於隨後的反應。
步驟C 根據通用方法III，使用酯60(4.7g，13.9mmol)、氫氧化鋰(1.45g，34.56mmol)、水(20ml)、THF(40ml)和乙醇(20ml)，得到61為粘性的澄清油狀物。將乙醚加入該油中，引起白色固體的形成，過濾該固體並乾燥，得到為白色固體的61，其無需任何進一步純化而使用。
步驟D根據通用方法IV，使用羧酸61(0.237g，0.786mmol)、亞碸399(0.198g，0.88mmol)、EDAC(0.285g，1.49mmol)、HOBt(0.131g，0.97mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為褐色固體的58(0.280g，71％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(s，1H)，7.90(m，2H)，7.66(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.49(d，J＝3Hz，1H)，7.36(t，J＝6Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.84(m，2H)，4.73(s，2H)，3.75(m，2H)，3.58(m，2H)，2.91(m，2H)，2.71(m，2H)，2.03(s，3H)。
實施例22 根據通用方法V，使用羧酸49(0.123g，0.377mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(2滴)和氯仿(5ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、磺醯胺466(0.07g，0.37mmol)、碳酸氫鈉(0.13g，1.55mmol)、水(1ml)和丙酮(5ml)，得到為褐色固體的62(0.07g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300Mz)δ9.46(s，1H)，7.68-7.45(m，8H)，7.28(m，3H)，4.85(s，2H)，2.21(s，3H)。
實施例23
步驟A 根據通用方法I，使用3，4-二氟苯甲醯氯(5.01g，28.37mmol)、4-氯代苯甲醚(4.04g，28.33mmol)、氯化鋁(5.61g，42.07mmol)和二氯甲烷(100ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為黃色固體的64(2.65g，35％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.64(s，1H)，7.64-7.30(m，5H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。
步驟B 根據通用方法II，使用苯酚64(2.65g，9.86mmol)、溴代乙酸乙酯(1.20ml，10.82mmol)、碳酸鉀(5.37g，38.85mmol)和丙酮(35ml)，得到為白色固體的65(3.39g，96％)，其無需任何進一步純化而使用。
步驟C
根據通用方法III，使用酯65(3.39g，9.56mmol)、氫氧化鋰(0.80g，19.07mmol)、水(20ml)、THF(40ml)和乙醇(20ml)，得到為白色固體的66，其無需任何進一步純化而使用。
步驟D根據通用方法IV，使用羧酸66(0.146g，0.447mmol)、亞碸399(0.096g，0.429mmol)、EDAC(0.183g，0.955mmol)、HOBt(0.077g，0.569mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為褐色固體的63(0.150g，63％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.35(s，1H)，7.79-7.56(m，3H)，7.41(d，J＝3Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，6.87(br s，1H)，4.73(s，2H)，4.04(m，2H)，3.58(m，2H)，3.02(m，4H)，1.62(s，3H)。
實施例24 步驟A 將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.80g，28.7mmol)、三乙胺(9.0ml，64.57mmol)和氯仿(50ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使該溶液冷卻至0℃，用幾分鐘滴加3-三氟甲基-5-氟代苯甲醯氯(5.0g，22.07mmol)。將生成的溶液於0℃攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。然後，將該混合物傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為澄清油狀物的68，其無需任何進一步純化而使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.42(s，3H)。
步驟B 將2-溴-4-氯代苯甲醚(4.05g，18.29mmol)和乙醚(75ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，滴加入正丁基鋰(13ml的1.6M在己烷中的溶液，20.8mmol)。將得到的混合物於-78℃攪拌15分鐘，此後滴加醯胺68(5.04g，20.07mmol)。於-78℃將該混合物攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌2小時。然後將該混合物傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色固體的69(6.14g，92％)，其無需任何進一步純化而使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)。
步驟C
將69(6.14g，18.46mmol)和二氯甲烷(100ml)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃，用幾分鐘滴加三溴化硼(50ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，50mmol)。將得到的深色混合物於-78℃攪拌30分鐘，此後使其溫熱至室溫並再攪拌1小時。將該混合物小心傾入冰中，將兩相混合物攪拌30分鐘。然後將其傾入含有二氯甲烷和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色固體的70(5.68g，96％)，其無需任何進一步純化而使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.61(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)。
步驟D 根據通用方法II，使用苯酚70(5.68g，17.83mmol)、溴代乙酸乙酯(2ml，18.03mmol)、碳酸鉀(9.61g，69.53mmol)和丙酮(35ml)，得到為黃色粘性油狀物的酯，其無需任何進一步純化而使用。根據通用方法III，使用該酯(6.83g，16.88mmol)、氫氧化鋰(1.42g，33.84mmol)、水(20ml)、THF(50ml)和乙醇(20ml)。用幾份乙醚洗滌該產物，得到為白色固體的71，其無需任何進一步純化而使用。
步驟E根據通用方法IV，使用羧酸71(0.168g，0.445mmol)、亞碸399(0.098g，0.438mmol)、EDAC(0.211g，1.10mmol)、HOBt(0.076g，0.562mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色固體的67(0.18g，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.26(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(d，J＝6Hz，1H)，7.64-7.59(m，3H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，6.90(m，1H)，4.74(s，2H)，4.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.02(m，4H)，2.21(s，3H)。
實施例25 根據通用方法IV，使用羧酸105(0.195g，0.65mmol)、6-氨基苯並噻唑(Lancaster，0.105g，0.70mmol)、EDAC(0.23g，1.20mmol)、HOBt(0.105g，0.78mmol)和DMF(5ml)，但不使用三乙胺。產物經快速層析純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的72(0.24g，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.92(s，1H)，8.64(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.42(s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，4.73(s，2H)。
實施例26 步驟A
根據通用方法I，使用3，5-二氯苯甲醯氯(5.0g，23.87mmol)、4-氯代苯甲醚(3.40g，23.84mmol)、氯化鋁(5.56g，41.70mmol)和二氯甲烷(100ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/二氯甲烷洗脫，得到為黃色固體的74(1.18g，16％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.62(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56-7.49(m，4H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)。
步驟B 根據通用方法II，使用苯酚74(1.18g，3.91mmol)、溴代乙酸乙酯(0.6ml，5.41mmol)、碳酸鉀(2.66g，19.25mmol)和丙酮(15ml)，得到為黃色、粘性油狀物的75，其無需任何進一步純化而使用。
步驟C 根據通用方法III，使用酯75(3.9mmol)、氫氧化鋰(0.396g，9.44mmol)、水(10ml)、THF(40ml)和乙醇(10ml)，得到為白色固體的76，將其用己烷洗滌並真空乾燥(1.32g，94％)。
步驟D根據通用方法IV，使用羧酸76(0.128g，0.356mmol)、亞碸399(0.076g，0.339mmol)、EDAC(0.114g，0.595mmol)、HOBt(0.057g，0.422mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇作為洗脫劑，得到為白色固體的73(0.125g，65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，6.86(br s，2H)，4.72(s，2H)，4.04(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.06-2.92(m，4H)，2.21(s，3H)。
實施例27 根據通用方法IV，使用羧酸105(0.125g，0.417mmol)、3-氨基苯鄰二甲醯亞胺(TCI，0.062g，0.382mmol)、EDAC(0.132g，0.689mmol)、HOBt(0.063g，0.467mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇作為洗脫劑，得到為白色固體的77(0.038g，22％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.10(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.97(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.73(t，J＝6Hz，1H)，7.63-7.56(m，4H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)。
實施例28 根據通用方法V，使用羧酸71(11.24g，29.84mmol)、草醯氯(3.9ml，44.71mmol)、DMF(5ml)和氯仿(250ml)製備醯氯，其無需進一步純化而使用。根據通用方法VI，使用該醯氯、磺醯胺466(5.12g，27.49mmol)、碳酸氫鈉(11.12g，132mmol)、丙酮(300ml)和水(10ml)。產物經從乙腈/水中結晶純化，得到為白色固體的78(9.01g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.47(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.73-7.50(m，5H)，7.30-7.26(m，3H)，4.84(s，2H)，2.19(s，3H)。C23H17ClF4N2O5S的分析計算值C，50.70；H，3.14；N，5.14。實測值C，50.75；H，3.10；N，5.21。
實施例29 根據通用方法V，使用羧酸76(0.157g，0.437mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(3滴)和二氯甲烷(5ml)製備醯氯，其無需任何進一步純化而使用。根據通用方法VI，使用該醯氯、磺醯胺466(0.072g，0.387mmol)、碳酸氫鈉(0.210g，2.5mmol)、丙酮(5ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到為白色固體的79(0.117g，57％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.76(s，2H)，7.75-7.55(m，5H)，7.30-7.25(m，3H)，4.85(s，2H)，2.22(s，3H)。
實施例30
根據通用方法IV，使用羧酸131(0.109g，0.345mmol)、6-氨基苯並噻唑(Lancaster，0.056g，0.373mmol)、EDAC(0.164g，0.855mmol)、HOBt(0.064g，0.474mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到為白色固體的80(0.120g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.18(s，1H)，9.30(s，1H)，8.50(s，1H)，8.26(s，1H)，8.13(d，J＝9Hz，1H)，8.05(t，J＝9Hz，2H)，7.75-7.66(m，2H)，7.56(m，2H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)。
實施例31 根據通用方法IV，使用羧酸49(0.106g，0.324mmol)、6-氨基苯並噻唑(Lancaster，0.051g，0.3393mmol)、EDAC(0.158g，0.824mmol)、HOBt(0.0584g，0.429mmol)和DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到為白色固體的81(0.105g，70％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.22(s，1H)，9.31(s，1H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.67(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.59-7.48(m，5H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)。
實施例32 根據通用方法V，使用羧酸105(0.129g，0.43mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(3ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、5-氨基-2-甲基苯並噻唑二鹽酸鹽(0.087g，0.367mmol)、碳酸氫鈉(0.324g，3.86mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到為白色固體的82(0.118g，74％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.02(s，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.66-7.47(m，6H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.80(s，3H)。
實施例33 根據通用方法V，使用羧酸49(0.110g，0.337mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(5ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、5-氨基-2-甲基苯並噻唑二鹽酸鹽(0.078g，0.329mmol)、碳酸氫鈉(0.293g，3.49mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇純化，得到為白色固體的83(0.079g，49％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.12(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.67(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.58-7.48(m，5H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.80(s，3H)。
實施例34 根據通用方法V，使用羧酸129(0.094g，0.298mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(5ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、5-氨基-2-甲基苯並噻唑二鹽酸鹽(0.068g，0.287mmol)、碳酸氫鈉(0.310g，3.69mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)。產物經快速層析純化，用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到為褐色固體的84(0.042g，31％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.09(s，1H)，8.22(d，J＝9Hz，2H)，8.13(d，J＝6Hz，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)，7.49(d，J＝3Hz，1H)，7.25(d，J＝6Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.80(s，3H)。
實施例35 根據通用方法V，使用羧酸105(0.104g，0.347mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(4ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、4-甲基磺醯基苯胺(0.06g，0.350mmol)、碳酸氫鈉(0.214g，2.55mmol)、水(0.5ml)和丙酮(6ml)。產物經快速層析純化，用3∶2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為白色固體的85(0.061g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.34(s，1H)，7.90-7.76(m，6H)，7.66-7.47(m，5H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，3.18(s，3H)。
實施例36
步驟A 將2-氯-5-硝基苯甲醛(1.84g，9.92mmol)、硫(0.360g，11.23mmol)、氨(5ml)和甲醇(30ml)置於一攪拌的Parr貯罐(bomb)中。密封貯罐並在攪拌下加熱至85-90℃16小時。將該混合物冷卻至室溫並傾入含有二氯甲烷和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並除去溶劑，得到為橙色固體的87(1.26g，70％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(s，1H)，9.13(d，J＝4Hz，1H)，8.47(d，J＝12Hz，1H)，8.36(dd，J＝12，4Hz，1H)。
步驟B 將化合物87(1.26g，6.97mmol)、鐵粉(1.89g，33.84mmol)、濃鹽酸(7ml)和乙醇(35ml)加入一園底燒瓶中。將混合物加熱至回流並攪拌2小時，此後使其冷卻至室溫。然後將該混合物傾入到水中，通過緩慢加入固體碳酸氫鈉使呈鹼性。然後將其傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為褐色固體的88(0.470g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.82(s，1H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，6.99(dd，J＝9，3Hz，1H)5.40(s，2H)。
步驟C根據通用方法V，使用羧酸129(0.1 25g，0.396mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和二氯甲烷(5ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、胺88(0.063g，0.419mmol)、碳酸氫鈉(0.173g，2.06mmol)、水(0.5ml)和丙酮(5ml)，得到黃色固體。用幾份乙醚洗滌該固體，真空乾燥得到為黃色固體的86(0.083g，47％)。
實施例37 步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(Lancaster，2.03g，13.09mmol)、2-硫代咪唑(1.54g，15.38mmol)、碳酸鉀(6.31g，45.66mmol)和DMF(25ml)置於一園底燒瓶中。將得到的混合物加熱至80-90℃3小時，然後冷卻至50℃並攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫並傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為橙色油狀物的90，其可無需純化而使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.30(br m，2H)，7.08(s，1H)，7.03(d，J＝6Hz，1H)，2.53(s，3H)。
步驟B 將化合物90(0.121g，0.51mmol)、冰醋酸(3ml)和過氧化氫(0.491g的30％w/w溶液，4.33mmol)置於一園底燒瓶中。將得到的混合物加熱至85-90℃2小時，然後使其冷卻至室溫並傾入含有飽和亞硫酸氫鈉溶液的燒瓶中。通過緩慢加入固體碳酸氫鈉將該混合物調至pH7，然後傾入含有乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為白色固體的91(0.092g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.32(br m，2H)，2.47(s，3H)。
步驟C 將化合物91(0.092g，0.34mmol)、Pd/C(0.01g，10％w/w)和乙醇置於Parr瓶中。用氫氣(3X)吹洗該瓶，使最終壓力為40psig。於室溫下攪拌該混合物30分鐘，此後使該瓶減壓，通過硅藻土墊過濾該混合物，減壓除去溶劑，得到為黃色固體的92(0.083g，收率＞100％)，其無需任何進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.54(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.74(s，1H)，7.60(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)，7.18(br s，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，2.05(s，3H)。
步驟D根據通用方法V，使用羧酸49(0.100g，0.31mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和氯仿(3ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、胺92(0.065g，0.273mmol)、碳酸氫鈉(0.134g，1.59mmol)、水(0.5ml)和丙酮(4ml)，得到褐色固體。用幾份乙醚洗滌該固體，乾燥得到為褐色固體的89(0.105g，62％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.74(s，1H)，10.26(s，1H)，7.70-7.27(m，10H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.20(s，3H)。
實施例38 步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(Lancaster，1.65g，13.09mmol)、2-硫代噻唑(1.46g，12.46mmol)、碳酸鉀(5.04g，36.47mmol)和DMF(25ml)置於一園底燒瓶中。將得到的混合物加熱至80-90℃3小時，然後冷卻至50℃並攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫並傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為橙色固體的94(2.51g，93％)，其可無需純化而使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，2.57(s，3H)。
步驟B 將化合物94(0.103g，0.41mmol)、冰醋酸(3ml)和過氧化氫(0.210g的30％w/w溶液，1.85mmol)置於一園底燒瓶中。將得到的混合物加熱至85-90℃2小時，然後使其冷卻至室溫並傾入含有飽和亞硫酸氫鈉溶液的燒瓶中。通過緩慢加入固體碳酸氫鈉將該混合物調至pH7，然後傾入含有乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為白色固體的95(0.103g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10-8.00(m，4H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)，2.64(s，3H)。
步驟C 將化合物95(0.074g，0.34mmol)、Pd/C(0.018g，10％w/w)和乙醇(2ml)置於Parr瓶中。用氫氣(3X)吹洗該瓶，使最終壓力為45psig。於室溫下攪拌該混合物30分鐘，此後使該瓶減壓，通過硅藻土墊過濾該混合物，減壓除去溶劑，得到為黃色油狀物的96，其無需任何進一步純化而使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，J＝3Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，5.81(br s，2H)，2.13(s，3H)。
步驟D根據通用方法V，使用羧酸49(0.104g，0.31mmol)、草醯氯(0.6ml的2.0M二氯甲烷溶液，1.2mmol)、DMF(4滴)和氯仿(4ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、胺96(0.071g，0.2793mmol)、碳酸氫鈉(0.1434g，1.70mmol)、水(0.5ml)和丙酮(4ml)，得到褐色固體。用幾份乙醚洗滌該固體，乾燥得到為褐色固體的93(0.129g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.35(s，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)，8.09(d，J＝3Hz，1H)，7.75-7.39(m，7H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.22(s，3H)。
實施例39 根據通用方法V，使用羧酸49(0.108g，0.331mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和氯仿(3ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺(根據Erlenmeyer (Helv，Chim.Acta，30，2058-2060，1947)的方法製備，0.056g，0.318mmol)、碳酸氫鈉(0.146g，1.74mmol)、水(0.5ml)和丙酮(6ml)，得到為黃色固體的97(0.05g，32％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.19(s，1H)，7.95-7.90(m，3H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.70-7.48(m，7H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，4.80(s，2H)。
實施例40
根據通用方法V，使用羧酸49(0.112g，0.343mmol)、草醯氯(0.1ml，1.15mmol)、DMF(4滴)和氯仿(3ml)製備醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺(根據Brown，E.V.(Journal of Organic Chimistry，42(19)，3208-3209，1977)的方法製備，0.050g，0.312mmol)、碳酸氫鈉(0.137g，1.63mmol)、水(0.5ml)和丙酮(6ml)，得到為黃色固體的98(0.064g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.69-7.47(m，7H)，7.37(s，1H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)。
實施例41 步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(5.0g，32.2mmol)、碳酸鉀(15.34g，111mmol)、3-巰基乙醇(3.2ml，37mmol)和DMF(30ml)置於一園底燒瓶中。於室溫下，將得到的混合物攪拌16小時，此後將其傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為稠的黃色油狀物的100，其無需任何進一步純化而使用。
步驟B 將化合物100(約32mmol)和甲醇(100ml)加入一園底燒瓶中。將過硫酸氫鉀製劑(Aldrich，29.43g，47.9mmol)和水(125ml)置於另一燒瓶中。於室溫下，用幾分鐘將過硫酸氫鉀製劑的溶液滴加到化合物100的溶液中。於室溫下，將得到的溶液攪拌1小時。然後將其傾入含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到黃色油狀物，將其真空乾燥，得到為黃色固體的101(7.91g，95％)。
步驟C 將化合物101(0.522g，2.01mmol)、Pd/C(0.04g，10％w/w)和乙醇(5ml)置於Parr瓶中。用氫氣(3X)吹洗該瓶，使氫氣最終壓力為40psig。於室溫下，攪拌得到的混合物1小時，此後使其通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到綠色油狀物，其真空下固化得到為黃色固體的102(0.44g，95％)。
步驟D根據通用方法V，使用羧酸49(0.302g，0.924mmol)、草醯氯(0.15ml，1.72mmol)、DMF(4滴)和氯仿(10ml)製備醯氯。根據通用方法X，使用該醯氯、胺102(0.190g，0.86mmol)、碳酸氫鈉(0.323g，4.16mmol)、水(0.5ml)和丙酮(10ml)，得到為褐色固體的99(0.326g，70％)。
實施例43 步驟A 根據通用方法II，使用5-氯-2-羥基二苯酮(15g，64mmol)、溴代乙酸乙酯(7.7ml，71mmol)和碳酸鉀(44g，320mmol)進行該反應，以96％的收率得到為白色固體的104。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.8(t，3H)，4.1(q，2H)，4.8(s，2H)，7-7.8(m，8H)。
步驟B
根據通用方法III，於室溫下，將104(19.6g，62mmol)、LiOH·H2O(3.18g，76mmol)在乙醇(250ml)和水(70ml)中攪拌1小時以進行該反應。用二氯甲烷提取後，乾燥(硫酸鎂)並除去溶劑，以86％的收率得到為白色泡沫物的105。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.6(s，2H)，7-7.8(m，8H)，13(s，1H)。
步驟C將105(1g，3.4mmol)和18ml亞硫醯氯的混合物回流1小時。濃縮該反應混合物，得到溶於乙腈的粗產物。將其滴加到1-(4』-氨基苯基)-1，2，4-三唑(0.54g，3.4mmol)和三乙胺(0.73ml，5.25mmol)在乙腈(10ml)中的攪拌混合物中。將該混合物回流6小時，於室溫下攪拌24小時。將乙酸乙酯加入到該反應混合物中。用水洗滌後，乾燥(硫酸鎂)並除去溶劑，粗產物經矽膠快速柱層析純化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。如此得到0.039g(3％)為白色固體的103。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.2-7.8(m，12H)，8.2(s，1H)，9.2(s，1H)，10.0(s，1H)。
實施例44 按照用於合成103的方法，使用4-嗎啉代(morpholino)苯胺，以38％的收率得到為灰色固體的106。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3(s，4H)，3.7(s，4H)，4.6(s，2H)，6.82(m，2H)，7.1-7.8(m，10H)，9.4(s，1H)。
實施例45 按照用於合成103的方法，使用對氨基苯磺醯胺，經矽膠快速柱層析純化，用20％丙酮的二氯甲烷溶液洗脫後，以6％的收率得到為白色固體的107。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，6.82(m，2H)，7.1-7.8(m，12H)，10.1(s，1H)。
實施例46 按照用於合成103的方法，使用4-(4-氨基苯基)-1，2，3-噻二唑作為苯胺，以20％的收率得到為灰色固體的108。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.2(d，1H)，7.4-8.1(m，112H)，9.41(s，1H)，10.0(s，1H)。
實施例47
步驟A 根據通用方法I，用2-噻吩甲醯氯(1.5ml，14mmol)、對-氟代苯甲醚(1.7ml，14mmol)和氯化鋁(1.9g，14mmol)在二氯甲烷(200ml)中回流24小時，以進行該反應。經矽膠快速柱層析純化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脫後，以39％的收率得到110。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.95(d，1H)，7.19(t，1H)，7.32(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.51(d，1H)，8.06(d，1H)，10.3(s，1H)。
步驟B 根據通用方法II，使用在丙酮(25ml)中的110(0.5g，2.17mmol)、溴代乙酸乙酯(0.24ml，2.17mmol)和碳酸鉀(1.53g，10.85mmol)進行該反應3小時。經處理後，以97％的收率得到為油狀物的111。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.1(t，3H)，4.1(q，2H)，4.8(s，2H)，7.07(d，1H)，7.19(t，1H)，7.43(d，1H)，7.49-7.52(m，2H)，8.07(d，1H)。
步驟C 按照通用方法III中描述的方法，以22％的收率得到為固體的112。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.05(d，1H)，7.18(t，1H)，7.41(d，1H)，7.42-7.6(m，2H)，8.06(d，1H)。
步驟D根據通用方法IV，使用112(0.14g，0.43mmol)、HOBT(0.06g，0.43mmol)、5-氨基吲唑(0.06g，0.43mmol)、EDAC(0.08g，0.43mmol)和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)進行該反應。經矽膠快速柱層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以23％的收率得到109。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.1-7.3(m，2H)，7.32(d，1H)，7.46(d，1H)，7.48(s，1H)，7.56(d，1H)，7.7(d，1H)，7.98(s，1H)，8.04(s，1H)，8.1(d，1H)，9.8(s，1H)，13(s，1H)。
實施例48
步驟A 按照通用方法I中所述的方法，使用2-糠醯氯和對-氯代苯甲醚，以73％的收率得到為黃色固體的114。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.7(m，1H)，6.93(d，1H)，7.2(2，1H)，7.4(m，2H)，8.04(s，1H)，10.4(1H)。
步驟B 將114(1g，4.49mmol)、溴代乙酸乙酯(0.5ml，4.49mmol)和碳酸鉀(3.17g，22.45mmol)的混合物在丙酮(50ml)中攪拌24小時。向其中加入1N氫氧化鈉，直至固體溶解。用乙酸乙酯提取該氫氧化鈉溶液1次，然後用1N HCl酸化。接著用乙酸乙酯提取。乾燥(硫酸鎂)並真空除去溶劑後，粗產物經用己烷/乙酸乙酯重結晶。收集為白色固體的化合物115(1g，79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，6.7(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(m，1H)，7.6(d，1H)，8.1(s，1H)，13.1(br s，1H)。
步驟C按照通用方法IV中描述的方法，使用5-吲唑，以61％的收率得到為固體的113。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，6.8(m，1H)，7.21(d，1H)，7.3-7.7(m，5H)，8.06(s，1H)，8.1(s，2H)，10(s，1H)，13(s，1H)。
實施例49 步驟A 將3-噻吩甲酸(3.58g，28mmol)和亞硫醯氯(15ml)的混合物回流3小時。濃縮該反應混合物並進一步真空乾燥。將得到的濃縮物加入到氯化鋁(7.61g，56mmol)和對-氯代苯甲醚(3.41ml，28mmol)的懸浮液中。將該懸浮液加熱至回流24小時。將水緩慢加入到該反應混合物中，先用二氯甲烷，接著用乙酸乙酯提取該含水混合物。合併有機溶液，經硫酸鎂乾燥。除去溶劑後，粗產物經矽膠快速柱層析純化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脫。如此得到0.13g(2％)為油狀物的117。1HNMR(DMSO-d6，300WHz)δ7(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.6-7.7(m，1H)，8.2(m，1H)，10.4(s，1H)。
步驟B 按照通用方法II，以45％的收率得到為油狀物的118。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.1(t，3H)，4.08(q，2H)，4.8(s，2H)，7.07(d，1H)，7.38(d，1H)，7.44(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.6(dd，1H)，8.11(d，1H)。
步驟C 按照通用方法III，以67％的收率得到為油狀物的119。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.1(d，1H)，7.38(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，8.2(m，1H)。
步驟D按照通用方法IV，使用5-吲唑，以36％的收率得到為白色固體的116。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.35(d，具細分裂的峰，1H)，7.42(d，1H)，7.45(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6-7.65(m，1H)，8(s，1H)，8.05(s，1H)，8.3(m，1H)，9.8(s，1H)，13(s，1H)。
實施例50 按照通用方法IV，使用4-(3-嗎啉代)丙氧基-2-甲基苯胺，經矽膠快速柱層析純化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以7％的收率得到為白色固體的120。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.7-1.9(m，2H)，2(s，3H)，2.2-2.4(m，6H)，3.5-3.6(m，4H)，3.9(t，2H)，4.75(s，2H)，6.7(d，1H)，6.74(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.5(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.63(d，1H)，8.08(d，1H)，9(s，1H)。
實施例51 按照通用方法IV，使用4-嗎啉磺醯基-2-甲基苯胺，經矽膠快速柱層析，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以26％的收率得到為白色固體的121。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.1(br s，4H)，3.7(s，4H)，4.8(s，2H)，7(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.43(d，2H)，7.54(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.2(d，1H)，9.8(s，1H)。
實施例52 按照通用方法IV，使用4-嗎啉磺醯基-2-甲基苯胺，經矽膠快速柱層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以24％的收率得到為白色固體的122。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.6-2.8(m，2H)，2.9(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7(t，2H)，4.8(s，2H)，7(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.43(d，2H)，7.54(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.2(d，1H)，9.8(s，1H)。
實施例53 按照通用方法IV，經矽膠快速柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以35％的收率得到為白色固體的123。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.0(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.9(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7(t，2H)，4.8(s，2H)，6.7(s，1H)，6.78(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，8.05(s，1H)，9(s，1H)。
實施例54 按照通用方法IV，經矽膠快速柱層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以32％的收率得到為白色固體的124。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.1(s，3H)，4.8(s，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(s，具細分裂的峰，1H)，7.42-7.5(m，2H)，7.5-7.7(m，5H)，7.8(d，2H)，9.2(s，1H)。
實施例55 按照用於合成化合物103的所述方法，經矽膠快速柱層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以42％的收率得到為白色固體的125。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，4.8(s，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.5(d，1H)，7.5-7.7(m，5H)，7.73(d，1H)，8.1(d，1H)，9.3(s，1H)。
實施例56 步驟A 按照通用方法I，經矽膠快速柱層析純化，用30％己烷的二氯甲烷溶液洗脫後，以9％的收率得到127。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.97(d，1H)，7.38(s，1H)，7.42(d，1H)，7.7(t，1H)，7.98(d，1H)，8-8.1(m，2H)，10.4(s，1H)。
步驟B 按照通用方法II，以定量收率得到為油狀物的128，其無需任何另外純化而用於隨後的反應。
步驟C 根據通用方法III，以定量收率得到為白色固體的129。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.6(s，2H)，7.1(d，1H)，7.5(s，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，8-8.1(m，2H)，12(br s，1H)。
步驟D按照通用方法IV，經矽膠快速柱層析純化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫後，以11％的收率得到為黃色固體的126。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.0(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.9(t，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7(t，2H)，4.7(s，2H)，6.7(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6-7.7(m，2H)，8-8.1(m，2H)，8.2(s，1H)，9(s，1H)。
實施例57 通過與草醯氯(0.1ml，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)和1滴DMF(Aldrich，Sure Seal)中反應將酸49(0.1g，0.3mmol)轉化為醯氯。於室溫下攪拌該反應物1小時。真空除去溶劑。按照通用方法VI，通過將該醯氯加入到在丙酮(10ml)和水(1ml)中的6-氨基-均-三唑並(1，5-a)吡啶(0.04g，0.3mmol；通過Potts，K.T.和Surapaneni，C.R.(J.Heterocyclic Chem.，1970，7，1019)的方法製備)和碳酸氫鈉(0.2g，2.2mmol)中製備標題化合物。產物經矽膠層析分離，用氯仿/甲醇(95∶5，v/v)洗脫，得率15％。MS(ES(+))m+1/z 443。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(s，1H)，9.66(s，1H)，8.32(s，1H)，7.79(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.4(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，4.79(s，2H)。
實施例58 通過與草醯氯(0.1ml，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)和1滴DMF(Aldrich，Sure Seal)中反應使酸49(0.1g，0.3mmol)轉化為醯氯。於室溫下攪拌該反應物1小時。真空除去溶劑。按照通用方法VI，通過將該醯氯加入到在丙酮(10ml)和水(1ml)中的6-氨基喹喔啉(0.045g，0.3mmol；通過Case，F.H.和Brennan，J.A.(JACS，1959，81，6297)的方法製備)和碳酸氫鈉(0.2g，2.2mmol)中製備標題化合物。產物經矽膠層析分離，用氯仿/甲醇(95∶5，v/v)洗脫，得率15％。MS(ES(+))m+1/z454。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.78(s，1H)，8.82(s，1H)，8.76(s，1H)，8.64(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.6(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，4.79(s，2H)。
實施例59 通過與草醯氯(0.1ml，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)和1滴DMF(Aldrich，Sure Seal)中反應使酸49(0.1g，0.3mmol)轉化為醯氯。於室溫下攪拌該反應物1小時。真空除去溶劑。按照通用方法VI，通過將該醯氯加入到在丙酮(10ml)和水(1ml)中的6-氨基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶(0.04g，0.3mmol；通過Brooks，W.和Day，A.R.(J.HeterocyclicChem.，1969，6(5)，759)的方法製備)和碳酸氫鈉(0.2g，2.2mmol)中製備標題化合物。產物經矽膠層析分離，用氯仿/甲醇(9∶1，v/v)洗脫，得率10％。MS(ES(+))m+1/z443。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.66(s，1H)，8.83(s，1H)，8.66(s，1H)，8.28(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.4(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，4.79(s，2H)。
實施例60 將2-羥基-5-硝基二苯酮(1.09g，4.50mmol，其可通過Hayashi，I.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1983，56(8)，2432-7)的方法製備)、2-溴-N-苯基乙醯胺(1.01g，4.74mmol，其可通過Vloon，W.等(J.Med.Chem.，1987，30，20-24)的方法製備)和碳酸鉀(656mg，4.74mmol)加入到DMF(20ml)中。於室溫下攪拌該反應物16小時。將該反應物傾入冰水中，形成沉澱。過濾沉澱物，用水洗滌。用Biotage快速層析系統，經矽膠層析純化產物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到1g(2.66mmol，得率59％)。MS(ES(+))m+1/z 377，MS(ES(-))m-1/z 375。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.96(s，1H)，8.46(dd，1H)，8.36(d，1H)，7.90(d，2H)，7.66(m，3H)，7.55(m，2H)，7.34(t，2H)，7.19(d，1H)，7.13(t，1H)，4.79(s，2H)。
實施例61 將化合物133(50mg，133mmol)和阮內鎳催化劑(Aldrich，45mg，90％重量)加入到乙醇(30ml)中並置於50psig氫氣壓力下的Parr氫化器中。每隔1小時加入另外的催化劑(100mg)。3小時後，過濾該催化劑，真空除去溶劑。產物經矽膠層析純化，用氯仿/甲醇(98∶2)洗脫，得到38.6mg(112mmol，得率84％)。MS(ES(+))m+1/z 347。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.06(s，1H)，7.90(d，2H)，7.60(m，3H)，7.48(m，2H)，7.30(t，2H)，7.09(t，1H)，6.90(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.74(d，1H)，4.59(s，2H)，3.62(br s，2H)。
實施例62 步驟A 將2-溴-4-氯代苯甲醚(24.4g，0.11mol)滴加到鎂(2.7g，0.11mol)在含結晶碘的乙醚(150ml)的攪拌的懸浮液中。將該混合物加熱至回流2小時。滴加2-氰基吡啶(11.4g，0.11mol)的乙醚(100ml)溶液，將得到的懸浮液(形成黃-褐色沉澱)回流2小時，冷卻至室溫，並傾入到冷的2N HCl(300ml)中。分離乙醚層並棄去。通過加入50％氫氧化鈉水溶液使水層呈鹼性，用乙醚(4×300ml)提取。用水洗滌合併的乙醚提取物，經硫酸鈉乾燥，蒸發得到棕色固體。產物經矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得到10.9g，得率40％。MS(ES+)m/z248.0(M+1，85％)，270(M+23，45％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(d，1H)，8.02(d，1H)，7.85(t，1H)，7.41-7.47(m，3H)，6.91(d，1H)，3.64(s，3H)。
步驟B使1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮(125mg，0.505mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中並在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。提供氮氣氛。滴加三溴化硼(1M在二氯甲烷中，2ml，2mmol)，將燒瓶溫熱至室溫過夜。滴加水(5ml)，用水洗滌燒瓶中的內容物1次，用鹽水洗滌1次，經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。使粗樣品溶於DMF(5ml)中。加入2-溴-N-苯基乙醯胺(113mg，0.532mmol，其可通過Vloon，W等(J.Med.Chem.，1987，30，20-24)的方法製備)和碳酸鉀(73.5mg，0.532mmol)。64小時後，將該燒瓶的內容物傾入冰水(50ml)中，過濾沉澱物。用Biotage快速層析系統，經矽膠層析純化產物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到15.5mg(42.3mmol，兩步得率8.4％)。MS(ES(+))m+1/z 367。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.38(s，1H)，8.60(d，1H)，8.20(d，1H)，7.93(td，1H)，7.60(m，3H)，7.47(m，2H)，7.33(t，2H)，7.12(t，1H)，6.94(d，1H)，4.63(s，2H)。
實施例63 將2-(2-苯甲醯基-4-氯代苯氧基)乙醯氯(0.1g，0.32mmol)溶於無水乙腈(2ml)中。使2-苯基羥胺(其可通過Org.Syn.累積第I卷，445頁概述的方法製備，0.35g)溶於乙醚中，經硫酸鎂乾燥。過濾該混合物，真空除去乙醚。使殘留物溶於乙腈(2ml)中並加入到醯氯溶液中。於室溫下攪拌該反應物3小時。形成沉澱並過濾。真空除去反應溶劑。產物經矽膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脫。合併含有產物的流分，真空除去溶劑得到50％的收率。MS(APCI(+))m+Na/z404。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(s，1H)，7.85-7.0(m，13H)，4.95(s，2H)。
實施例64 步驟A
於室溫下，將4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(8.0，29.2mmol，其可根據專利；Wellcome Foundation；GB 982572；1960；Chem.Abstr.；EN；63；2928b；1965中發現的方法製備)、吡咯烷(92.5ml，29.2mmol)和碳酸鉀(5.0g，35mmol)在DMF(30ml)中一起混合16小時。過濾該反應混合物，減壓除去溶劑，留下油狀物，使其溶於二氯甲烷中，用氫氧化鈉水溶液(1N)、水洗滌，乾燥並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為橙色油狀物的139(7.5g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(m，4H)，2.06(ddd，2H)，2.57(m，6H)，2.58(s，3H)，4.14(t，2H)，6.84(m，3H)，8.10(d，1H)。
步驟B 將化合物139(7.5g，28.4mmol)、Pd/C(0.75g，10％)和乙醇(300ml)置於攪拌的Parr瓶中。用氫氣使該瓶加壓至5atm並於室溫下攪拌3小時。然後通過硅藻土墊過濾該混合物，減壓除去溶劑，得到為橙色油狀物的140(6.0g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(m，4H)，1.98(ddd，2H)，2.19(s，3H)，2.42(m，6H)，3.28(br s，1H)，3.98(t，2H)，6.84(m，3H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸105(1.0g，3.9mmol)、胺140(1.22g，3.9mmol)、HOBt(5.25g，3.9mmol)、EDAC(0.9g，4.7mmol)、三乙胺(1.3ml，3.9mmol)和DMF(50ml)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為橙色油狀物的138(0.84g，36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.07(s，3H)，2.11(m，6H)，2.30(ddd，2H)，3.22(m，4H)，4.01(t，2H)，4.63(s，2H)，6.65(m，2H)7.01-7.55(m，6H)，7.79(dd，2H)，7.98(s，1H)，8.13(s，1H)。
實施例65 步驟A 以與製備化合物139相同的方式使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和嗎啉(5.0g，18.2mmol)。得到為油狀物的化合物142(5.1g，100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.02(ddd，2H)，2.38-2.56(m，6H)，2.64(s，3H)，3.73(m，4H)，4.11(t，2H)，6.81(m，2H)，8.09(d，1H)。
步驟B 以與製備化合物140相同的方式使用化合物142(5.1g，18.2mmol)。得到為油狀物的胺143(4.3g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.94(ddd，2H)，2.19(s，3H)，2.49-2.54(m，6H)，3.39(br s，1H)，3.75(m，4H)，3.96(t，2H)，6.64-6.70(m，3H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸105、胺143、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為油狀物的141(1.3g，67％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.98(ddd，2H)，2.11(s，3H)，2.48-2.56(m，6H)，3.75(m，4H)，4.02(t，2H)，4.68(s，2H)，6.6-7.37(m，9H)7.86(d，2H)，8.11(s，1H)。
實施例66 步驟A 以與製備化合物139相同的方式使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和1-甲基哌嗪(5.0g，18.2mmol)。得到為油狀物的化合物144(3.4g，63％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.98(ddd，2H)，2.26(s，3H)，2.38-2.60(m，10H)，2.65(s，3H)，4.11(t，2H)，6.80(m，2H)，8.10(d，1H)。
步驟B 以與製備化合物140相同的方式使用化合物144(3.4g，12.5mmol)。得到為油狀物的胺145(3.1g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.88(ddd，2H)，2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，2.26-2.65(m，10H)，3.35(br s，1H)，3.89(t，2H)，6.50-6.70(m，3H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸105、胺145、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為油狀物的144(0.95g，47％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92(m，2H)，2.05(s，3H)，2.29(s，3H)，2.40-2.70(m，10H)，3.39(s，1H)，3.95(t，2H)，4.62(s，2H)，6.70(s，2H)，6.90(d，1H)，6.72-7.60(m，5H)7.81(d，2H)，8.06(s，1H)。
實施例67
步驟A 以與製備化合物139相同的方式，使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和硫代嗎啉-1-氧化物(5.0g，18.2mmol，其可根據Nachtergaele，Willy A.，Anteunis，Marc J.O.(Bull.Soc.Chim.Belg.；EN；89；7；1980；525-536)的方法製備)。得到為油狀物的化合物147(2.1g，37％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(ddd，2H)，2.65(s，3H)，2.63(t，2H)，2.65-3.20(m，8H)，4.12(t，2H)，6.82(m，2H)，8.10(s，1H)。
步驟B 以與製備化合物140相同的方式使用化合物147(2.1g，6.7mmol)。得到為油狀物的胺148(2.1g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(ddd，2H)，2.15(s，3H)，2.58(t，2H)，2.65-3.25(m，10H)，3.84(t，2H)，6.28(m，3H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸105、胺148、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為油狀物的146(0.7g，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.95(ddd，2H)，2.71(s，3H)，2.63(t，2H)，2.65-3.20(m，8H)，4.00(t，2H)，4.67(s，2H)，6.72(s，2H)，7.03(d，2H)，7.38-7.85(m，6H)，7.85(m，2H)，8.15(s，1H)。
實施例68 步驟A 以與製備化合物139相同的方式使用4-(3-溴代丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯和咪唑(5.0g，18.2mmol)。得到為油狀物的化合物150(3.1g，61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(ddd，2H)，2.66(s，3H)，3.64(d，2H)，4.00(d，2H)，6.8(s，2H)，6.95(d，2H)，7.11(d，2H)，7.53(s，1H)，8.10(d，1H)。
步驟B
以與製備化合物140相同的方式使用化合物150(3.1g)。得到為油狀物的胺148(0.71g，26％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(ddd，2H)，2.18(s，3H)，3.88(t，2H)，4.06(br s，1H)，4.25(t，2H)，6.60(m，3H)，6.98(d，2H)，7.13(d，2H)，7.13(d，2H)，7.82(s，1H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸105、胺151、HOBt、EDAC、三乙胺和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為油狀物的149(1.1g，51％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(ddd，2H)，2.18(s，3H)，3.80(t，2H)，4.18(t，2H)，4.63(s，2H)，6.60-6.72(m，8H)，7.82(d，2H)，8.18(s，1H)。
實施例69 步驟A 步驟B
步驟C 根據通用方法II，使用5-氯-2-羥基二苯酮(25g，107.4mmol)、2-溴代丙酸甲酯、碳酸鉀(23.0g，161mmol)和丙酮(250ml)的混合物，得到為黃色油狀物的155(32.0g，94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(d，3H)，3.64(s，3H)，4.62(q，1H)，6.78(d，1H)，7.22-7.61(m，5H)。
步驟D 根據通用方法III，使用酯155(11g，34.5mmol)、水(5ml)和乙醇(150ml)，但用氫氧化鈉(5ml的5N溶液，25mmol)代替氫氧化鋰。得到為棕色油狀物的酸156(4.5g，43％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.65(d，3H)，4.96(q，1H)，7.10-7.98(m，8H)。
步驟E根據通用方法IV，使用羧酸156、胺154(0.68g，3.3mmol)、EDAC、HOBt和DMF，得到為橙色油狀物的化合物152(1.1g，61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.6(d，3H)，1.95(ddd，2H)，2.05(s，3H)，2.26(s，6H)，2.45(t，2H)，3.88(t，2H)，4.92(q，1H)，6.64(m，9H)，7.84(d，2H)，8.22(s，1H)。
實施例70 步驟A 將5-氯-2-羥基二苯酮(6.3g，27mmol)、溴代氟代乙酸乙酯、碳酸鉀(4.5g，32mmol)和DMF(50ml)的混合物合併，將該反應混合物於80℃攪拌24小時。然後過濾該混合物，並傾入含乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為油狀物的158(7.0g，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，3H)，4.17(q，2H)，5.66(d，1H)，5.87(d，1H)，7.19-8.82(m，8H)。
步驟B
根據通用方法III，使用酯158、水和乙醇(150ml)，但用氫氧化鈉(5ml的5N水溶液)代替氫氧化鋰。減壓除去溶劑得到為白色結晶的159(5.4g，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.85(d，1H)，6.05(d，1H)，7.89(m，8H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸159、胺140、EDAC、HOBt和DMF，得到為黃色泡沫物的157(0.28g，17％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92(m，4H)，2.08(ddd，2H)，2.22(s，3H)，2.62-2.85(m，6H)，4.03(t，2H)，5.96(d，1H)，6.16(d，1H)，6.73(br，s，2H)，7.30-7.85(m，7H)，7.85(m，7H)，8.2(s，1H)。
實施例71 步驟A 將2-巰基-5-硝基苯並咪唑(2.0g，10.2mmol)、碳酸鉀(2.8g，20.4mmoI)、3-(N，N-二甲基氨基)-1-氯代丙烷鹽酸鹽(1.6g，10.2mmol)和DMF(50ml)置於一園底燒瓶中。於室溫下，將得到的混合物攪拌24小時，此後，減壓除去DMF，得到棕色油狀物。產物經快速層析純化，用9∶1二氯甲烷/乙醇作為洗脫劑，得到161(1.5g，54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.12(ddd，2H)，2.24(s，6H)，3.68(t，2H)，3.28(t，2H)，5.28(s，1H)，7.24(dd，1H)，8.18(dd，1H)，8.28(s，1H)。
步驟B 將化合物161(1.50g，5.36mmol)、Pd/C(0.15g，10％w/w)和乙醇(300ml)置於攪拌的Parr瓶中。用氫氣使該瓶加壓至5atm，於室溫下，將該混合物攪拌3小時。然後通過硅藻土墊過濾該混合物，減壓除去溶劑，得到為澄色油狀物的162(0.80g，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.91(ddd，2H)，2.27(s，6H)，3.18(t，2H)，3.47(br s，2H)，3.68(brs，2H)，6.54(dd，1H)，6.71(s，1H)，7.26(dd，1H)，8.27(s，1H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸105、胺162、EDAC、HOBt和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色結晶的160(0.24g，14％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(ddd，2H)，2.48(s，6H)，2.96(t，2H)，3.20(br s，2H)，4.62(s，2H)，5.22(s，1H)，6.86-8.20(m，11H)，9.00(s，1H)。
實施例72 根據通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基苯並咪唑、HOBt、EDAC和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色結晶的163(0.28g，35％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.66(s，2H)，6.97-8.16(m，11H)，9.11(s，1H)，10.1(br s，1H)。
實施例73 根據通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基吲哚、HOBt、EDAC和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色結晶的164(0.25g，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.71(s，2H)，6.58(s，1H)，7.06-8.72(m，14H)。
實施例74 根據通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基苯並咪唑酮、HOBt、EDAC和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色結晶的165(0.44g，27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.71(s，2H)，6.83-7.86(m，11H)，9.62(s，1H)，10.55(s，1H)，10.59(s，1H)。
實施例75 根據通用方法IV，使用羧酸105、5-氨基苯並三唑、HOBt、EDAC和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色結晶的166(0.75g，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.79(s，2H)，7.06-8.61(m，11H)，9.81(s，1H)，12.60(br s，1H)。
實施例76 根據通用方法IV，使用羧酸105、N1-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氨基苯甲醯胺、HOBt、EDAC和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色結晶的167(0.12g，12％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.21(t，6H)，2.83(q，4H)，2.90(dd，2H)，3.66(dd，2H)，4.73(s，2H)，7.04-7.95(m，13H)，9.43(s，1H)。
實施例77 根據通用方法IV，使用羧酸105、4-氨基苯甲醯胺、HOBt、EDAC和DMF。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到為白色結晶的168(0.13g，13％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.75(s，2H)，5.34(s，2H)，7.06-7.97(m，12H)，9.53(s，1H)。
實施例78 根據通用方法IV，使用羧酸112(0.15g，0.51mmol)、胺399(0.11g，0.51mmol)、HOBt(0.7g，0.51mmol)、EDAC(0.98g，0.51mmol)、三乙胺(0.14ml，0.10g，1.0mmol)和無水DMF(7ml)。用乙醚處理得到的黃色油狀物，得到為黃色固體的169(0.052g，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.08(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.20(m，3H)，6.84(s，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.70(m，2H)，3.54(m，2H)，2.87(m，2H)，2.64(m，2H)，2.02(s，3H)。
實施例79 步驟A 根據通用方法II，使用苯酚21(1.5g，6.4mmol)、碳酸鉀(4.4g，32.2mmol)、溴代乙酸乙酯(0.79ml，1.18g，7.1mmol)和丙酮(150ml)，得到為油狀物的171(4.0g，＞100％)。該產物無需任何進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝1.6Hz，1H)，8.75(d，J＝4Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(m，3H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.17(m，2H)，1.20(m，3H)。
步驟B 根據通用方法III，使用酯171(4.0g，12.5mmol)、THF(25ml)、水(12ml)、乙醇(12ml)和LiOH(1.32g，31.5mmol)。用乙醚處理得到的黃色凝膠，得到為淡黃色固體的172(1.09g，29％)。該產物無需任何進一步純化而用於下一步反應。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，4.82(s，2H)。
步驟C根據通用方法IV，使用羧酸172(0.10g，0.34mmol)、胺399(0.076g，0.34mmol)、HOBt(0.046g，0.34mmol)、EDAC(0.19g，0.34mmol)、三乙胺(0.1ml，0.68mmol)和無水DMF(5ml)。用乙醚處理得到的油狀物，得到為淡黃色固體的170(0.036g，21％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.88(s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.69(m，2H)，3.51(m，2H)，2.86(m，2H)，2.63(m，2H)，1.96(s，3H)。
實施例80 根據通用方法IV，使用羧酸172(0.10g，0.34mmol)、5-氨基吲唑(0.045g，0.34mmol)、HOBt(0.046g，0.34mmol)、EDAC(0.19g，0.34mmol)、三乙胺(0.1ml，0.68mmol)和無水DMF(5ml)。用乙醚處理得到的油狀物，得到為棕色固體的173(0.067g，49％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，9.82(s，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，8.71(m，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，2H)，7.61(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，4.70(s，2H)。MS(ES)407(M+)。
實施例81 根據通用方法IV，使用羧酸119(0.15g，0.51mmol)、胺399(0.11g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)、EDAC(0.1g，0.51mmol)、三乙胺(0.14ml，0.10g，1.0mmol)和無水DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用2％甲醇∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到黃色油狀物。用乙醚處理該油狀物，得到為淡黃色固體的174(0.065g，26％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.26(s，1H)，7.62(m，1H)，7.58(m，2H)，7.45(m，3H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，6.93(m，2H)，4.70(s，2H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，2.87(m，2H)，2.66(m，2H)。MS(ES)489(M+)。
實施例82 根據通用方法IV，使用羧酸119(0.15g，0.51mmol)、胺399(0.11g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)、EDAC(0.1g，0.51mmol)、三乙胺(0.14ml，0.10g，1.0mmol)和無水DMF(5ml)。產物經快速層析純化，用2％甲醇∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到黃色油狀物。用乙醚處理該油狀物，得到為淡黃色固體的175(0.046g，18％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，7.58(m，2H)，7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18(m，2H)，6.78(m，2H)，4.73(s，2H)，3.69(m，2H)，3.54(m，2H)，2.87(m，2H)，2.65(m，2H)，2.01(s，3H)。MS(ES)503(M+)。
實施例83 步驟A 將1-苄基咪唑(2.0g，12.6mmol)和無水THF(50ml)置於裝配有攪棒、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中並經乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(8.8ml，1.6M在己烷中的溶液，13.7mmol)，將反應物於-78℃攪拌15-20分鐘。滴加無水N，N-二甲基甲醯胺(1.3ml，0.0013mmol)，使反應物於-78℃再攪拌45分鐘。當判斷該反應完成時，通過滴加水猝滅該反應，用乙酸乙酯提取。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並減壓濃縮，得到為白色固體的177(2.1g，88％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，7.73(s，1H)，7.30(m，4H)，7.16(d，J＝7Hz，2H)，5.57(s，2H)。
步驟B 將2-溴-4-氯代苯甲醚(1.5ml，2.4g，11.4mmol)和乙醚(17ml)置於裝配有攪棒、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中並經乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。通過加料漏鬥滴加正丁基鋰(7.8ml，1.6M在己烷中的溶液，12.5mmol)，使反應物於-78℃攪拌30分鐘，此後通過滴加水猝滅該反應，用乙酸乙酯提取。收集有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到為白色固體的178(1.5g，42％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(m，4H)，7.16(m，1H)，7.00(m，3H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.11(d，J＝2.4Hz，1H)，5.07(m，2H)，4.49(bs，1H)，3.73(s，3H)。
步驟C 將醇178(1.5g，4.6mmol)、二氯甲烷(55ml)和二氧化錳(4.0g，46mmol)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。於室溫下，攪拌該反應物30分鐘，此後通過硅藻土墊過濾該反應物，減壓濃縮濾液，得到為透明凝膠狀的179(1.5g，＞99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.37(m，4H)，7.32(m，3H)，7.11(s，1H)，6.91(d，J＝12Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.75(s，3H)。
步驟D 根據通用方法IX，使用苯甲醚179(1.5g，4.6mmol)、二氯甲烷(30ml)和三溴化硼(12ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，11.5mmol)。通過矽膠墊過濾得到的棕色油狀物，用二氯甲烷作為洗脫劑，減壓除去溶劑，得到為黃色固體的180(0.9g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.34(m，9H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，5.65(s，2H)。
步驟E將苯酚180(0.1g，0.32mmol)、丙酮(7ml)、碳酸鉀(0.22g，1.6mmol)和2』-氯代N-乙醯苯胺(0.058g，0.34mmol)置於裝配有攪棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使反應物在回流下攪拌18-24小時，此後將其傾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。產物經快速層析純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯至1∶3己烷/乙酸乙酯作為溶劑梯度液洗脫，得到為白色固體的176(0.077g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，7.70(m，3H)，7.39(m，11H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.71(s，2H)。MS(ES)445(M+)，446(M+H)+。
實施例84 步驟A 根據通用方法V，使用5-氯-鄰-甲氧基苯甲酸(7.5g，40.2mmol)、二氯甲烷(75ml)、草醯氯(3.7ml，5.3g，42.2mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(4-5滴)。得到為黃色油狀物的182(8.0g，97％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟B 根據通用方法VII，使用醯氯182(8.0g，39mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.6g，78.0mmol)、氯仿(100ml)和三乙胺(27ml，19.7g，195mmol)。用乙醚處理得到的無色油狀物，得到為白色固體的183(6.0g，67％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.42(bs，3H)，3.19(bs，3H)。MS(ES)229(M+)。
步驟C 在一個裝配有攪棒、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，使1-甲基咪唑(2.0g，24.4mmol)溶於乙醚(50ml)中並經乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(15ml，1.6M在己烷中的溶液，24.4mmol)，使反應物於-78℃攪拌30分鐘。加入為固體的醯胺183(5.1g，22.2mmol)，維持反應溫度於-78℃。當判斷該反應完成時，通過滴加水猝滅該反應，用乙酸乙酯提取。收集有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。得到的產物經快速層析純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到184(3.3g，55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.53(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.42(d，J＝3Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.13(s，1H)，4.03(s，3H)，3.73(s，3H)。
步驟D 根據通用方法IX，使用苯甲醚184(3.3g，13.2mmol)、二氯甲烷(60ml)和三溴化硼(53ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，53mmol)，得到為黃色固體的185(2.0g，69％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，4.03(s，3H)。
步驟E將苯酚185(0.15g，0.67mmol)、丙酮(5ml)、碳酸鉀(0.46g，3.3mmol)和醯胺142(0.12g，0.70mmol)加入到裝配有攪棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使反應物在回流下攪拌18-24小時，此後將該反應物傾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。產物經快速層析純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯至1∶3己烷/乙酸乙酯作為溶劑梯度液洗脫，得到為白色固體的181(0.065g，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，7.55(m，5H)，7.29(t，J＝8Hz，2H)，7.10(m，3H)，4.74(s，2H)，4.02(s，3H)。
實施例85 步驟A 將2-溴-4-氯代苯甲醚(9.8ml，15.7g，71.3mmol)和無水THF(120ml)置於裝配有攪棒、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，經乾冰/丙酮浴將該反應物冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(45ml，1.6M在己烷中的溶液，72mmol)，使反應物於-78℃攪拌30分鐘。加入4-溴-2-噻吩甲醛(15g，79mmol)，使反應溫度維持於-78℃。當判斷該反應完成時，通過滴加水猝滅該反應，用乙酸乙酯提取。收集有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到187(16.3g，62％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟B 將醇187(16.3g，49mmol)、二氯甲烷(200ml)和二氧化錳(21.1g，240mmol)置於裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。於室溫下，攪拌該反應物18-24小時，此後通過硅藻土墊過濾該混合物，減壓除去溶劑，得到為橙色油狀物的188(2.3g，14％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，2H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，3.72(s，3H)。
步驟C 根據通用方法，使用苯甲醚188(2.3g，7.0mmol)、二氯甲烷(100ml)和三溴化硼(21ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，21mmol)，得到為黃色固體的189(2.1g，94％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.24(s，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)。
步驟D 將苯酚189(2.1g，6.6mmol)、N-甲基吡咯烷酮(100ml)和CuCN(1.2g，13.2mmol)加入一裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，將反應物加熱至回流2-5小時。當判斷該反應完成時，將該反應物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機物，用活性炭處理，經硫酸鈉乾燥，通過硅藻土墊過濾並減壓除去溶劑。得到的棕色油狀物經快速層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的190(0.5g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.17(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)。
步驟E 根據通用方法II，使用苯酚190(0.5g，1.9mmol)、碳酸鉀(0.66g，4.7mmol)、溴代乙酸乙酯(0.2ml，0.32g，1.9mmol)和丙酮(20ml)，得到為澄清油狀物的191(0.7g，＞100％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.09(s，1H)，7.62(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.07(m，2H)，1.21(m，3H)。
步驟F 根據通用方法III，使用酯191(0.7g，2mmol)、THF(10ml)、水(5ml)、乙醇(5ml)和LiOH(0.2g，5mmol)，得到為橙色膠狀物的192(0.5g，80％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟G根據通用方法IV，使用羧酸192(0.16g，0.49mmol)、胺399(0.13g，0.34mmol)、HOBt(0.079g，0.34mmol)、EDAC(0.14g，0.34mmol)和無水DMF(7ml)。用乙醚處理得到的產物，得到為淡黃色固體的186(0.052g，21％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.94(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.70(m，2H)，3.52(m，2H)，2.87(m，2H)，2.63(m，2H)，2.03(s，3H)。MS(ES)528(M+)。
實施例86 將酸192(0.36g，1.1mmol)、二氯甲烷(20ml)和草醯氯(0.1ml，0.14g，1.1mmol)加入到一裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃，加入N，N-二甲基甲醯胺(1-2滴)。用30-60分鐘使該反應物溫熱至室溫，此後減壓濃縮該混合物，得到醯氯。將該醯氯、乙腈(20ml)、三乙胺(0.4ml，0.29g，2.9mmol)和磺醯胺(0.26g，1.4mmol)混合，於室溫下攪拌18-24小時。當判斷該反應完成時，將該反應物傾入含水和乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑。用乙醚處理得到的膠狀物，得到為淡黃色固體的193(0.11g，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.95(s，1H)，8.11(s，1H)，7.61(m，6H)，7.23(s，2H)，4.87(s，2H)，2.23(s，3H)。
實施例87 步驟A 將2-溴-4-氯代苯甲醚(9.8ml，15.7g，71.3mmol)和乙醚(250ml)加入裝配有攪棒、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。經乾冰/丙酮浴將該反應物冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(45ml，1.6M在己烷中的溶液，72mmol)，使反應物於-78℃攪拌30分鐘，此後加入5-溴-2-噻吩甲醛(15g，79mmol)。當判斷該反應完成時，通過滴加水猝滅該反應，用乙酸乙酯提取。收集有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到195(20g，77％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟B 將醇195(20g，60mmol)、二氯甲烷(300ml)和二氧化錳(15.6g，180mmol)加入裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。於室溫下，攪拌該反應物90分鐘，此後將其通過硅藻土墊過濾，減壓濃縮濾液，得到為淡黃色油狀物的196(15.3g，77％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(m，1H)，7.42(s，1H)，7.33(t，J＝3，9Hz，1H)，7.26(t，J＝3Hz，1H)，7.17(m，1H)，3.72(s，3H)。
步驟C 根據通用方法IX，使用苯甲醚196(8.2g，25mmol)、二氯甲烷(175ml)和三溴化硼(74ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，74mmol)，得到197(6.8g，87％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.39(dd，J＝2.4，6Hz，1H)，7.35(m，4H)，6.94(dd，J＝3，9Hz，1H)。
步驟D 將苯酚197(8.5g，27mmol)、N-甲基吡咯烷酮(350ml)和氰化酮(I)(4.8g，54mmol)加入一裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，將反應混合物加熱至回流2-5小時。當判斷該反應完成時，將該反應物冷卻並傾入含乙酸乙酯和水的燒杯中。收集有機物，用活性炭處理，經硫酸鈉乾燥，通過硅藻土墊過濾並減壓除去溶劑，得到的棕色油狀物經快速層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的198(6.8g，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.04(t，J＝2Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.48(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(ES)262(M-H)+。
步驟E 根據通用方法II，使用苯酚198(1.5g，5.7mmol)、碳酸鉀(3.9g，29mmol)、溴代乙酸乙酯(0.7ml，1.1g，6.3mmol)和丙酮(125ml)，得到為澄清油狀物的199(2.0g，＞100％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟F 根據通用方法III，使用酯199(2.0g，5.7mmol)、THF(20ml)、水(10ml)、乙醇(10ml)和LiOH(1.0g，22.8mmol)，得到為橙色膠狀物的200(0.42g，23％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟G根據通用方法IV，使用羧酸200(0.42g，1.3mmol)、胺399(0.36g，1.6mmol)、HOBt(0.22g，1.6mmol)、EDAC(0.38g，2.0mmol)和無水DMF(7ml)。得到的棕色油狀物經快速層析純化，用2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑。用乙醚處理得到的產物，得到為白色固體的194(0.071g，10％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.83(d，J＝4.5Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.61(s，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.76(m，2H)，3.58(m，2H)，2.93(m，2H)，2.71(m，2H)，2.07(s，3H)。
實施例88
步驟A 根據通用方法V，使用5-溴代煙酸(5.0g，0.025mol)、草醯氯(2.4ml，3.5g，0.027mol)、二氯甲烷(125ml)和N，N-二甲基甲醯胺(2滴)，得到為白色固體的202(6.0g，＞100％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(d，J＝1.5Hz，1H)，8.97(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(t，J＝1.8Hz，1H)。
步驟B 根據通用方法VII，使用醯氯202(4.0g，0.018mol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.5g，0.036mol)、三乙胺(7.5ml，5.5g，0.054mol)和氯仿(150ml)，得到為黃色油狀物的203(3.2g，74％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.72(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(t，J＝2Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.25(s，3H)。
步驟C 根據通用方法VIII，使用醯胺203(1.8g，7.3mmol)、正丁基鋰(5.0ml，1.6M在己烷中的溶液，8.0mmol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(1.0ml，1.6g，7.3mmol)和乙醚(20ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為淡黃色固體的204(1.5g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H)，8.21(t，J＝2Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，3.65(s，3H)。
步驟D 根據通用方法IX，使用苯甲醚204(2.0g，6.1mmol)、三溴化硼(18.4ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，18.4mmol)和二氯甲烷(50ml)，得到為黃色泡沫物的205(3.4g，＞100％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(t，J＝2Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(ES)314(M+H)+，312(M-H)-步驟E 根據通用方法II，使用苯酚205(0.55g，1.77mmol)、溴代乙酸乙酯(0.21ml，0.32g，1.9mmol)、碳酸鉀(0.73g，5.3mmol)和丙酮(25ml)，得到為紅色油狀物的206(0.58g，83％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.18(m，2H)，1.2(m，3H)。
步驟F 根據通用方法III，使用酯206(0.58g，1.45mmol)、LiOH(0.15g，3.64mmol)及THF、乙醇和水的溶液(20ml)。用乙醚處理得到的橙色殘留物，得到為黃色固體的207(0.2g，42％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟G根據通用方法V，使用酸207(91mg，0.25mmol)、草醯氯(0.023ml，33mg，0.26mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺466(42mg，0.23mmol)、碳酸氫鈉(105mg，1.25mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。用幾份乙醚洗滌得到的黃色殘留物，得到為黃色固體的201(20mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.89(d，J＝2.4Hz，1H)，8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.29(t，J＝2Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，2H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(m，3H)，4.79(s，2H)，2.15(s，3H)。MS(ES)538(M-H)-。
實施例89 步驟A 向裝配有攪拌棒的園底燒瓶中加入5-甲基苯並咪唑(4.0g，0.030mol)和濃硫酸(65ml)。將該反應物冷卻至0℃，分批加入硝酸鉀(2.75g，0.027mol)。攪拌1小時後，將該反應物傾入冰中，加入固體碳酸鈉，調至pH＞8。用乙酸乙酯提取水層，經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並減壓除去溶劑，得到黃色固體。用1∶1甲醇∶水重結晶該固體，確保濾出任何不溶性物質(趁熱過濾)，得到為淡黃色固體的209(1.8g，34％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.96(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.65(s，1H)，2.64(s，3H)。MS(ES)222(M-H)-。
步驟B 向裝配有攪拌棒的塑料塗層的反應容器中加入硝基衍生物209(2.2g，0.012mol)、無水乙醇(75ml)和披鈀木炭(0.23g的10％Pd/C，10％重量)。將該容器置於50psig下的氫化裝置中16小時。當判斷該反應完成時，使該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到殘留物。用乙醚洗滌殘留物數次，得到為粉紅色固體的210(1.0g，57％)。該產物在室溫下作為互變異構體的混合物存在。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，100℃)δ11.60(bs，1H)，7.79(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(s，，1H)，4.39(bs，2H)，2.20(s，3H)。MS(ES)148(M+H)+。
步驟C根據通用方法IV，使用酸207(0.1g，0.27mmol)、HOBt(40mg，0.27mmol)、EDAC(52mg，0.27mmol)、苯胺210(40mg，0.27mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。產物經快速層析純化，用2％甲醇∶1％三乙胺∶氯仿作為洗脫劑，得到為淡黃色固體的208(7.6mg，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.85(m，2H)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.37(m，1H)，7.23(d，J＝9Hz，1H)，4.75(s，2H)，2.12(s，3H)。MS(ES)501(M+H)+。
實施例90 步驟A
根據通用方法V，使用3-(三氟甲硫基)苯甲酸(2.0g，9.0mmol)、草醯氯(0.8ml，1.14g，9.0mmol)、二氯甲烷(50ml)和N，N-二甲基甲醯胺(4滴)，得到212(2.0g，94％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟B 根據通用方法VII，使用醯氯212(2.0g，8.3mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.0g，20.5mmol)、三乙胺(2.4ml，1.7g，16.8mmol)和氯仿(40ml)，得到為澄清油狀物的213(1.6g，70％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.79(m，2H)，7.60(t，1H)，3.50(s，3H)，3.24(s，3H)。
步驟C 根據通用方法VIII，使用醯胺213(0.8g，3.0mmol)、正丁基鋰(1.3ml，2.5M在己烷中的溶液，3.3mmol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(0.41ml，0.66g，3.0mmol)和乙醚(10ml)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到214(0.56g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62(s，3H)。
步驟D 根據通用方法IX，使用苯甲醚214(0.56g，1.6mmol)、三溴化硼(2.0ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，2.0mmol)和二氯甲烷(10ml)，得到215(0.45g，86％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，7.95(m，2H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)。MS(ES)331(M-H)-。
步驟E 根據通用方法II，使用苯酚215(0.45g，1.4mmol)、溴代乙酸乙酯(0.17ml，0.25g，1.5mmol)、碳酸鉀(0.48g，2.5mmol)和丙酮(20ml)，得到為黃色油狀物的216(0.6g，＞100％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟F
根據通用方法III，使用酯216(0.6g，1.4mmol)、LiOH(0.15g，3.64mmol)及THF、乙醇和水的溶液(15ml)。用己烷處理得到的黃色油狀物，得到為白色固體的217(0.2g，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，2H)。MS(ES)389(M-H)-。
步驟G根據通用方法IV，使用酸217(50mg，0.13mmol)、HOBt(18mg，0.13mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)、苯胺399(29mg，0.13mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇∶氯仿作為洗脫劑，用幾份己烷處理，得到為米黃色固體的211(40mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.69(m，2H)，3.51(m，2H)，2.86(m，2H)，2.64(m，2H)，1.96(s，3H)。MS(ES)597(M+)，596(M-H)-。
實施例91 根據通用方法V，使用酸217(70mg，0.18mmol)、草醯氯(0.017ml，25mg，0.20mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺466(39mg，0.21mmol)、碳酸氫鈉(84mg，1.0mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。用最少量的乙醚洗滌得到的黃色固體，得到為黃色固體的218(50mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.38(m，3H)，8.01(m，1H)，7.70(m，5H)，7.31(m，3H)，4.80(s，2H)，2.16(s，3H)。MS(ES)559(M+)。
實施例92 步驟A 將酯216(0.56g，1.34mmol)和二氯甲烷(25ml)置於裝配有攪棒、如需要即可供應氮氣和加料漏鬥的園底燒瓶中，使得到的反應混合物冷卻至0℃。通過加料漏鬥滴加間-氯過苯甲酸的二氯甲烷溶液(10ml)，將得到的混合物於0℃攪拌0.5小時，此後使其溫熱至室溫並攪拌另外16小時。當判斷該反應完成時，用10％焦亞硫酸鈉溶液猝滅該反應，用二氯甲烷提取。收集有機物，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為淡黃色油狀物的220(0.56g，93％)。產物不經進一步純化而用於下一步反應。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8Hz，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.05(m，2H)，1.21(m，3H)。
步驟B 根據通用方法III，使用酯220(0.56g，1.2mmol)、LiOH(0.13g，3.1mmol)及THF、乙醇和水的溶液(15ml)，得到221(0.1g，19％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟C根據通用方法V，使用酸221(100mg，0.24mmol)、草醯氯(0.023ml，33mg，0.26mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺466(41mg，0.22mmol)、碳酸氫鈉(100mg，1.2mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇/氯仿洗脫，得到為白色固體的219(72mg，51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(m，2H)，7.61(m，6H)，7.49(s，1H)，7.23(m，2H)，4.76(s，2H)，2.12(s，3H)。
實施例93
步驟A 根據通用方法II，使用苯酚432(10g，0.032mol)、溴代乙酸乙酯(3.5ml，5.3g，0.032mol)、碳酸鉀(11g，0.080mol)和丙酮(120ml)，得到為黃色油狀物的223(11.5g，91％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(m，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(m，3H)。
步驟B 將酯223(1.5g，3.8mmol)、三甲基甲矽烷基乙炔(0.6ml，0.4g，4.1mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(0.31g，0.27mmol)、碘化銅(I)(0.15g，0.80mmol)、三乙胺(1.7ml，1.2g，0.80mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(15ml)加入到裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，使該反應物於80℃攪拌18小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入乙酸乙酯和水中。收集有機物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，通過硅藻土墊過濾並減壓除去溶劑。向得到的殘留物中加入四氫呋喃(20ml)和氟化四丁基銨(3ml)。使該混合物於室溫下攪拌10分鐘，此後將其傾入含乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑。得到的產物經快速層析純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到224(0.69g，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(m，2H)，7.54(m，2H)，7.44(s，1H)，7.34(m，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.04(m，2H)，1.11(m，3H)。MS(ES)343(M+)。
步驟C 根據通用方法III，使用酯224(0.69g，2.0mmol)、LiOH(0.2g，5.0mmol)及THF、乙醇和水的溶液(12ml)，得到225(0.37g，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.73(m，2H)，7.54(m，2H)，4.62(s，2H)，4.25(s，1H)。
步驟D根據通用方法IV，使用酸225(75mg，0.24mmol)、HOBt(32mg，0.24mmol)、EDAC(46mg，0.24mmol)、苯胺399(53mg，0.24mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇∶氯仿作為洗脫劑，用幾份己烷處理，得到為淡黃色固體的222(17mg，14％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，7.75(m，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(m，1H)，4.66(s，2H)，4.28(s，1H)，3.69(m，2H)，3.52(m，2H)，2.86(m，2H)，2.63(m，2H)，1.96(s，3H)。MS(ES)521(M+)。
實施例94 根據通用方法V，使用酸225(80mg，0.25mmol)、草醯氯(0.024ml，35mg，0.28mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(3ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺466(48mg，0.26mmol)、碳酸氫鈉(105mg，1.3mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇∶氯仿洗脫，得到為白色固體的226(20mg，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.45(m，2H)，7.22(m，3H)，4.77(s，2H)，4.27(s，1H)，2.13(s，3H)。MS(ES)482(M+)，481(M-H)-。
實施例95
步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(2.4ml，3.0g，0.019mol)、硫代甲醇鈉(1.5g，0.021mol)、N，N-二甲基甲醯胺(50ml)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該反應物於85℃攪拌2-4小時，此後將其傾入到含有乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機層，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，用活性炭處理，通過硅藻土過濾，減壓除去溶劑，得到為橙色油狀物的228(2.95g，85％)。產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.50(s，3H)。
步驟B 將228(2.95g，0.016mol)和二氯甲烷(50ml)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使該反應物冷卻至0℃，通過加料漏鬥滴加間-氯過苯甲酸(5.8g，0.33mol)的二氯甲烷溶液(10ml)，將得到的混合物於0℃攪拌0.5小時，此後使其溫熱至室溫並攪拌另外3-4小時。當判斷該反應完成時，用10％焦亞硫酸鈉溶液猝滅該反應，用二氯甲烷提取。收集有機物，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色固體的229(3.0g，88％)。該產物無需進一步純化而用於下一步反應。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(m，2H)，3.08(s，3H)，2.65(s，3H)。
步驟C 向裝配有攪拌棒的塑料塗層的反應容器中加入硝基衍生物229(1.5g，6.9mmol)、甲苯(50ml)和披鈀木炭(0.15g的10％Pd/C，10％重量)。將該容器置於50p.si.的氫化裝置中7小時。當判斷該反應完成時，使該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到結晶物質。用乙醚洗滌殘留物數次，得到230(1.3g，＞99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(m，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(s，，2H)，2.98(s，3H)，2.06(s，3H)。
步驟D根據通用方法V，使用酸225(107mg，0.34mmol)、草醯氯(0.032ml，47mg，0.37mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺230(63mg，0.34mmol)、碳酸氫鈉(143mg，1.7mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用5％％甲醇∶氯仿洗脫，得到為白色固體的227(8mg，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.73(m，6H)，7.60(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.29(s，1H)，3.27(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(ES)481(M-H)-。
實施例96 步驟A 將酯223(0.2g，0.5mmol)、環戊基乙炔(52mg，0.55mmol)、四(三苯膦)合鈀(0)(40mg，0.035mmol)、碘化銅(I)(20mg，0.11mmol)、三乙胺(0.22ml，0.16g，1.6mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)加入到裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，使該反應物於80℃攪拌18小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入乙酸乙酯和水中。收集有機物，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用8∶2己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為橙色油狀物的232(130mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(m，3H)，7.59(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.1 3(d，J＝9Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.10(m，2H)，2.88(m，1H)，2.00(m，2H)，1.63(m，6H)，1.17(m，3H)。
步驟B 根據通用方法III，使用酯232(0.13g，0.32mmol)、LiOH(33mg，0.79mmol)及THF、乙醇和水的溶液(8ml)，得到233(0.15g，＞99％)。產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟C根據通用方法V，使用酸233(140mg，0.37mmol)、草醯氯(0.033ml，48mg，0.38mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(5ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺466(73mg，0.39mmol)、碳酸氫鈉(155mg，1.85mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇∶氯仿洗脫，得到為白色固體的231(88mg，43％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.61(m，8H)，7.44(m，2H)，7.21(m，2H)，4.77(s，2H)，2.81(m，1H)，2.14(s，3H)，1.93(m，2H)，1.58(m，6H)。
實施例97 步驟A 將酯223(0.2g，0.5mmol)、苯基乙炔(52mg，0.55mmol)、四(三苯膦)合鈀(40mg，0.035mmol)、碘化銅(I)(20mg，0.11mmol)、三乙胺(0.22ml，0.16g，1.6mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)加入到裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，使該反應物於80℃攪拌18小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入乙酸乙酯和水中。收集有機物，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用8∶2己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為橙色油狀物的235(150mg，72％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.60(m，4H)，7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.10(m，2H)，1.21(m，3H)。
步驟B 根據通用方法III，使用酯235(0.15g，0.36mmol)、LiOH(38mg，0.90mmol)及THF、乙醇和水的溶液(8ml)，得到236(64mg，46％)。產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟C根據通用方法V，使用酸236(64mg，0.16mmol)、草醯氯(0.015ml，23mg，0.17mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(5ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺466(31mg，0.17mmol)、碳酸氫鈉(67mg，0.8mmol)、丙酮(5ml)和水(0.5ml)。通過矽膠墊過濾該產物，得到為白色固體的234(10mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，2H)，7.62(m，3H)，7.54(m，4H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.22(m，3H)，4.80(m，2H)，2.15(s，3H)。
實施例98 步驟A根據通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草醯氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺230(69mg，0.37mmol)、碳酸氫鈉(155mg，1.85mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。用戊烷處理得到的黃色油狀物，得到為淡黃色固體的237(39mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.66(m，5H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.20(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)494(M+)。
實施例99 根據通用方法V，使用酸129(120mg，0.38mmol)、草醯氯(0.037ml，53mg，0.42mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺230(70mg，0.38mmol)、碳酸氫鈉(160mg，1.9mmol)、丙酮(7ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇∶氯仿洗脫，得到為黃色固體的238(18mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(m，2H)，7.67(m，25H)，7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.14(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(ES)481(M-H)-。
實施例100 根據通用方法IV，使用酸71(300mg，0.8mmol)、HOBt(108mg，0.8mmol)、EDAC(153mg，0.8mmol)、苯胺210(118mg，0.8mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(7ml)。產物經快速層析純化，用3％甲醇∶1％三乙胺∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到為白色固體的239(60mg，15％)。該產物在室溫下作為互變異構體的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(m，1H)，9.15(m，1H)，8.00(s，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.45(m，3H)，4.74(s，2H)，2.12(m，3H)。MS(ES)506(M+)，507(M+H)+。
實施例101 根據通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草醯氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺210(54mg，0.37mmol)、碳酸氫鈉(155mg，1.9mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。經快速層析純化該產物，用5％甲醇∶氯仿洗脫，得到為淡黃色固體的240(22mg，13％)。該產物在室溫下作為互變異構體的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(m，1H)，9.14(m，1H)，8.09(s，1H)，7.64(d，J＝9Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.23(m，2H)，4.75(m，2H)，2.12(m，3H)。MS(ES)456(M+)，457(M+H)+，455(M-H)-。
實施例102 根據通用方法V，使用酸76(120mg，0.33mmol)、草醯氯(0.032ml，46mg，0.37mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺210(51mg，0.35mmol)、碳酸氫鈉(139mg，1.7mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用2％甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的241(11mg，7％)。該產物在室溫下作為互變異構體的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.15(m，1H)，8.09(s，1H)，7.87(m，1H)，7.70(m，2H)，7.64(m，1H)，7.55(m，2H)，7.21(m，1H)，4.75(m，2H)，2.12(m，3H)。MS(ES)490(M+H)+，488(M-H)-。
實施例103 步驟A 根據通用方法VII，使用3，5-雙(三氟甲基)苯甲醯氯(5.0g，0.018mol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.5g，0.036mol)、三乙胺(7.5ml，5.5g，0.054mol)和二氯甲烷(50ml)，得到為澄清油狀物的243(5.0g，92％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.22(s，2H)，3.52(s，3H)，3.28(s，3H)。
步驟B 根據通用方法VIII，使用醯胺243(5.0g，0.017mol)、正丁基鋰(11.4ml，1.6M在己烷中的溶液，0.018mol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(2.3ml，3.8g，0.017mol)和乙醚(60ml)。產物經快速層析純化，用85∶15己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到244(3.76g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.18(s，2H)，7.65(t，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，3H)。
步驟C 根據通用方法IX，使用苯甲醚244(3.76g，9.8mmol)、三溴化硼(29ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，29mmol)和二氯甲烷(80ml)，得到為淺綠色固體的245(3.2g，89％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H MR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，2H)，7.48(m，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)。
步驟D 根據通用方法II，使用苯酚245(3.2g，8.7mmol)、溴代乙酸乙酯(1.1ml，1.6g，9.5mmol)、碳酸鉀(3.0g，21.7mmol)和丙酮(50ml)，得到為淡黃色固體的246(3.8g，97％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.31(s，2H)，7.68(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.06(q，J＝7Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)。
步驟E 根據通用方法III，使用酯246(3.8g，8.4mmol)、LiOH(0.88g，20.9mmol)及THF、乙醇和水的溶液(25ml)。用乙醚處理得到的白色泡沫物，得到為白色固體的247(3.1g，86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.34(s，2H)，7.67(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.58(d，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，4.63(s，2H)。
步驟F根據通用方法IV，使用酸247(150mg，0.35mmol)、HOBt(47mg，0.35mmol)、EDAC(67mg，0.35mmol)、苯胺210(52mg，0.35mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。產物經快速層析純化，用3％甲醇∶氯仿作為洗脫劑，得到為白色固體的242(9mg，5％)。該產物在室溫下作為互變異構體的混合物存在。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，9.20(s，1H)，8.44(s，1H)，8.35(m，2H)，8.14(m，1H)，7.76(m，1H)，7.62(m，1H)，7.51(s，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，4.77(s，2H)，2.13(s，3H)。MS(ES)556(M+)，557(M-H)-。
實施例104
步驟A 將3-甲基-4-硝基苯酚(2.0g，0.013mol)、二溴代丙烷(10.6ml，21.0g，0.10mol)、碳酸鉀(2.7g，0.02mol)和N，N-二甲基甲醯胺(50ml)置於一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，於室溫下攪拌該混合物18小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入含二氯甲烷和水的分液漏鬥中。收集有機物，用0.5N氫氧化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。蒸餾得到的紅色油狀物，得到249(2.46g，69％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.63(t，J＝6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.22(m，2H)。
步驟B 將249(1.5g，5.47mmol)、吡咯烷(0.91ml，0.78g，10.9mmol)、碳酸鉀(1.1g，8.2mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(30ml)置於一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，於室溫下攪拌該混合物4小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為棕色油狀物的250(1.24g，89％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟C 將化合物250(1.3g，4.9mmol)、無水乙醇(20ml)和披鈀木炭(0.13g的10％Pd/C，10％w/w)加入到裝配有攪棒的塑料塗層的反應容器中。將該容器置於60p.s.i.的氫化裝置中3小時。當判斷該反應完成時，將該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到為深色油狀物。用少量乙酸乙酯和己烷處理該殘留物，過濾得到的沉澱，減壓濃縮母液，得到為橙色固體的251(1.0g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，5.98(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.37(m，4H)，1.92(s，3H)，1.77(m，2H)，1.63(m，4H)。
步驟D根據通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草醯氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺251(87mg，0.37mmol)、碳酸氫鈉(155mg，1.85mmol)、丙酮(8ml)和水(0.5ml)。用戊烷處理得到的黃色油狀物，得到為淡黃色固體的248(92mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.62(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.55(t，J＝9.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.39(bs，4H)，1.98(s，3H)，1.81(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63(s，4H)。MS(ES)543(M+)。
實施例105 步驟A 將氫化鈉(7.8g，60％重量在礦物油中，0.20mol)和無水四氫呋喃(THF，300ml)置於一裝配有頂部攪拌器、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃，滴加將2-甲基-3-硝基苯酚(30g，0.20mol)在THF(100ml)中的溶液。然後使該反應物溫熱至室溫，加熱至40℃15分鐘，然後冷卻至室溫。此時，滴加在THF(100ml)中的1，3-丙烷磺內酯(25.6g，0.21mol)溶液，將該反應物加熱至回流4-6小時。當判斷該反應完成時，過濾該反應混合物，用無水乙醇和乙醚洗滌得到的固體，在真空烘箱中乾燥。過濾從母液中沉澱出的固體，用無水乙醇和乙醚洗滌，在真空烘箱中乾燥，得到淡黃色固體的253(27g，46％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58(m，2H)，2.52(s，3H)，2.04(m，2H)。
步驟B 將磺酸鹽253(11g，0.037mol)和N，N-二甲基甲醯胺(250ml)加入到一裝配有攪拌棒、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，使該反應物冷卻至0℃。滴加亞硫醯氯(8.0ml，13.0g，0.11mol)，於0℃攪拌該混合物0.5小時，此後使其溫熱至室溫並再攪拌3小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入含有冰的燒杯中，過濾得到的白色沉澱並置於真空烘箱中，得到為白色固體的254(8.7g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(m，2H)，2.57(s，3H)，2.04(m，2H)。
步驟C 將氫氧化銨(10ml)和THF(20ml)加入到裝配有攪棒、加料漏鬥和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，使該反應物冷卻至0℃，滴加磺醯氯254(2g，6.8mmol)，於0℃攪拌該反應物15分鐘，此後將該反應物傾入含有冰的燒杯中，用乙酸乙酯提取。收集有機物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為白色固體的255(1.4g，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，6.9 1(s，2H)，4.24(t，J＝6Hz，2H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.18(m，2H)。
步驟D 將硝基衍生物255(0.29g，1.1mmol)、無水乙醇(25ml)和披鈀木炭(29mg的10％Pd/C，10％重量)加入到裝配有攪棒的塑料塗層的反應容器中。將該容器置於60p.s.i.的氫化裝置中2-4小時。當判斷該反應完成時，將該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到為淺棕色固體的256(0.25g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.80(s，2H)，6.54(s，1H)，6.49(s，2H)，4.34(s，2H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，2.58(m，2H)，3.05(m，2H)，1.99(m，5H)。
步驟E根據通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草醯氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺256(81mg，0.33mmol)、碳酸氫鈉(155mg，1.85mmol)、丙酮(8ml)和水(0.5ml)，得到為白色固體的252(103mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.62(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.76(d，J＝2.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.8，8.4Hz)，4.70(s，2H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(t，J＝8Hz，2H)，2.07(m，2H)，2.00(s，3H)。MS(ES)553(M+)。
實施例106 根據通用方法V，使用酸71(13g，0.035mol)、草醯氯(7.0ml，9.8g，0.077mol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(100ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺256(7.81g，0.032mol)、碳酸氫鈉(15mg，0.18mol)、丙酮(125ml)和水(10ml)。從甲醇中結晶出產物，得到為白色固體的257(10.5g，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.71(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.07(t，J＝6Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.13(m，2H)，2.03(s，3H)。MS(ES)602(M-H)-，603(M+)。C26H23N2O6ClF4S的分析計算值C，51.79；H，3.84；N，4.65。實測值C，51.91；H，3.88；N，4.66。
實施例107
步驟A 將2-甲基-3-硝基苯酚(10g，0.065mol)、丙酮(100ml)、碳酸鉀(27g，0.20mol)和1，3-丙烷磺內酯(6.0ml，8.3g，0.068mol)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該混合物加熱至回流1小時，此後使其冷卻至室溫，並再攪拌72小時。當判斷該反應完成時，減壓濃縮該反應混合物。使得到的黃色殘留物溶於最少量的水中，用濃鹽酸酸化至pH2，用無水乙醇/乙酸乙酯的混合物提取。收集有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為淡黃色固體的259(10.2g，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，2.47(m，5H)，1.98(m，2H)。
步驟B 將磺酸259(3g，0.011mol)和磷醯氯(POCl3，100ml)加入到一裝配有攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該反應物加熱至回流18小時，此後於室溫下將其繼續攪拌24小時。過濾該混合物，減壓除去POCl3，得到為棕色油狀物的260(3.8g，＞100％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟C 將叔丁基胺(0.33ml，0.23g，3.1mmol)、三乙胺(0.72ml，0.52g，5.2mmol)和氯仿(20ml)加入到裝配有攪棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。滴加在氯仿(3ml)中的磺醯氯260(0.76g，2.6mmol)，於室溫下攪拌該反應物2小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入含氯仿和水的分液漏鬥中，收集有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。經矽膠墊過濾得到的棕色殘餘物，用己烷洗脫得到為白色固體的261(0.37g，43％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟D 將化合物261(0.37g，1.1mmol)、乙醇(20ml)和披鈀木炭(37mg的10％Pd/C，10w/w)加入到裝配有攪棒的塑料塗層的反應容器中。將該容器置於60p.s.i.的氫化裝置中2-4小時。當判斷該反應完成時，將該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到為棕色油狀物的262(0.32g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.92(s，1H)，6.85(s，1H)，6.53(m，1H)，6.49(m，1H)，4.51(bs，2H)，3.90(t，J＝6Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.08(m，2H)，1.99(s，3H)，1.22(m，9H)。
步驟E根據通用方法V，使用酸49(120mg，0.37mmol)、草醯氯(0.035ml，50mg，0.40mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺262(111mg，0.37mmol)、碳酸氫鈉(155mg，1.85mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的258(28mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.63(dd，J＝4，8Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.75(m，1H)，6.68(dd，J＝4，8Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.02(t，J＝8Hz，2H)，3.09(t，J＝8Hz，2H)，2.05(t，J＝8Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.22(s，9H)。MS(ES)608(M-H)-。
實施例108 步驟A 將磺醯氯260(3.8g，0.013mol)和二氯甲烷(100ml)加入到一裝配有攪拌棒和氣體分配管的園底燒瓶中，使該反應物冷卻至0℃。向反應混合物中鼓泡通入二甲胺氣體1小時，此後將該反應混合物傾入二氯甲烷和水中。收集有機物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為淡黃色固體的264(2.1g，54％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟B 將硝基衍生物264(2.1g，7.0mmol)、無水乙醇(40ml)和披鈀木炭(0.21g的10％Pd/C，10％重量)加入到裝配有攪棒的塑料塗層的反應容器中。將該容器置於50p.s.i.的氫化裝置中2-4小時。當判斷該反應完成時，將該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到為淡黃色固體的265(1.7g，90％)。該產物無需進一步純化或鑑定而用於下一步驟。
步驟C根據通用方法V，使用酸71(120mg，0.32mmol)、草醯氯(0.032ml，44mg，0.35mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺265(78mg，0.29mmol)、碳酸氫鈉(134mg，1.6mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。用戊烷處理得到的殘留物數次，得到為米黃色固體的263(90mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.65(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.75(s，6H)，2.05(m，2H)，1.98(s，3H)。MS(ES)631(M+)。
實施例109 步驟A 將磺醯氯260(3.2g，0.011mol)和二氯甲烷(75ml)加入到一裝配有攪拌棒和氣體分配管的園底燒瓶中，使該反應物冷卻至0℃。向反應混合物中鼓泡通入甲胺氣體1小時，此後將該反應混合物傾入二氯甲烷和水中。收集有機物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。從甲醇中重結晶該產物，得到為淡黃色固體的267(2.0g，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝9Hz，1H)，7.03(m，3H)，4.23(t，J＝8.4Hz，2H)，3.19(m，2H)，2.57(m，6H)，2.12(m，2H)。MS(ES)617(M+)。
步驟B
將硝基衍生物267(2.0g，6.9mmol)、甲苯(25ml)和披鈀木炭(0.20g的10％Pd/C，10％重量)加入到裝配有攪棒的塑料塗層的反應容器中。將該容器置於50p.s.i.的氫化裝置中4小時。當判斷該反應完成時，將該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑。用幾份己烷處理得到的殘留物，得到為粉紅色固體的268(1.1g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.92(q，J＝5Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.48(m，2H)，4.36(bs，2H)，3.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(m，2H)，2.53(d，J＝5Hz，3H)，1.95(m，5H)。
步驟C根據通用方法V，使用酸71(120mg，0.32mmol)、草醯氯(0.032ml，44mg，0.35mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺268(75mg，0.29mmol)、碳酸氫鈉(134mg，1.6mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。用己烷處理得到的殘留物數次，得到為米黃色固體的266(80mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.65(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(q，J＝5Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，4.68(s，3H)，4.00(m，2H)，3.10(t，J＝8Hz，2H)，2.54(d，J＝5Hz)，2.01(m，5H)。MS(ES)617(M+)。
實施例110
步驟A 將2-甲基-3-硝基苯酚(5.0g，0.033mol)、二溴丙烷(26ml，52.7g，0.26mol)、碳酸鉀(6.8g，0.05mol)和N，N-二甲基甲醯胺(100ml)置於一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，於室溫下，將該混合物攪拌2.5小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。蒸餾得到的油狀物，得到為棕色油狀物的270(8.0g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.16(t，J＝6Hz，2H)，3.63(t，J＝6Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.24(m，2H)。
步驟B 將270(0.8g，2.9mmol)、咪唑(0.24g，3.49mmol)、碳酸鉀(0.8g，5.83mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)置於一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，將該混合物於55℃攪拌18小時。當判斷該反應完成時，將該反應混合物傾入含乙酸乙酯和水的分液漏鬥中。收集有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到271(0.3g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.22(s，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，4.04(t，J＝6Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.22(m，2H)。
步驟C 將硝基衍生物271(0.3g，1.15mmol)、乙醇(20ml)和披鈀木炭(30mg的10％Pd/C，10％w/w)加入到裝配有攪棒的塑料塗層的反應容器中。將該容器置於55p.s.i.的氫化裝置中2小時。當判斷該反應完成時，將該反應物通過硅藻土墊過濾，減壓除去溶劑，得到為紫紅色油狀物的272(0.23g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.14(s，1H)，6.85(s，1H)，6.54(s，1H)，6.48(s，2H)，4.44(bs，2H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.99(s，3H)。
步驟D根據通用方法V，使用酸71(120mg，0.32mmol)、草醯氯(0.032ml，44mg，0.35mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺272(67mg，0.29mmol)、碳酸氫鈉(134mg，1.6mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。產物經快速層析純化，用5％甲醇∶氯仿作為洗脫劑，得到為粉紅色固體的269(84mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.71(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，J＝3Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.13(d，J＝6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.79(d，J＝3Hz，1H)，6.73(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，2.16(m，2H)，2.03(s，3H)。MS(ES)589(M+)，590(M+H)+。
實施例111 步驟A 將4-溴-2-甲基苯胺(0.8g，4.3mmol)、乙酸鈀(II)(97mg，0.43mmol)、三-鄰-甲苯基膦(0.52g，1.72mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(15ml)、N-丁烯吡咯烷(butylenepyrrolidine)(2.7g，21.5mmol)和三乙胺(4.2ml，3.0g，30.1mmol)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的密封管式的反應容器中。密封該管，於80℃攪拌18小時。當判斷該反應完成時，通過硅藻土墊過濾該反應物，將濾液傾入乙酸乙酯和水中。收集有機物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物經快速層析純化，用93∶7氯仿∶甲醇作為洗脫劑，得到為黃色油狀物的273(0.2g，20％)。該產物作為2.7∶1的E∶Z異構體的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.87(m，2H)，6.51(m，1H)，6.18(m，1H)，5.87(m，1H)，4.81(m，2H)，2.44(m，8H)，2.31(m，2H)，2.00(m，2H)，1.85(s，3H)。MS(ES)231(M+H)+。
步驟B根據通用方法V，使用酸71(132mg，0.35mmol)、草醯氯(0.034ml，48mg，0.38mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(10ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺273(72mg，0.31mmol)、碳酸氫鈉(152mg，1.7mmol)、丙酮(6ml)和水(0.5ml)。產物經從無水乙醇中重結晶，得到為白色固體的272(20mg，10％)。該產物作為2.7∶1的E∶Z異構體的混合物存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(m，1H)，7.98(m，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，1H)，7.51(m，1H)，7.20(m，4H)，6.32(m，1H)，6.21(m，1H)，4.72(s，2H)，2.46(m，8H)，2.31(m，2H)，2.04(m，2H)，1.65(s，3H)。MS(ES)590(M+H)+。
實施例112 根據通用方法VI，從酸49(0.51mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(0.04ml，0.44mmol)製備標題化合物。經快速層析純化，用25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著用乙醚研磨得到274(0.146g，77％)。mp185-187℃；MS(ES+)m/z 433(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.49(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.41-7.38(m，3H)，7.13-7.09(m，1H)，7.05(d，1H)，6.76(d，1H)，4.72(s，2H)，3.94(s，3H)。
實施例113
根據通用方法VI，從酸49(0.51mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(0.05ml，0.44mmol)製備標題化合物。經快速層析純化，用25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著用乙醚研磨得到275(0.134g，70％)。mp198-200℃；MS(ES+)m/z437(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.80(d，1H)，8.30(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.39-7.38(m，2H)，7.32(d，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.07(d，1H)，4.76(s，2H)。
實施例114 根據通用方法VI，從酸49(0.51mmol)和二氫吲哚(0.05ml，0.44mmol)製備標題化合物。經快速層析純化，用25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著從二氯甲烷/己烷中結晶得到276(0.069g，37％)。mp158-160℃；MS(ES+)m/z 428(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，1H)，7.44-7.39(m，4H)，7.22-7.18(m，2H)，7.07-6.97(m，3H)，4.70(s，2H)，3.98(t，2H)，3.18(t，2H)ppm。
實施例115 根據通用方法VI，從酸49(0.51mmol)和5-氨基-1，3-二氫-苯並[c]噻吩-2，2-二氧化物(0.081g，0.44mmol)製備標題化合物。經快速層析純化，用40-60％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著從乙酸乙酯中結晶得到277(0.080g，37％)。mp197-199℃；MS(ES-)m/z 490(M-H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.41-7.38(m，3H)，7.30(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.05(d，1H)，4.72(s，2H)，4.39(s，2H)，4.35(s，2H)。
實施例116 根據通用方法VI，從酸49(0.49mmol)和1，2，3，4-四氫喹啉(0.05ml，0.41mmol)製備標題化合物。經快速層析分離，用15％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著用己烷研磨，以約80％的純度得到278(0.081g，45％)MS(ES+)m/z 442(M+H)，464(M+Na)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(dd，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.11-7.09(m，3H)，7.00-6.95(m，1H)，6.88(br s，1H)，4.73(s，2H)，3.73(br s，2H)，2.64(br s，2H)，1.93-1.86(m，2H)。
實施例117 根據通用方法VI，從酸49(0.49mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(0.035ml，0.41mmol)製備標題化合物。經快速層析分離，用15％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著用己烷研磨，以約80％的純度得到279(0.072g，40％)MS(ES+)m/z 442(M+H)，464(M+Na)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.39(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.19-7.15(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，7.02-6.93(m，2H)，4.70(s，2H)，4.65(s，1H)，4.46(s，1H)，3.73(t，1H)，3.57(t，1H)，2.81-2.75(m，2H)。
實施例118 根據通用方法VI，從酸49(0.50mmol)和鄰-甲苯胺(0.05ml，0.43mmol)製備標題化合物。經快速層析分離，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑得到280(0.121g，58％)MS(ES+)m/z 416(M+H)，438(M+Na)；MS(ES-)m/z 414(M-H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(br s，1H)，7.71(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.09(app t，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.77(s，2H)，2.18(s，3H)ppm。
實施例119 步驟A 將三氟-對-甲苯酚(18.9g，117mmol)、碳酸鉀(16.4g，119mmol)和碘代甲烷(9.8ml，158mmol)在200ml丙酮中的混合物溫熱至回流8.5小時，然後於室溫下再攪拌16小時。然後，真空濃縮該反應混合物，使殘留物分配於150ml水和150ml乙酸乙酯之間。用另外150ml乙酸乙酯提取含水層，然後經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到282(18.97g，92％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，6.96(d，2H)，3.85(s，3H)。
步驟B
用35分鐘將溴(4.1ml，79mmol)滴加到282(13.2g，75.2mmol)和乙酸鈉(6.48g，79mmol)的150ml冰醋酸的溶液中。於室溫下將該反應混合物再攪拌23小時，然後加入10％亞硫酸氫鈉(水溶液)，直至橙色的反應混合物變得無色。然後用兩份各150ml的二氯甲烷提取該混合物，經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到26.48g粗物質。經快速層析純化，用2％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑得到283(2.232g，12％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.94(d，1H)，3.93(s，3H)ppm。
步驟C 用1小時將草醯氯(48ml，96.5mmol)滴加到3-氰基苯甲酸(5.767g，38.6mmol)在200ml二氯甲烷和0.10ml DMF的溶液中，於室溫下將得到的混合物攪拌20小時。真空濃縮該反應混合物，得到284(8.516g)，其無需進一步純化或鑑定而可立即使用。
步驟D 將N，O-二甲基羥胺(4.90g，50.2mmol)在20ml三乙胺和100ml氯仿中的溶液冷卻至0℃，用10分鐘滴加284(8.52g，38.6mmol)。於0℃將得到的混合物攪拌10分鐘，然後用1.25小時溫熱至室溫。用150ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用兩份各100ml的水和少量的鹽水洗滌。然後經硫酸鎂乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到285(6.381g，90％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(dd，1H)，3.54(s，3H)，3.39(s，3H)。
步驟E 於-78℃，用15分鐘將正丁基鋰(7.7ml，1.6M的己烷溶液)滴加到283(2.735g，10.7mmol)的40ml乙醚溶液中。於-78℃將反應混合物再攪拌15分鐘，然後用20分鐘滴加285(2.24g，11.8mmol)的15ml乙醚溶液。於-78℃將得到的混合物攪拌1小時，然後溫熱至室溫並繼續攪拌4.67小時。緩慢加入20ml水以猝滅該反應混合物，在空氣下攪拌45分鐘，並分配於100ml乙醚和100ml水之間。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到4.036g橙色的液體。經快速層析純化，用5-10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為白色固體的286(1.850g，57％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(m，2H)，7.83(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.08(d，1H)，3.76(s，3H)。
步驟F 根據通用方法IX，從苯甲醚衍生物286(1.805g，5.91mmol)製備標題化合物(1.781g，100％)。該中間體無需進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.99(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.73(s，1H)，7.69(t，1H)，7.21(d，1H)。
步驟G 根據通用方法II，從苯酚衍生物287(1.78g，5.91mmol)製備標題化合物(2.196g，100％)。該中間體無需進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.09(d，1H)，7.82(d，1H)，7.74(d，1H)，7.73(s，1H)，7.58(t，1H)，6.90(d，1H)，4.58(s，2H)，4.20(q，2H)，1.24(t，3H)。
步驟H 根據通用方法III，從酯衍生物288(2.2g，5.91mmol)製備標題化合物(1.758g，85％)。該中間體無需進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.11(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.64(t，1H)，7.12(d，1H)，4.86(s，2H)。
步驟I 根據通用方法V，從酸衍生物289(0.345g，0.99mmol)製備標題化合物(0.432g)。該中間體無需進一步純化或鑑定而可立即使用。
步驟J根據通用方法VI，從醯氯290(0.49mmol)和苯胺衍生物466(0.076g，0.41mmol)製備化合物281。經快速層析純化，用1％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到281(0.113g，53％)。MS(ES+)m/z 516(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.94(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.70(app t，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.24(s，2H)，4.90(s，2H)，2.17(s，3H)。
實施例120 根據通用方法VI，從醯氯290(0.49mmol)和苯胺衍生物210(0.060g，0.41mmol)製備化合物291。經快速層析純化，用1-3％甲醇/二氯甲烷洗脫，接著從二氯甲烷/己烷中結晶，得到291(0.046g，20％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)；MS(ES-)m/z 477(M-H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18-8.16(m，2H)，8.07(d，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.79(d，1H)，7.65(app t，1H)，7.62(s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，4.85(s，2H)，2.20(s，3H)。
實施例121 步驟A
於室溫下，將4-甲基-3-硝基吡啶(1.102g，7.24mmol)和10％披鈀碳(0.096g)在20ml甲醇中的混合物在49psi氫氣氛下攪拌2小時。然後通過Celite過濾該反應混合物，真空濃縮得到293(0.849g，定量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，6.93(d，1H)，3.59(br s，2H)，2.14(s，3H)。
步驟B根據通用方法IV，從酸71(0.188g，0.5mmol)和氨基吡啶基衍生物293(0.065g，0.6mmol)製備化合物292。經快速層析純化，用0.5-2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到為白色固體的292(0.071g，30％)。MS(ES+)m/z 467(M+H)；MS(ES-)m/z 465(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.65(s，1H)，8.35(d，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.40(d，1H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)，4.76(s，2H)，2.26(s，3H)ppm。
實施例122 步驟A 將3-甲基-4-硝基苯胺(1.052g，6.91mmol)和三乙胺(1.16ml，8.29mmol)在20ml二氯甲烷中的混合物冷卻至0℃，用5分鐘滴加烯丙醯氯(0.62ml，7.61mmol)。於0℃將得到的混合物再攪拌1.5小時，然後用35ml二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到295(1.941g)，其無需進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(br s，1H)，8.01(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(dd，1H)，6.49-6.40(m，2H)，5.78(dd，1H)，2.60(s，3H)。
步驟B 將化合物295(6.91mmol)和嗎啉(0.63ml，7.26mmol)在25ml乙醇中的混合物加熱至回流2.3小時。然後真空濃縮反應混合物，使懸浮於乙酸乙酯中並過濾。真空濃縮濾液，使溶於乙酸乙酯中並使之結晶。通過過濾除去結晶不純物，真空濃縮濾液得到296(1.767g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.24(br s，1H)，8.03(d，1H)，7.54(d，1H)，7.43(dd，1H)，3.84-3.82(m，4H)，2.76-2.73(m，2H)，2.64(br s，4H)，2.62(s，3H)，2.58-2.55(m，2H)ppm。
步驟C 將化合物296(0.202g，0.69mmol)和10％披鈀碳(0.018g)在10ml甲醇中的混合物在53psi氫氣氛下、於室溫攪拌2.17小時。然後通過Celite過濾該反應混合物，真空濃縮得到297(0.192g，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.44(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.27(dd，1H)，6.76(s，1H)，3.97-3.92(m，4H)，2.91-2.83(m，2H)，2.77-2.72(m，4H)，2.66-2.62(m，2H)，2.25(s，3H)。
步驟D根據通用方法VI，從醯氯49(0.5mmol)和苯胺衍生物297(0.180g，0.68mmol)製備化合物294。經快速層析純化，用1-2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到294(0.203g，71％)。MS(ES-)m/z 570(M-H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.64(s，1H)，8.27(s，1H)，7.57(d，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.31-7.30(m，2H)，7.22-7.20(d，1H)，7.04-7.00(m，2H)，4.64(s，2H)，3.77(br s，4H)，2.71-2.68(m，2H)，2.57(br s，4H)，2.50-2.47(m，2H)，2.14(s，3H)。
實施例123 步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(0.24ml，2.0mmol)、1-(3-氨基丙基)-咪唑(0.41ml，3.4mmol)和碳酸氫鈉(0.302g，3.6mmol)在5ml吡啶和0.5ml水中的混合物加熱至回流3小時。然後使該反應混合物分配於50ml水和50ml乙酸乙酯之間。濃縮有機層，得到黃色固體，將其從乙酸乙酯/己烷中結晶純化，得到299(0.255g，49％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.60(s，1H)，7.16(s，1H)，7.08(t，1H)，6.87(s，1H)，6.47(dd，1H)，6.40(d，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.47(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)。
步驟B 於室溫下，將化合物299(0.233g，0.90mmol)和10％披鈀碳(0.020g)在20ml甲醇中的混合物在53psi氫氣氛下攪拌1小時。然後通過Celite過濾該反應混合物，真空濃縮得到300(0.166g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.07(s，1H)，6.92(s，1H)，6.58(d，1H)，6.40(d，1H)，6.36(dd，1H)，4.08(t，2H)，3.49-3.48(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.08-3.05(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08-2.02(m，2H)。
步驟C根據通用方法IV，從酸49(0.196g，0.6mmol)和苯胺衍生物300(0.155g，0.67mmol)製備化合物298。經快速層析純化，用2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到298(0.219g，68％)。MS(ES+)m/z 539(M+H)；MS(ES-)m/z 537(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.39(d，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.30(d，1H)，7.08(s，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.93(s，1H)，6.43-6.40(m，2H)，4.67(s，2H)，4.09-4.06(m，2H)，3.54(br s，1H)，3.11(t，2H)，2.11-2.06(m，5H)。
實施例124 步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(0.37ml，3.0mmol)、N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.80ml，5.1mmol)和碳酸氫鈉(0.454g，5.4mmol)在7.5ml吡啶和0.75ml水中的混合物加熱至回流3小時。於室溫下，將該反應混合物再攪拌3小時，然後使其分配於50ml水和50ml乙酸乙酯之間。用另外20ml乙酸乙酯提取水層，經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到0.833g粗品物質。經快速層析純化，用1-5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到302(0.742g，93％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，6.66(br s，1H)，6.34(dd，1H)，6.27(d，1H)，3.29-3.25(m，2H)，2.61(s，3H)，2.60-2.51(m，6H)，1.81-1.75(m，2H)，1.06(t，6H)。
步驟B 於室溫下，將化合物302(0.730g，2.75mmol)和10％披鈀碳(0.070g)在20ml甲醇中的混合物在55psi氫氣氛下攪拌1.17小時。然後通過Celite過濾該反應混合物，真空濃縮得到303(0.581g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H)，6.42-6.37(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)，2.54-2.49(m，6H)，2.14(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.03(t，6H)。
步驟C根據通用方法IV，從酸49(0.196g，0.6mmol)和苯胺衍生物303(0.158g，0.67mmol)製備化合物301。經快速層析純化，用3％甲醇/0.1％三乙胺/二氯甲烷作為洗脫劑，接著從乙酸乙酯/己烷中結晶得到301(0.113g，35％)。MS(ES+)m/z 544(M+H)；MS(ES-)m/z 542(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(br s，1H)，7.54(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.25(d，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.43-6.41(m，2H)，4.65(s，2H)，3.15(t，2H)，2.57-2.52(m，6H)，2.07(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.05(t，6H)。
實施例125 步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(0.37ml，3.0mmol)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷(0.64ml，5.1mmol)和碳酸氫鈉(0.454g，5.4mmol)在7.5ml吡啶和0.75ml水中的混合物加熱至回流3小時。於室溫下，將該反應混合物再攪拌3小時，然後使其分配於50ml水和50ml乙酸乙酯之間。用另外20ml乙酸乙酯提取水層，經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到0.758g粗品物質。經快速層析純化，用0.5-10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到305(0.595g，75％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.29(d，1H)，6.09(br s，1H)，3.30-3.26(m，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58-2.52(m，4H)，1.86-1.78(m，6H)。
步驟B 於室溫下，將化合物305(0.590g，2.24mmol)和10％披鈀碳(0.060g)在20ml甲醇中的混合物在60psi氫氣氛下攪拌1.33小時。然後通過Celite過濾該反應混合物，真空濃縮得到306(0.520g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H)，6.42(d，1H)，6.39(dd，1H)，3.23(br s，2H)，3.12(t，2H)，2.56(t，2H)，2.53-2.48(m，4H)，2.13(s，3H)，1.84-1.75(m，6H)ppm。
步驟C根據通用方法VI，從酸49(0.196g，0.6mmol)和苯胺衍生物306(0.156g，0.67mmol)製備化合物304。經快速層析純化，用3％甲醇/0.1％三乙胺/二氯甲烷作為洗脫劑，接著從乙酸乙酯/己烷中結晶得到304(0.064g，20％)。MS(ES+)m/z 542(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26(s，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.44-6.42(m，2H)，4.65(s，2H)，3.18(t，2H)，2.65-2.59(m，6H)，2.07(s，3H)，1.87-1.79(m，6H)。
實施例126
步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(0.24ml，2.0mmol)、4-(3-氨基丙基)嗎啉(0.50ml，3.4mmol)和碳酸氫鈉(0.302g，3.6mmol)在5ml吡啶和0.5ml水中的混合物加熱至回流1小時。然後使該反應混合物分配於50ml水和50ml乙酸乙酯之間，經硫酸鎂乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到0.493g粗品物質。經快速層析純化，用1％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到308(0.279g，50％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.31(s，1H)，5.92(br s，1H)，3.77-375(m，4H)，3.31-3.27(m，2H)，2.6(s，3H)，2.54-2.50(m，6H)，1.85-1.79(m，2H)。
步驟B 於室溫下，將化合物308(0.266g，0.95mmol)和10％披鈀碳(0.020g)在5ml甲醇中的混合物在60psi氫氣氛下攪拌2小時。然後通過Celite過濾該反應混合物，真空濃縮得到309(0.229g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(d，1H)，6.43(d，1H)，6.39(dd，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.14-3.11(m，2H)，2.48-2.45(m，6H)，2.14(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)。
步驟C根據通用方法IV，從酸49(0.092g，0.28mmol)和苯胺衍生物309(0.070g，0.28mmol)製備化合物307。經快速層析純化，用3％甲醇/0.1％三乙胺/二氯甲烷作為洗脫劑，得到307(0.101g，65％)。MS(ES+)m/z558(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.40-6.72(m，6H)，6.62(d，1H)，6.45-6.42(m，2H)，4.66(s，2H)，3.75-3.61(m，4H)，3.17(t，2H)，2.49-2.25(m，6H)，2.08(s，3H)，1.82-1.51(m，2H)。
實施例127 步驟A 於室溫下，將磺醯氯464(1.10g，4.4mmol)、乙胺(3.3ml的2.0MTHF溶液，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物攪拌11天。然後用50ml水稀釋該反應混合物，過濾得到0.605g粗品物質。從甲醇中結晶得到311(0.425g，38％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，7.73(d，1H)，7.58(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.39(t，1H)，2.75-2.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.07(s，3H)，0.93(t，3H)。
步驟B 將化合物311(0.308g，1.2mmol)、1.5M HCl(2.5ml)和乙醇(12ml)的混合物加熱至80℃18小時，然後於室溫下再攪拌1小時。將該反應混合物傾入到50ml飽和碳酸氫鈉(水溶液)中，用兩份各30ml的二氯甲烷提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到312(0.337g)，其無需進一步純化而使用。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.54(m，2H)，6.68(d，1H)，4.29(t，1H)，4.07(br s，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.18(s，3H)，1.10(t，3H)。
步驟C根據通用方法IV，從酸71(0.188g，0.5mmol)和苯胺衍生物312(0.169g，0.6mmol)製備化合物310。經快速層析純化，用15-25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到310(0.016g，6％)。MS(ES+)m/z 573(M+H)；MS(ES-)m/z 571(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.08(d，1H)，7.88(s，1H)，7.69(m，3H)，7.59(dd，2H)，7.38(d，1H)，7.09(d，1H)，4.74(s，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.31(s，3H)，1.11(t，3H)。
實施例128
步驟A 於室溫下，將磺醯氯464(1.10g，4.4mmol)、環丙胺(0.46ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物攪拌6天。然後過濾該反應混合物，得到0.800g粗品物質。從甲醇中結晶得到314(0.329g，28％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77-7.60(m，2H)，7.56(dd，1H)，2.27(s，3H)，2.08(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，0.45-0.42(m，2H)，0.36-0.34(m，2H)。
步驟B 將化合物314(0.324g，1.2mmol)、1.5M HCl(2.5ml)和乙醇(12ml)的混合物加熱至80℃18小時，然後於室溫下再攪拌1小時。將該反應混合物傾入到25ml飽和碳酸氫鈉(水溶液)中，用兩份各25ml的二氯甲烷提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到315(0.256g，94％)，其無需進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(m，2H)，6.69(d，1H)，4.81(br s，2H)，2.22-2.19(m，4H)，0.59-0.55(m，4H)。
步驟C根據通用方法IV，從酸71(0.188g，0.5mmol)和苯胺衍生物315(0.124g，0.55mmol)製備化合物313。經快速層析純化，用15-25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到313(0.026g，9％)。MS(ES+)m/z 585(M+H)；MS(ES-)m/z 583(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.12(d，1H)，7.88(s，1H)，7.75-7.71(m，3H)，7.59(dd，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.38(d，1H)，7.08(d，1H)，4.75(s，2H)，2.32(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，0.63-0.57(m，4H)。
實施例129 步驟A 於室溫下，將磺醯氯464(1.10g，4.4mmol)、吡咯烷(0.55ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物攪拌6天。然後過濾該反應混合物，用二氯甲烷和甲醇洗滌濾餅，用真空泵乾燥得到317(0.696g，56％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，3.10-3.07(m，4H)，2.28(s，3H)，2.09(s，3H)，1.64-1.58(m，4H)。
步驟B 將化合物317(0.690g，2.44mmol)、1.5M HCl(5.0ml)和乙醇(25ml)的混合物加熱至80℃18小時，然後於室溫下再攪拌7小時。過濾該反應混合物，得到318(0.369g，63％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.26(m，2H)，6.64(d，1H)，5.73(br s，2H)，3.01-2.98(m，4H)，2.05(s，3H)，1.60-1.56(m，4H)。
步驟C根據通用方法IV，從酸71(0.188g，0.5mmol)和苯胺衍生物318(0.132g，0.55mmol)製備化合物316。經快速層析純化，用15-25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到316(0.013g，4％)。MS(ES+)m/z 599(M+H)；MS(ES-)m/z 597(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，7.97-7.01(m，9H)，4.78(s，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.15(s，3H)，1.59-1.56(m，4H)。
如通用方法XV中所述，使用羧酸105(5g，17mmol)、二氯甲烷(90ml)和亞硫醯氯(13.2ml，18mmol)，得到為橙色油狀物的320(5.31g)。該粗產物無需進一步純化而使用。
根據通用方法II，使用4』-氯-5-氟-2-羥基二苯酮(Lancaster，5g，20mmol)、碳酸鉀(13.8g，100mmol)、溴代乙酸乙酯(2.5ml，23mmol)和丙酮(200ml)，得到為橙色/灰白色固體的321(6.72g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.2(t，3H)，4.1(m，2H)，4.75(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.35-7.4(m，1H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)。
根據通用方法III，使用酯321(6.72g，20mmol)、乙醇(80ml)、水(20ml)和氫氧化鋰一水合物(1g，24mmol)，得到為灰白色固體的羧酸322(6.56g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(m，1H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，13(bs，1H)；MS(ES-)m/z 307(M-H)-。
將酸322(3g，10mmol)和亞硫醯氯(51ml的2N二氯甲烷溶液，102mmol)置於圓底燒瓶中。回流1.5小時後，真空濃縮該混合物，得到為深紫色油狀物的323，其無需鑑定或純化而使用。
實施例130 根據通用方法X，使用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(Aldrich，0.309g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(7ml)中的醯氯320(0.5g，1.62mmol)。該產物經快速層析純化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脫，得到為灰白色固體的324(0.17g，23％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.8(s，3H)，4.7(s，2H)，7(s，1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(m，4H)，7.6(m，2H)，7.8(d，2H)，10(s，1H)；MS(ES-)m/z 462(M-H)-。
實施例131 如同通用方法X，使用4-(N-甲基哌嗪基)苯胺(Biomet ResearchLtd.，0.237g，1.24mmol)、三乙胺(0.26ml，1.87mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(2ml)中的醯氯320(0.38g，1.24mmol)。該產物經快速層析純化，用49∶1-24∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度液洗脫，得到為黃色固體的325(0.16g，27％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，2.4(t，4H)，3.1(t，4H)，4.7(s，2H)，6.9(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3(d，2H)，7.5(s，1H)，7.55(t，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8(d，2H)，9.5(s，1H)；MS(ES-)m/z 462(M-H)-。
實施例132 根據通用方法X，使用4-氨基苯基乙腈(Aldrich，0.214g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(7ml)中的醯氯320(0.5g，1.62mmol)。該產物經快速層析純化，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯(含0.01％三乙胺)梯度液洗脫，得到為橙色固體的326(0.26g，40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4(s，2H)，4.7(s，2H)，7.2(d，1H)，7.3(d，2H)，7.45(s，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 403(M-H)-。
實施例133 根據通用方法X，使用普魯卡因(ICN，0.382g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯320(0.38g，1.24mmol)。該產物經快速層析純化，用24∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到為灰白色固體的327(0.037g，4.5％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1(t，6H)，2.8(bs，2H)，4.3(bs，2H)，4.8(bs，2H)，7.2(d，1H)，7.5-7.7(m，8H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)，10.2(s，1H)；MS(AP+)m/z 509(M+H)+。
實施例134 根據通用方法X，使用4-氨基苄醇(Fluka，0.2g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯320(0.5g，1.62mmol)。該產物經快速層析純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為深黃色固體的328(0.06g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.45(d，2H)，4.7(s，2H)，5.1(t，1H)，7.2(t，3H)，7.45(t，3H)，7.55(t，2H)，7.6(t，2H)，7.8(d，2H)，9.7(s，1H)；MS(ES-)m/z 394(M-H)-。
實施例135 根據通用方法X，使用2-嗎啉代苯胺(Lancaster，0.288g，1.62mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯320(0.5g，1.62mmol)。該產物經快速層析純化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脫，得到為灰白色固體的329(0.082g，11％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.65(s，4H)，3.5(s，4H)，4.7(s，2H)，7.1(t，2H)，7.15(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(t，2H)，7.5(m，2H)，7.6(d，1H)，7.7(d，2H)，7.9(s，1H)，8.7(s，1H)；MS(ES+)m/z 451(M+H)+。
實施例136 根據通用方法X，使用磺胺(Aldrich，0.263g，1.53mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯323(0.5g，1.53mmol)。減壓濃縮該反應混合物，用二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和甲醇研磨並過濾。用乙醚和乙酸乙酯洗滌得到的固體，得到灰白色固體，將其用水研磨並過濾，得到為灰白色固體的330(0.078g，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.2(s，2H)，7.25(d，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，9.87(bs，2H)，10.25(s，1H)；MS(ES-)m/z 461(M-H)-。
實施例137 根據通用方法X，使用磺胺甲噁唑(Aldrich，0.424g，1.67mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯320(0.52g，1.68mmol)。該產物經快速層析純化，用3∶2的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為灰白色固體的331(0.021g，2.4％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.3(s，3H)，4.7(s，2H)，6.1(s，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，2H)，7.7(d，2H)，7.8(d，4H)，10.3(s，1H)，11.3(s，1H)；MS(ES-)m/z 524(M-H)-。
實施例138 步驟A 如同通用方法XI，使用在吡啶(85ml)中的4-硝基-溴代苯(Aldrich，10.31g，51mmol)、碳酸氫鈉(7.5g，89mmol)和水(3ml)，得到為黃色結晶固體的333(6.5g，57％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.6(t，4H)，3.8(t，4H)，7(d，2H)，8(d，2H)；MS(ES+)m/z 225(M+H)+。
步驟B 如同通用方法XII，使用化合物333(1.04g，4.63mmol)、披鈀碳(0.2g，10％w/w)、乙醇(20ml)和THF(20ml)，得到為棕色固體的334(0.95g，粗品物質)。
步驟C根據通用方法X(但不加熱)，使用化合物334(0.95g，4.9mmol)、三乙胺(1ml，7.2mmol)、乙腈和在乙腈(20ml反應總體積)中的醯氯320(1.51g，4.9mmol)。過濾該反應混合物，用乙腈洗滌，接著用乙醚洗滌，得到為灰白色固體的332(1.154g，51％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.6(m，4H)，3.4(m，4H)，4.6(s，2H)，6.9(d，2H)，7.15(d，1H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(t，2H)，7.55-65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.45(s，1H)；MS(ES-)m/z 465(M-H)-。
實施例139
步驟A 將4-硝基苯磺醯氯(Aldrich，44.3g，200mmol)分次加到甲胺的乙醇溶液(250ml，208mmol)中，於0℃、氮氣氛下攪拌之。移去冰浴後，攪拌該反應物45分鐘。加入水(250ml)，過濾得到的產物，得到為結晶固體的336(37.6g，87％)。粗品物質無需純化而使用。
步驟B 如同通用方法XII，將披鈀碳(2g，10％w/w)加入到化合物336(17.3g，80mmol)、甲醇(80ml)、THF(80ml)和鹽酸(濃，7ml，84mmol)中，得到為白色固體的337(14.3g，80％)。粗品物質無需純化而使用。
步驟C根據通用方法X，使用化合物337(0.32g，1.44mmol)、三乙胺(0.5ml，3.6mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯320(0.444g，1.44mmol)。6天後，加入另一份等量的醯氯320(0.444g，1.44mmol)，攪拌該溶液。過濾該反應混合物，用乙腈和水洗滌得到的固體，並懸浮於乙酸乙酯中。過濾懸浮液，真空濃縮濾液，得到為灰白色固體的335(0.152g，23％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.3(d，3H)，4.7(s，2H)，7.15(d，1H)，7.3(m，1H)，7.45(s，1H)，7.5(t，2H)，7.54-7.62(m，2H)，7.7(s，4H)，7.8(d，2H)，10.2(s，1H)；MS(ES-)m/z 457(M-H)-。
實施例140 步驟A 將甲磺醯氯(5g，43.9mmol)滴加到4-硝基苯胺(Aldrich，5.95g，43.1mmol)的無水吡啶(100ml)溶液中，於15℃、氮氣氛下攪拌之。將生成的溶液於0℃貯存2天後，真空除去溶劑。用冰水研磨產物，過濾並用冰水洗滌，得到為橙色/黃色固體的339(8.87g，95％)。粗產物無需純化而使用。
步驟B 將披鈀碳(0.14g，10％w/w)加入到化合物339(1.0g，4.63mmol)、乙醇(15ml)和THF(20ml)的溶液中，如同通用方法XII，在50psi氫氣氛下使用得到的懸浮液，得到為橙色油狀物的340(0.85g)。粗品物質無需純化而使用。
步驟C根據通用方法X，使用化合物340(0.85g，4.6mmol)、三乙胺(0.87ml，6.2mmol)、乙腈(8ml)和在乙腈(8ml)中的醯氯320(1.29g，4.2mmol)。2天後，加入水，用乙酸乙酯提取得到的混合物。分離有機層，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。產物經快速層析純化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到為灰白色/淡黃色固體的338(0.480g，23％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.95(s，3H)，4.7(s，2H)，7.15(d，2H)，7.2(d，1H)，7.45(d，3H)，7.7(m，7H)，7.85(d，2H)，9.6(s，1H)，9.8(s，1H)；MS(ES-)m/z 457(M-H)-。
實施例141 根據通用方法X，使用4-(N-吡咯烷)苯胺(Apin，0.262g，1.61mmol)、三乙胺(0.23ml，1.65mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯320(0.5g，1.62mmol)。產物經快速層析純化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脫，得到為灰白色固體的341(0.112g，16％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2(t，4H)，3.2(t，4H)，4.66(s，2H)，6.5(d，2H)，7.2(s，1H)，7.3(t，2H)，7.45(s，1H)，7.5(t，2H)，7.6(m，2H)，7.8(d，2H)，9.3(s，1H)；MS(ES-)m/z 433(M-H)-。
實施例142 如同通用方法X，使用1-(4-氨基苯基)乙醇(Apin，0.25g，1.82mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(7ml)和在乙腈(6ml)中的醯氯320(0.51g，1.65mmol)。產物經快速層析純化，用45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到為無色固體的342(0.428g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(d，3H)，4.6(m，1H)，4.7(s，2H)，5.1(s，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(d，3H)，7.5(t，2H)，7.6(m，2H)，7.8(d，2H)，9.7(s，1H)；MS(ES-)m/z 408(M-H)-。
採用下列條件分離外消旋混合物，得到2個對映體QJ chiral柱，22％IPA，2ml/min.，26℃，在SFC上3000 psi。於9.214min.洗脫對映體1，得到為灰白色固體的342-A(0.092g，14％)。於11.118min.洗脫對映體2，得到為灰白色固體的342-B(0.059g，9％)。發現對映體的純度＞99％，未測定絕對立體化學。
實施例143 將3-氯過苯甲酸(約60％，0.54g，1.9mmol)分次加入到化合物332(0.4g，0.86mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中並於室溫下攪拌。4天後，過濾該懸浮液，用二氯甲烷洗滌該固體。用飽和焦亞硫酸鈉、10％氫氧化鈉和水洗滌濾液。經硫酸鎂乾燥有機層並真空濃縮。產物經快速層析純化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，進一步經TLC製備性平板純化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到為灰白色泡沫物的343(0.062g，14％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.1(t，4H)，3.8(t，4H)，4.7(s，2H)，6.9(d，2H)，7.05(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.65(t，1H)，7.9(d，2H)，9.05(s，1H)；MS(AP-)m/z 497(M-H)-。
實施例144 步驟A 將在二氯甲烷中的3-氯過苯甲酸(約60％，20.3g，70.6mmol)滴加到化合物333(11.5g，51.1mmol)的二氯甲烷的冷卻溶液(250ml反應總體積)中並於-78℃攪拌。2小時後，使該反應物溫熱至室溫並攪拌過夜。用飽和焦亞硫酸鈉、2N氫氧化鈉和水洗滌反應混合物。分離有機層，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮，得到為黃色固體的345和346的混合物(8.47g，粗品物質)。粗品物質可無需純化而使用。
步驟B 如同通用方法XII，在60psi氫氣氛下，使用345和346的混合物(8.47g，35.3mmol)、披鈀碳(1.4g，10％w/w)、乙醇(100ml)和THF(50ml)。產物經快速層析純化，用4∶1-9∶2的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脫，得到為黃色固體的347(3.94g，53.2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.7(dd，2H)，2.9(m，2H)，3.16(dd，2H)，3.7(t，2H)，4.6(bs，2H)，6.46(dd，2H)，6.71(dd，2H)；MS(ES+)m/z 211(M+H)+。
步驟C根據通用方法XIII，使用羧酸105(4.15g，14.3mmol)、HCA(1.08ml，7.1mmol)、THF(60ml)、在THF(15ml)中的三苯膦(1.82g，6.95mmol)、在THF(125ml)中的亞碸347(3g，14.3mmol)和吡啶(15ml，185mmol)。產物經快速層析純化，用99∶1-9∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度液洗脫，通過用甲醇和乙醇研磨得到的固體進一步純化，過濾並用水和甲醇洗滌固體，得到為褐色固體的344(2.7g，39％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.7(d，2H)，2.9(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.7(s，2H)，7(d，2H)，7.2(d，1H)，7.4(d，2H)，7.47(s，1H)，7.55(d，2H)，7.65(t，2H)，7.8(d，2H)，9.6(s，1H)；MS(AP-)m/z 481(M-H)-。
實施例145 根據通用方法X，使用甘油-對-氨基苯甲酸酯(ICN，0.342g，1.62mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(7ml)和在乙腈(8ml)中的醯氯320(0.5g，1.62mmol)。產物經快速層析純化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，然後通過快速層析進一步純化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到為灰白色固體的348(0.02g，3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，4.8(s，2H)，7.5(d，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，4H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)，10.2(s，1H)；MS(ES-)m/z 436(M-H)-。
實施例146 步驟A
如同通用方法XI，使用在吡啶(25ml)中的4-氯-2-硝基甲苯(SALOR，2g，11.7mmol)、碳酸氫鈉(2g，23.8mmol)、水(5ml)和嗎啉(Aldrich，2.03g，23.3mmol)，得到為黃色固體的350(0.804g，31％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.5(s，3H)，3.4(t，4H)，3.7(t，4H)，6.9(d，2H)，8(d，1H)。粗品物質可無需純化而使用。
步驟B 如同通用方法XII，在50psi氫氣氛下，使用化合物350(0.72g，4.63mmol)、披鈀碳(0.1g，10％w/w)、乙醇(20ml)和THF(20ml)，得到為棕色固體的351(0.623g，粗品物質)。
步驟C如同通用方法X，使用化合物351(0.623g，3.2mmol)、在乙腈(8ml)中的三乙胺(1.3ml，9.3mmol)和在乙腈(7ml)中的醯氯320(1.02g，3.3mmol)。產物經快速層析純化，用99.5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到為橙色泡沫物的349(0.072g，5％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.9(s，3H)，3(t，4H)，3.7(t，4H)，4.65(s，2H)，6.7(d，1H)，6.73(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(t，2H)，7.6(t，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)；MS(ES-)m/z 463(M-H)-。
實施例147 步驟A 如同通用方法XI，使用在吡啶(20ml)中的5-溴-2-硝基三氟甲苯(Lancaster，2g，7.4mmol)、碳酸氫鈉(1.25g，14.8mmol)、水(5滴)和嗎啉(Aldrich，1.29g，14.8mmol)，得到為黃色固體的353(1.62g，79％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.5(t，4H)，3.8(t，4H)，7.25(d，1H)，7.3(s，1H)，8.1(d，1H)。粗品物質可無需純化而使用。
步驟B
如同通用方法XII，在75psi氫氣氛下，使用化合物353(1.62g，5.9mmol)、披鈀碳(0.2g，10％w/w)、乙醇(12ml)和THF(12ml)，得到為棕色固體的354(1.41g，粗品物質)。
步驟C如同通用方法X，使用化合物354(1.41g，5.73mmol)、三乙胺(0.8ml，5.74mmol)、乙腈(15ml)和在乙腈(15ml)中的醯氯320(1.8g，5.82mmol)。產物經快速層析純化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，經快速層析進一步純化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為灰白色固體的352(0.426g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.2(t，4H)，3.75(t，4H)，4.7(s，2H)，7.15(s，1H)，7.2(m，3H)，7.45-7.55(m，3H)，7.6(t，2H)，7.8(d，2H)，9(s，1H)；MS(ES-)m/z 517(M-H)-。
實施例148 步驟A 如同通用方法XI，使用在吡啶(20ml)中的5-溴-2-硝基三氟甲苯(Lancaster，2g，7.4mmol)、碳酸氫鈉(1.25g，14.9mmol)、水(5滴)和硫代嗎啉(Aldrich，1.52g，14.7mmol)，得到為黃色固體的356(1.63g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.65(t，4H)，3.88(t，4H)，7.2(d，1H)，7.22(s，1H)，8(d，1H)。
步驟B 如同通用方法XII，在75psi氫氣氛下，使用化合物356(1.63g，5.6mmol)、披鈀碳(0.3g，10％w/w)、乙醇(12ml)和THF(12ml)，得到為棕色油狀物的357(1.29g，88％)。粗品物質可無需純化而使用。
步驟C如同通用方法X，使用化合物357(1.29g，4.92mmol)、三乙胺(0.7ml，5.02mmol)、乙腈(15ml)和在乙腈(15ml)中的醯氯320(1.52g，4.92mmol)。產物經快速層析純化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到為橙色油狀物的355(0.264g，10％)。1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ2.62(m，4H)，3.57(m，4H)，4.68(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(q，3H)，7.41(d，1H)，7.45(m，3H)，7.58(m，2H)，7.75(d，2H)，9(s，1H)；MS(ES-)m/z533(M-H)-。
實施例149 步驟A 將嗎啉(Aldrich，0.74ml，8.5mmol)滴加到4-硝基-苄基溴(Aldrich，2g，9.26mmol)的丙酮(20ml)和碳酸鉀(2.4g，17.4mmol)溶液中。於室溫、氮氣氛下，將得到的懸浮液攪拌6天。過濾該混合物，真空濃縮濾液，得到為淡黃色固體的359(1.89g，粗品物質)。
步驟B 如同通用方法XII，在50psi氫氣氛下，使用化合物359(1.89g，4.63mmol)、披鈀碳(0.325g，10％w/w)、乙醇(25ml)和THF(25ml)，得到為棕色固體的360(1.6g，粗品物質)。
步驟C如同通用方法X，使用化合物360(1.6g，8.3mmol)、三乙胺(0.95ml，6.8mmol)、乙腈(7ml)和在乙腈(7ml)中的醯氯320(1.53g，4.95mmol)。產物經快速層析純化，用9∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液洗脫，得到為灰白色固體的358(0.264g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.35(d，4H)，3.41(s，3H)，3.57(t，4H)，4.73(s，2H)，7.23(m，3H)，7.47-7.67(m，7H)，7.83(d，2H)，9.78(s，1H)；MS(ES-)m/z 463(M-H)-。
實施例150和實施例151 步驟A 將在吡啶(5ml)中的4-氯-2-硝基甲苯(SALOR，1.46g，8.5mmol)滴加到吡啶(22ml)、碳酸氫鈉(0.73g，8.7mmol)、哌嗪(Aldrich，1.5g，17.4mmol)和水(3ml)的溶液中，在氮氣氛下將得到的混合物回流2天。加入另外的哌嗪(1.5g，17.4mmol)和碳酸氫鈉(0.73g，8.7mmol)並將該混合物回流過夜。將丙酮(200ml)加入到該混合物中，對其進行熱過濾。將水加入濾液中，使該混合物冷卻至室溫。過濾得到的懸浮液，真空濃縮濾液。使濃縮物溶於熱甲醇和乙醚中，冷卻至室溫。過濾得到的混合物，真空濃縮濾液，得到為黃色固體的363(4.22g)；MS(ES+)m/z 222(M+H)+。粗產物可無需純化而使用。
步驟B 如同通用方法XII，使用化合物363(1.88g，8.5mmol)、披鈀碳(0.563g，10％w/w)、乙醇(35ml)和THF(35ml)，得到為黃色油狀物的364(1.7g)。粗產物可無需純化而使用。
步驟C如同通用方法X，使用化合物364(1.7g，8.9mmol)、三乙胺(1.4ml，10mmol)、乙腈(12ml)和在乙腈(12ml)中的醯氯320(2.36g，7.6mmol)。將水加入該反應混合物中，過濾得到的懸浮液。使濾液分配於2N氫氧化鈉和乙酸乙酯之間。用1N硫酸氫鈉將含水層酸化至pH1，用乙酸乙酯提取。產物經快速層析純化，用3∶2的己烷∶乙酸乙酯、乙酸乙酯和甲醇的梯度液洗脫，得到為黃色固體的362(0.250g)。MS(ES+)m/z 494(M+H)+和為橙色固體的361(0.005g，0.1％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.96(s，3H)，2.79(m，4H)，2.97(m，4H)，4.66(s，2H)，6.66(m，2H)，7.05(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.46(t，2H)，7.6(t，2H)，7.75(d，2H)，8.79(s，1H)；MS(ES+)m/z 464(M+H)+。
實施例152 步驟A 將在吡啶(5ml)中的5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich，2g，12.9mmol)滴加到吡啶(15ml)、碳酸氫鈉(1.62g，19.3mmol)、1-叔丁氧基羰基哌嗪(Aldrich，3.6g，19.3mmol)和水(1.2ml)的溶液中，將得到的混合物回流過夜。將丙酮加入到該反應物中，對得到的混合物進行熱過濾。加入水，使該混合物冷卻至室溫。過濾得到的固體，用水和乙醚洗滌，得到為橙色固體的366(4.02g)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.39(s，9H)，2.47(s，3H)，3.41(s，8H)，6.84(m，2H)，7.97(d，1H)。粗產物可無需純化而使用。
步驟B 如同通用方法XII，在80psi氫氣氛下，使用化合物366(4.02g，12.5mmol)、披鈀碳(1.2g，10％w/w)、乙醇(90ml)和THF(10ml)。通過硅藻土墊過濾該產物，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，真空濃縮得到為粉紅色固體的367(2.926g，粗品物質)。
步驟C 將在二氯甲烷中的醯氯320滴加到化合物367(0.362g，1.24mmol)的吡啶(20ml)溶液中並攪拌2天。真空濃縮該反應物，加入乙醇和冰，過濾得到的固體，用乙醚洗滌，得到為黃色固體的368(0.118g，20.2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(d，9H)，1.95(s，3H)，3(d，4H)，3.4(s，4H)，4.67(s，2H)，6.7(m，2H)，7.1(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)。
步驟D將TFA(15ml，195mmol)加入到化合物368(0.118g，0.21mmol)的乙腈溶液中並攪拌過夜。在加入四氯化碳以共沸除去TFA後，真空濃縮該反應混合物。該步驟重複數次。真空濃縮該混合物，得到為黃色固體的365(0.085g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.96(s，3H)，3.08(d，4H)，3.17(d，4H)，4.67(s，2H)，6.72(m，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(s，1H)，7.46(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，8(bs 1H)，8.86(s，1H)；MS(ES+)m/z 464(M+H)+。
實施例153 步驟A 如同通用方法XII，在58psi氫氣氛下，使用3-甲基-4-硝基苄醇(Aldrich，1g，5.98mmol)、披鈀碳(0.265g，10％w/w)、乙醇(12ml)和THF(12ml)，得到為黃色油狀物的370(0.65g，79％)。粗產物可無需純化而使用。
步驟B如同通用方法X，使用化合物370(0.65g，4.74mmol)、三乙胺(0.95ml，6.82mmol)、乙腈(10ml)和在乙腈(10ml)中的醯氯320(0.5g，1.62mmol)。產物經快速層析純化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為黃色固體的369(0.041g，2.1％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2(s，3H)，4.4(s，2H)，4.7(s，2H)，5.1(bs 1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，2H)，7.45(m，3H)，7.6(m，2H)，7.76(d，2H)，8.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 408(M-H)-。
實施例154 如同通用方法X，使用4-硝基苯胺(Sigma，0.244g，1.77mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、乙腈(5ml)和在乙腈(5ml)中的醯氯320(0.54g，1.75mmol)。產物經快速層析純化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為灰白色固體的371(0.012g，2％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.05(d，1H)，7.4(d，1H)，7.5(m，3H)，7.65(t，1H)，7.9(d，2H)，8(d，2H)，8.25(d，2H)，10(s，1H)；MS(ES-)m/z 409(M-H)-。
實施例155
步驟A 如同通用方法XII，在78psi氫氣氛下，使用5-硝基吲唑(Aldrich，1.2g，7.36mmol)、披鈀碳(0.23g，10％w/w)、乙醇(25ml)和THF(5ml)，得到為粉紅色固體的373(0.98g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，6.7(dd，2H)，7.2(d，1H)，7.7(s，1H)，12.5(s，1H)。
步驟B如同通用方法X，使用化合物373(1g，7mmol)、三乙胺(1.2ml，8.6mmol)、乙腈(20ml)和在乙腈(10ml)中的醯氯320(1.9g，6.2mmol)。加入冰水，過濾得到的懸浮液，用水洗滌，從乙醇和水中重結晶該固體。過濾產生的沉澱，用乙醚洗滌，得到為粉紅色固體的372(0.679g，17.3％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.2(d 1H)，7.3(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，7.6(dd，2H)，8(s，2H)，9.7(s，1H)，13(s，1H)；MS(ES-)m/z 406(M-H)-。
實施例156 如同通用方法X，使用4-氨基苯基乙基甲醇(Apin，0.254g，1.7mmol)、三乙胺(0.28ml，2mmol)、乙腈(6ml)和在乙腈(6ml)中的醯氯320(0.53g，1.7mmol)。過濾該混合物，用1M硫酸氫鈉洗滌，用乙酸乙酯提取濾液。分離有機物，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。產物經快速層析純化，用93∶7的二氯甲烷∶甲醇洗脫，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇進行快速層析，用92∶8的二氯甲烷∶甲醇進行TLC製備性平板層析，用9∶1的二氯甲烷∶甲醇進行TLC製備性平板層析，得到為灰白色固體的374(0.029g，4％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.8(t，3H)，1.6(m，2H)，4.4(m，1H)，4.7(s，2H)，5.08(d，1H)，7.2(t，3H)，7.47(d，3H)，7.55(m，2H)，7.65(m，2H)，7.85(d，2H)，9.7(s，1H)；MS(ES-)m/z422(M-H)-。
實施例157 將化合物378(0.143g，0.64mmol)加入到化合物377(0.15g，0.64mmol)、碳酸鉀(0.09g，0.65mmol)和DMF(5ml)的溶液中並攪拌過夜。將該混合物傾入冰水中，過濾，用乙醚洗滌產生的固體。產物經TLC製備性平板層析純化，用23∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到為橙色固體的375(0.021g，9％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.7(s，2H)，7.06(t，1H)，7.25(d，1H)，7.3(t，2H)，7.55(d，2H)，7.58(s，1H)，7.67(m，3H)，8.77(d，2H)，9.86(s，1H)；MS(ES-)m/z 366(M-H)-。

如同通用方法IX，使用在二氯甲烷(100ml)中的化合物376(4.2g，17mmol)、THF(100ml)和三溴化硼(17g，68mmol)和二氯甲烷(68ml)，從甲醇中重結晶後，得到為黃色固體的377(1.1g，28％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7(d，1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，9.7(bs，2H)，10.95(s，1H)；MS(ES-)m/z 232(M-H)-。
實施例158 根據通用方法X，使用3，5-二氯磺胺(Lancaster，0.5g，2.1mmol)、三乙胺(0.25ml，1.8mmol)、乙腈(10ml)和在乙腈(6ml)中的醯氯320(0.52g，1.7mmol)。將該反應物加熱至40℃並攪拌3天。加入另外的醯氯320(0.52g，1.7mmol)，將該反應物攪拌7天。真空濃縮該混合物，使其懸浮於二氯甲烷中，過濾，真空濃縮濾液。產物經快速層析純化，用99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，經快速層析，用1∶1-9∶1的乙酸乙酯∶己烷梯度液洗脫，經TLC製備性平板層析，用23∶1的二氯甲烷∶甲醇、7∶3的乙酸乙酯∶己烷和98∶2的二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為橙色油狀物的379(0.038g，4.3％)。1H NMRR(DMSO-d6，300MHz)δ4.56(s，2H)，6.57(bs，2H)，6.94(d，1H)，7.36(s，1H)，7.4(m，3H)，7.55(m，3H)，7.7(d，2H)，12.15(bs，1H)；MS(ES-)m/z 512(M-H)-。
實施例159 根據通用方法X，使用3-甲氧基-4-氨基磺胺(Pfaltz Bauer，0.5g，2.5mmol)、乙腈(16ml)、三乙胺(0.41ml，2.9mmol)和在乙腈中的醯氯320(0.76g，2.5mmol)。過濾該反應混合物，用乙腈和乙醚洗滌產生的固體，得到為灰白色固體的380(0.169g，14.4％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.8(s，3H)，4.8(s，2H)，7.15(d，1H)，7.22(d，3H)，7.48(m，4H)，7.58(d，2H)，7.78(d，2H)，8.5(s，1H)，8.9(s，1H)；MS(ES+)m/z 575(M+H)+。
實施例160
將在二氯甲烷(5ml)中的醯氯320(0.68g，2.2mmol)加入到2-氯-4-氟代苯胺(Aldrich，0.5g，3.4mmol)、吡啶(12ml)的溶液中，將該混合物攪拌過夜。將該反應混合物傾入冰中，加入乙醇(30ml)，過濾沉澱物，用1∶1乙醇∶水和乙醚洗滌，得到為白色固體的381(0.367g，40％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.8(s，2H)，7.25(m，2H)，7.5(m，9H)，7.65(t，2H)，7.75(m，1H)，7.8(d，2H)，9.2(s，1H)；MS(ES+)m/z 419(M+H)+。
實施例161 根據通用方法X，使用間苯二酚鹽酸鹽(Aldrich，0.5g，34mmol)、乙腈(20mmol總反應體積)、三乙胺(0.75ml，5.4mmol)和在乙腈中的醯氯320(0.8g，2.6mmol)。將該反應混合物傾入冰水中，將乙醇加入該溶液中。從乙醇和水中重結晶該混合物，過濾產生的固體，用乙醚洗滌，得到為粉紅色固體的382(0.207g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.6(s，2H)，6.1(d，1H)，6.28(s，1H)，7.19(d，1H)，7.4(m，4H)，7.56(t，2H)，7.75(d，2H)，8.5(s，1H)，9.1(s，1H)，9.6(s，1H)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+。
實施例162 步驟A 如同通用方法XII，在67psi氫氣氛下，使用3-硝基苯磺醯胺(5g，24.7mmol)、披鈀碳(1g，10％w/w)、甲醇(75ml)和THF(25ml)，得到為固體的384(4.2g)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.48(bs，2H)，6.67(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.97(t，1H)，7.12(t，3H)；MS(AP+)m/z 173(M+H)+。
步驟B根據通用方法XIII，使用羧酸105(0.29g，1mmol)、HCA(0.132ml，0.5mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.26g，1mmol)、在THF(4.5ml總反應體積)中的間氨基苯磺醯胺384(0.17g，1mmol)和吡啶(0.5ml，6.2mmol)。真空濃縮該反應物，產生的固體從乙醇和水中重結晶，過濾，用乙醚洗滌得到為灰白色固體的383(0.207g，47％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.15(d，1H)，7.36(s，2H)，7.4-7.5(m，5H)，7.58(m，3H)，7.77(d，2H)，8.1(s，1H)，10.1(s，1H)；MS(ES+)m/z445(M+H)+。
實施例163 於-78℃、氮氣氛下，將羧酸105(0.29g，1mmol)、HCA(0.08ml，0.53mmol)、二氯甲烷(5ml總反應體積)和三苯膦(0.26g，1mmol)在一園底燒瓶中混合。通過將4-氨基-3-氯代苯酚(Aldrich，0.145g，1mmol)分配於二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之間，使其鹼化游離。分離有機物，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到粉紅色固體，使其溶於二氯甲烷中，於-78℃，將三乙胺(0.26ml，1.9mmol)滴加到該反應混合物中。使該反應物溫熱至室溫，真空濃縮。產物經快速層析純化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為橙色油狀物的385(0.120g，29％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，6.67(d，1H)，6.79(s，1H)，7.2(d，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，8.9(s，1H)，9.8(s，1H)；MS(ES+)m/z 417(M+H)+。
實施例164 根據通用方法XIII，使用羧酸105(0.67g，2.3mmol)、HCA(0.17ml，1.1mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.61g，2.3mmol)、在THF(20ml總反應體積)中的2-硝基-4-磺胺(0.5g，2.3mmol)和吡啶(2.25ml，28mmol)。真空濃縮該反應混合物，產物經快速層析純化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯梯度洗脫，得到為灰白色固體的386。MS(ES-)m/z 488(M-H)-。
實施例165 根據通用方法XIII，使用羧酸105(0.58g，2mmol)、HCA(0.152ml，1mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.52g，2mmol)、在THF(20ml總反應體積)中的6-氨基吲唑(Aldrich，0.26g，2mmol)和吡啶(1.94ml)。真空濃縮該反應混合物，使得到的固體溶於乙醇中。將水加入到該混合物中，過濾得到的固體，用乙醚洗滌，得到為粉紅色固體的387(0.309g，38％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，6.95(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(m，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.79(d，2H)，7.9(s，1H)，8(s，1H)，9.89(s，1H)，12.85(bs，1H)；MS(ES+)m/z 406(M+H)+。
實施例166 將在丙酮(5ml)和水(4滴)中的N，N-二甲基-3-氯代丙胺滴加到化合物385(1.04g，2.5mmol)、丙酮(10ml)和碳酸鉀(2.82g，20.4mmol)的懸浮液中，然後在氮氣氛下回流3天。使懸浮液冷卻至室溫，加入水和鹽水。用二氯甲烷提取該混合物。向有機層中加入1N HCl的乙醚溶液(3ml)，真空濃縮形成的溶液。濃縮物經快速層析純化，用9∶1-4∶1的二氯甲烷∶甲醇的梯度液作為洗脫劑，得到油狀物。使該油溶於二氯甲烷中，加入1N HCl的乙醚溶液(3ml)，將該混合物於室溫下貯存7天。過濾沉澱物，用乙醚洗滌，得到為橙黃色固體的388(0.125g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.8(m，2H)，2.28(s，6H)，2.5(m，2)，4(t，2H)，4.8(s，2H)，6.9(d，1H)，7.08(d，1H)，7.25(d，1H)，7.45-7.58(m，4H)，7.65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.05(s，1H)；MS(ES+)m/z 502(M+H)+。
實施例167 步驟A 將3-氯-5-硝基吲唑(Lancaster，5g，25mmol)、連二硫酸鈉(17.6g，101mmol)、乙醇(150ml)和水(50ml)在一裝配有攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中混合，然後回流過夜。真空濃縮該反應混合物，使得到的固體溶於乙酸乙酯中，用鹽水和水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到為黃色固體的390(1.3g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5(s，2H)，6.55(s，1H)，6.8(d，1H)，7.2(s，1H)，12.7(s，1H)；MS(ES+)m/z 168(M+H)+。該粗產物無需進一步純化而使用。
步驟B根據通用方法XIII，使用羧酸105(2.25g，7.74mmol)、HCA(0.59ml，3.88mmol)、THF、在THF中的三苯膦(2.03g，7.74mmol)、在THF(45ml總反應體積)中的化合物390(1.3g，7.7mmol)和吡啶(7.5ml，93mmol)。真空濃縮該反應混合物，使得到的固體懸浮於乙醇、甲醇、丙酮和水中。濾出產生的固體，從乙酸乙酯∶己烷中重結晶。過濾沉澱，用乙醚和7∶3乙酸乙酯∶己烷洗滌，得到為褐色固體的389(0.87g，26％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.7(s，2H)，7.2(d，1H)，7.35(d，1H)，7.415(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.55-7.6(m，4H)，7.78(m，2H)，7.9(s，1H)，9.88(s，1H)，13.2(s，1H)。
實施例168 步驟A 將氫氧化銨(40ml)加入到3-氯-4-氨基磺醯氟(Maybridge，0.5g，2.4mmol)中，在氮氣氛下，將該混合物加熱至62℃1小時。使該反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯提取得到的混合物。經硫酸鎂乾燥有機物，真空濃縮，得到為白色固體的392(0.394g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.07(s，2H)，6.8(d，1H)，7(s，2H)，7.39(dd，1H)，7.55(d，1H)；MS(ES-)m/z 205(M-H)-。
步驟B根據通用方法XIII，使用羧酸105(0.54g，1.9mmol)、HCA(0.14ml，0.92mmol)、THF、在THF中的三苯膦(0.49g，1.9mmol)、在THF(40ml總反應體積)中的化合物392(0.384g，1.9mmol)和吡啶(1.8ml)。濃縮該反應混合物，使得到的固體溶於乙醇中。加入水，過濾沉澱，用1∶1乙醇∶水和乙醚洗滌，得到為白色固體的391(0.206g，23.1％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.43(s，2H)，7.47(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(dd，3H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，9.3(s，1H)。
實施例169 步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich，50.6g，364mmol)、DMSO(60ml)和硫代嗎啉(37ml，368mmol)混合併在氮氣氛下加熱至75℃2小時和100℃4小時。使該反應物冷卻至室溫。將乙醚加入到該混合物中，劇烈攪拌該淤漿。將水加入到該淤漿中，過濾得到的固體，用水和乙醚洗滌，然後溶於二氯甲烷中。用水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮，得到為黃色固體的394(70g，81％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.5(s，3H)，2.6(t，4H)，3.8(d，1H)，6.85(s，1H)，7.95(d，1H)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟B 根據通用方法XII，在68psi氫氣氛下，使用化合物394(0.29g，1.22mmol)、披鈀碳(0.1g，10％w/w)、乙醇(7ml)和THF(7ml)，得到為棕色固體的395(0.252g，粗品物質)。
步驟C如同通用方法X，使用化合物395(0.252g，1.2mmol)、乙腈(12ml)、三乙胺(0.3ml，2.1mmol)和醯氯320(0.38g，1.2mmol)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為橙色固體的393(0.084g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.95(d，3H)，2.6(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(t，2H)，7.59(t，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)。
實施例170
步驟A 於-20℃，將在二氯甲烷中的3-氯過苯甲酸(Aldrich，0.046g，2.7mmol)滴加到化合物394(12.5g，52.4mmol)的二氯甲烷(300ml反應總體積)的攪拌溶液中，將該混合物攪拌1.5小時，此後移去冷浴，於室溫、氮氣氛下，將反應物攪拌過夜。用飽和焦亞硫酸鈉、2N氫氧化鈉和水洗滌混合物。分離有機物，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮，得到為黃色固體的397和398的混合物(12.2g，粗品混合物)。
步驟B 如同通用方法XII，在60psi氫氣氛下，使用397和398的混合物(12.3g)、披鈀碳(3.7g，10％w/w)、乙醇(100ml)、THF(30ml)和甲醇(75ml)。產物經矽膠快速層析純化，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯、100％乙酸乙酯，及4∶1乙酸乙酯∶甲醇作為洗脫劑，得到為橙色固體的399(4.27g，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(s，3H)，2.68(d，2H)，2.87(t，2H)，3.15(dd，2H)，3.44(t，2H)，4.38(bs，2H)，6.49(d，1H)，6.59(d，1H)，6.64(s，1H)；MS(ES+)m/z 225(M+H)+和為褐色固體的400(3.57g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(s，3H)，3.08(m，4H)，3.42(m，4H)，4.42(bs，2H)，6.49(d，1H)，6.59(d，1H)，6.66(d，1H)；MS(ES+)m/z 241(M+H)+步驟C根據通用方法XIII，使用羧酸105(2.02g，6.95mmol)、HCA(0.528ml，3.48mmol)、THF(20ml)、在THF(15ml)中的三苯膦(1.82g，6.95mmol)、在THF(125ml總反應體積)中的亞碸399(1.56g，6.95mmol)和吡啶(6.75ml，83.5mmol)。過濾該反應混合物，真空濃縮濾液。濃縮物經快速層析純化，用99∶1-4∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度液作為洗脫劑，得到為黃色泡沫物的396(1.62g，47％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.95(d，3H)，2.62(dd，2H)，2.86(t，2H)，3.5(dd，2H)，3.69(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(t，2H)，7.59(t，2H)，7.75(d，2H)，8.8(s，1H)。
實施例171 步驟A 如同通用方法XI，使用在5-氯-2-硝基苄腈(Aldrich，5g，27.4mmol)、碳酸氫鈉(4.62g，55mmol)、吡啶(40ml)、水(1ml)和硫代嗎啉(5.53ml，55mmol)，得到為澄色固體的402(5.19g，76％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.62(m，4H)，3.9(m，4H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，8.1(d，1H)。粗產物無需純化而使用。
步驟B 於-20℃，將在二氯甲烷中的3-氯過苯甲酸(Aldrich，4.85g，17mmol)加到化合物402(3g，12mmol)的二氯甲烷的冷卻溶液(100ml反應總體積)中，將該混合物攪拌15分鐘，此後移去冷浴，於室溫、氮氣氛下，將混合物攪拌4小時。用飽和焦亞硫酸鈉、2N氫氧化鈉和鹽水洗滌反應混合物。分離有機物，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮，得到為黃色固體的403(0.59g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.63(m，4H)，3.9(m，4H)，7.2(dd，1H)，7.5(d，1H)，8.1(d，1H)。
如同通用方法XII，使用披鈀碳(0.23g，10％w/w)、化合物403(0.5g，1.9mmol)、乙醇(30ml總反應體積)、THF(20ml)和甲醇(20ml)，得到為綠色油狀物的404(0.41g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.68(d，2H)，2.9(t，2H)，3.3(d，2H)，3.55(t，2H)，5.6(bs，2H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.17(dd，1H)。
步驟C根據通用方法XIII，使用化合物404(0.41g，1.8mmol)、HCA(0.132ml，0.87mmol)、三苯膦(0.46g，1.75mmol)、吡啶(1.7ml，21mmol)、THF(25ml)和羧酸105(0.51g，1.8mmol)。濃縮物經快速層析純化，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，經快速層析純化，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯至4∶1的乙酸乙酯∶甲醇的梯度液作為洗脫劑，經TLC製備性板層析，用9∶1的二氯甲烷∶含1％三乙胺的甲醇作為洗脫劑。使濃縮物溶於二氯甲烷中，用2N HCl洗滌。分離有機物，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮，得到為褐色泡沫物的401(0.145g，16％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(d，2H)，2.9(t，2H)，3.8(m，4H)，4.76(s，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.4-7.6(m，4H)，7.65(m，2H)，7.8(d，2H)，9.7(s，1H)。
實施例172 步驟A 將4-哌啶酮一水合物一鹽酸鹽(Lancaster，2.73g，17.8mmol)和飽和碳酸鉀(10ml)在一園底燒瓶中混合併攪拌10分鐘。加入吡啶(45ml)和2-硝基-5-氟代甲苯(Aldrich，1.41ml，9.35mmol)，將該反應物回流過夜。分離兩相溶液，真空濃縮有機物。使濃縮物溶於乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，真空濃縮得到為紅色油狀物的406(0.59g，27％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.6(t，4H)，3.8(t，4H)，7(d，2H)，8(d，2H)；MS(ES+)m/z 235(M+H)+。
步驟B 如同通用方法XII，在70psi氫氣氛下，使用化合物406(0.57g，2.4mmol)、披鈀碳(0.17g，10％w/w)、乙醇(25ml)和THF(25ml)，得到為黃色油狀物的407(0.5g，粗品物質)。
步驟C根據通用方法XIII，使用化合物407(0.5g，2.1mmol)、HCA(0.16ml，1.05mmol)、三苯膦(0.56g，2.1mmol)、吡啶(2ml，25mmol)、THF(50ml)和羧酸105(0.62g，2.1mmol)。真空濃縮該混合物，經快速層析純化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯和100％的乙酸乙酯作為梯度洗脫劑，得到為黃色固體的405(0.32g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2(s，3H)，2.4(m，4H)，3.58(m，4H)，4.7(s，2H)，6.85(d，1H)，6.9(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.48(s，1H)，7.55(t，2H)，7.65(t，2H)，7.8(d，2H)，8.85(s，1H)；MS(ES+)m/z 478(M+H)+。
如同通用方法XV，使用羧酸115(1g，3.6mmol)、二氯甲烷(30ml)和亞硫醯氯(7.6ml，104mmol)，得到為紫紅色油狀物的408(1.24g，粗品物質)。
根據通用方法IV，使用酯412(15.92g，52mmol)、乙醇(EtOH，150ml)、水(50ml)和氫氧化鋰一水合物(2.71g，65mmol)，得到為褐色固體的409(7.47g，51.6％)。粗品物質無需純化而使用。
將亞硫醯氯(60ml，800mmol)分次加到3-糠酸(11.21g，100mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，將該混合物回流2小時。真空濃縮該溶液，得到為油狀物的醯氯410(13g，粗品物質)。
如同通用方法III，使用醯氯410(13g，100mmol)、氯化鋁(AlCl3，13.6g，100mmol)、二氯甲烷(200ml)和4-氯代苯甲醚(12.25ml，100mmol)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷∶二氯甲烷和1∶1己烷∶二氯甲烷作為洗脫劑。將濃縮物在乙醚和己烷之間研磨，過濾，用己烷洗滌得到的固體，得到為黃色結晶固體的411(12.3g，55％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.8(s，1H)，6.95(d，1H)，7.4(m，2H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)，10.45(s，1H)。
根據通用方法II，使用苯酚411(12.3g，55.3mmol)、碳酸鉀(38.21g，277mmol)、溴代乙酸乙酯(6.4ml，57.7mmol)和丙酮(250ml)，得到為黃色/橙色泡沫物的412(15.9g，93％)。MS(ES-)m/z 279(M-H)-。粗產物無需純化而使用。

如同通用方法XII，在60psi氫氣氛下，使用化合物415(0.4g，2.3mmol)、披鈀碳(0.12g，10％w/w)和乙醇(50ml)，得到為褐色固體的413(0.35g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，4.96(br，2H)，6.56(s，1H)，7.22(s，1H)，7.63(s，1H)，12.16(s，1H)。MS(ES-)m/z 148(M-H)-。
於0℃，將在濃硫酸(50ml)中的硝酸鉀(10.13ml，100mmol)滴加到濃硫酸(50ml)和2，4-二甲基苯胺(Aldrich，4.94g，40.8mmol)的攪拌溶液中。攪拌該反應物3小時。將該混合物傾入到冰水(1800ml)中，用乙酸乙酯提取。分離有機物，真空濃縮得到為橙色固體的414(2.98g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，2.3(s，3H)，7(s，1H)，7.26(s，1H)。
於0℃，將在水(4ml)中的亞硝酸鈉(0.67g，9.7mmol)滴加到化合物414(1.6g，9.6mmol)和冰醋酸(250ml)的攪拌溶液中。於0℃攪拌該反應物15分鐘，於室溫下攪拌該反應物3小時。將該反應物貯存9天。真空濃縮該混合物。用水研磨濃縮物，將得到的淤漿攪拌1小時。過濾該淤漿，用水洗滌。使該固體溶於二氯甲烷中，用水洗滌。分離有機物，經快速層析進一步純化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯和1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為紅色固體的415(0.4g，19％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.5(s，3H)，7.82(s，1H)，8.17(d，2H)，13.53(bs，1H)。
如同通用方法XII，用80psi氫氣，使用化合物420(1.07g，6mmol)、披鈀碳(0.33g，10％w/w)、乙醇(30ml)和THF(20ml)，得到為棕色固體的416(0.53g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.25(s，3H)，4.5(s，2H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.85(s，1H)，12.55(bs，1H)；MS(ES-)m/z 148(M-H)-。
在氮氣氛下，將乙酐(25ml，265mmol)加入到2，3-二甲基苯胺(Aldrich，31.2g，257mmol)和甲苯(50ml)的攪拌溶液中。過濾得到的固體，用己烷和乙醚洗滌，得到為白色固體的417(40.59g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.06(d，6H)，2.26(s，3H)，7.05(m，2H)，7.15(d，1H)，9.35(bs，1H)。

於-17℃，用1小時將在濃硫酸(75ml)中的硝酸鉀(6.2g，61mmol)滴加到濃硫酸(50ml)和化合物417(10g，61mmol)的冷卻的攪拌溶液中。移去冷浴，於0℃攪拌該反應物1小時。將該混合物傾入到冰水(2000ml)中並劇烈攪拌，用二氯甲烷提取該溶液。分離有機物，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到一固體。該固體經快速層析純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯梯度液作為洗脫劑，得到為黃色固體的418(4.24g，33％)。MS(ES-)m/z 201(M-H)-。化合物418無需純化而作為混合物使用。
將化合物418(4.24g，20.4mmol)分批加入到氫氧化鉀(1.2g，21mmol)、水(50ml)和乙醇(200ml)的攪拌溶液中，將該混合物回流1小時。將水(50ml)滴加到反應物中，使生成的溶液冷卻至室溫。過濾沉澱物，用水和乙醚洗滌。用乙醚提取濾液，合併有機物，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到為黃色固體的419(2.02g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2(s，3H)，2.34(s，3H)，6.12(bs，2H)，6.5(d，1H)，7.6(d，1H)。
於0℃，將在水中的亞硝酸鈉(0.42g，6mmol)滴加到化合物419(1g，6mmol)和冰醋酸(50ml)的攪拌溶液中並攪拌1小時。將該反應物於室溫下貯存2天。真空濃縮該混合物，用水研磨濃縮物。過濾得到的固體，用水洗滌。得到為褐色固體的420(2.07g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.8(s，3H)，7.5(d，1H)，7.95(d，1H)，8.45(s，1H)，13.6(bs，1H)；MS(ES-)m/z 176(M-H)-。
如同通用方法XII，用60psi氫氣，使用化合物423(2.69g，15.2mmol)、披鈀碳(0.8g，10％w/w)、乙醇(100ml)和THF(20ml)，得到為褐色固體的421(1.43g，63.8％)。粗品物質無需純化而使用。
於-10℃，將在濃硫酸(50ml)中的硝酸鉀(10.13ml，100mmol)滴加到濃硫酸(50ml)和2，6-二甲基苯胺(Aldrich，12.32g，100mmol)的攪拌溶液中並攪拌1小時。將該混合物傾入到冰水中並用乙酸乙酯提取。分離有機物，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到為橙色固體的422(5.63g，34％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(d，6H)，5.4(bs，2H)，6.9(d，1H)，6.96(d，2H)。粗品物質無需純化而使用。
於0℃，將在水(10ml)中的亞硝酸鈉(2.34g，34mmol)滴加到化合物422(5.63g，34mmol)和冰醋酸(500ml)的攪拌溶液中並攪拌15分鐘。移去冷卻浴，將該反應物於室溫下貯存6天。真空濃縮該混合物，用水研磨濃縮物。過濾得到的固體，從甲醇中重結晶，得到為紅色固體的423(2.69g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.73(s，3H)，3.15(s，3H)，7.64(d，1H)，7.9(d，1H)，8.24(s，1H)，13.85(bs，1H)；MS(ES-)m/z 176(M-H)-。粗品物質無需純化而使用。
根據通用方法III，使用酯426(16.72g，42mmol)、乙醇(EtOH，200ml)、水(50ml)和氫氧化鋰一水合物(2.21g，52mmol)，得到為灰白色固體的424(10.71g，69％)。粗品物質無需純化而使用。
根據通用方法I，使用4-溴代苯甲醯氯(8.73g，40mmol)、氯化鋁(AlCl3，5.3g，40mmol)、二氯甲烷(125ml)和4-氯代苯甲醚(4.87ml，40mmol)，得到為黃色固體的425(14.27g，粗品物質)。
根據通用方法II，使用化合物425(14.27g，65mmol)、碳酸鉀(45g，325mmol)、溴代乙酸乙酯(7.57ml，68mmol)和丙酮(250ml)，得到為褐色固體的426(16.72g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.6(s，2H)，7.07(d，1H)，7.4(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.64(m，4H)，13.04(bs，1H)。粗產物無需純化而使用。
如同通用方法XV，使用羧酸129(1.5g，4.8mmol)、二氯甲烷(30ml)和亞硫醯氯(10ml，137mmol)，得到為灰白色、粘性固體的427(1.58g，粗品物質)。
如同通用方法III，使用酯430(17.24g，43mmol)、乙醇(200ml)、水(50ml)和氫氧化鋰一水合物(2.27g，54mmol)，得到為灰白色固體的123(6.53g，41％)。
如同通用方法I，使用2-溴代苯甲醯氯(10g，46mmol)、氯化鋁(AlCl3，6.2g，46mmol)、二氯甲烷(250ml)和4-氯代苯甲醚(5.6ml，46mmol)，得到為褐色固體的429(13.76g，粗品物質)。
如同通用方法II，使用化合物429(13.76g，44mmol)、碳酸鉀(30.52g，221mmol)、溴代乙酸乙酯(5.14ml，46mmol)和丙酮(250ml)，得到為黃色固體的430(17.24g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.5(s，2H)，7.15(d，1H)，7.4(s，4H)，7.48(d，1H)，7.58(d，1H)，7.65(d，1H)，12.95(bs，1H)。
如同通用方法III，使用酯433(17.24g，43mmol)、乙醇(EtOH，200ml)、水(50ml)和氫氧化鋰一水合物(2.27g，54mmol)，得到為白色固體的431(6.53g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.65(s，2H)，7.08(d，1H)，7.42(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.83(dd，2H)，13.00(bs，1H)。MS(ES+)m/z 371(M+H)+。粗品物質無需純化而使用。
如同通用方法I，使用3-溴代苯甲醯氯(24.11g，110mmol)、氯化鋁(AlCl3，15g，113mmol)、二氯甲烷(250ml)和4-氯代苯甲醚(13.46ml，110mmol)，用己烷研磨濃縮物並過濾後，得到為綠色固體的432(25.57g，75％)。粗品物質無需純化而使用。
如同通用方法II，使用化合物432(9.08g，29mmol)、碳酸鉀(20.14g，146mmol)、溴代乙酸乙酯(3.39ml，31mmol)和丙酮(200ml)，得到為紅色/棕色油狀物的433(12.68g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.12(t，3H)，4.06(q，2H)，4.75(s，2H)，7.11(d，1H)，7.44(t，2H)，7.54(d，1H)，7.69(d，1H)，7.83(d，2H)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+。
如同通用方法XV，使用羧酸431(3g，8.1mmol)、二氯甲烷(25ml)和亞硫醯氯(11.84ml，162mmol)，得到為淺棕色油狀物的434(2.96g，94％)。粗品物質無需純化而使用。
實施例173
根據通用方法XIII，使用化合物115(0.28g，1mmol)、HCA(0.08ml，0.5mmol)、THF(50ml總反應體積)、在THF中的三苯膦(0.26g，1mmol)和在THF中的6-氨基吲唑(0.13g，1mmol)。產物經快速層析純化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯和100％的乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到為橙色油狀物的435(0.042g，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.8(s，2H)，6.7(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(d，2H)，7.35(d，1H)，7.5(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.94(s，1H)，8.07(s，2H)，10.06(s，1H)，12.89(s，1H)。
實施例174 如同通用方法IV，使用化合物115(0.19g，0.68mmol)、HOBt(0.09g，0.68mmol)、DMF(1ml)、在DMF中的416(0.1g，0.68mmol)、在DMF(5ml總反應體積)中的EDAC(0.13g，0.69mmol)和三乙胺(0.19ml，1.36mmol)。產物經快速層析純化，用1∶1和7∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為灰白色固體的436(0.126g，11％)。1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ2.25(s，3H)，4.8(s，2H)，6.7(s，1H)，7.18-7.35(m，4H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，8.05(dd，2H)，9.35(s，1H)，13(s，1H)。
實施例175 如同通用方法X，使用化合物416(0.1g，0.68mmol)、三乙胺(0.14ml，0.71mmol)、乙腈(5ml總反應體積)和在乙腈中的醯氯1(0.53g，1.7mmol)。產物經快速層析純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為灰白色固體的437(0.095g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，4.78(s，2H)，7.15(d，1H)，7.3(t，2H)，7.55(dd，3H)，7.65(t，2H)，7.82(d，2H)，8.13(s，1H)，9.18(s，1H)，13.04(bs，1H)；MS(ES+)m/z420(M+H)+實施例176 如同通用方法IV，使用化合物112(0.20g，0.67mmol)、HOBt(0.09g，0.68mmol)、DMF(2ml)、在DMF(3ml)中的化合物416(0.1g，0.68mmol)、EDAC(0.13g，0.69mmol)和三乙胺(0.19ml，1.36mmol)。產物經快速層析純化，用7∶3的乙酸乙酯∶己烷和100％的乙酸乙酯洗脫，得到為灰白色固體的438(0.192g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，4.85(s，2H)，7.2-7.35(m，4H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)，7.7(s，1H)，8.15(s，2H)，9.38(s，1H)，13.05(s，1H)；MS(ES-)m/z 424(M-H)-。
實施例177 如同通用方法IV，使用化合物112(0.20g，0.67mmol)、HOBt(0.09g，0.68mmol)、DMF(2ml)、在DMF(3ml)中的5-氨基吲唑(Aldrich，0.09g，0.68mmol)、EDAC(0.13g，0.69mmol)和三乙胺(0.19ml，1.36mmol)。產物經快速層析純化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑，並通過溶於乙酸乙酯中進一步純化，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥有機物，真空濃縮，得到為灰白色固體的439(0.071g，26％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.8(s，2H)，7.2(d，2H)，7.35(d，1H)，7.5(d，2H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)，8(t，3H)，9.85(s，1H)，13(s，1H)。
實施例178 如同通用方法X，使用化合物413(0.1g，0.68mmol)、三乙胺(0.19ml，2.6mmol)、乙腈(30ml)和在乙腈(10ml)中的醯氯320(0.21g，0.68mmol)。產物經快速層析純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯，然後用1∶1的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，經TLC製備性板，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為灰白色固體的440(0.019g，6.7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，4.78(s，2H)，7.15(d，1H)，7.3(t，2H)，7.49(m，3H)，7.64(t，2H)，7.8(d，2H)，8.1(s，1H)，9.18(s，1H)，13(bs，1H)；MS(ES+)m/z 420(M+H)+。
實施例179 如同通用方法X，使用在乙腈(45ml總反應體積)中的化合物399(1.2g，5.4mmol)、在乙腈中的醯氯427(1.22g，3.65mmol)和三乙胺(0.71ml，5.1mmol)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為灰白色固體的441(0.59g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.97(s，3H)，2.6(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(s，1H)，7.06(d，1H)，7.2(d，1H)，7.48(s，1H)，7.65(t，2H)，8.05(bs，2H)，8.15(s，1H)，8.96(s，1H)。
實施例180 如同通用方法IV，使用化合物428(0.443g，1.2mmol)、HOBt(0.16g，1.2mmol)、DMF、在DMF(15ml總反應體積)中的化合物399(0.40g，1.8mmol)、EDAC(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(0.34ml，2.4mmol)。產物經快速層析純化，用98∶2的二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為灰白色泡沫物的442(0.154g，22％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.07(s，3H)，2.6(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.62(s，2H)，6.78(d，1H)，6.84(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.38(t，1H)，7.42(d，2H)，7.5(t，1H)，7.65(m，2H)，8.8(s，1H)。
實施例181 如同通用方法IV，使用化合物424(0.443g，1.2mmol)、HOBt(0.16g，1.2mmol)、DMF、在DMF(15ml總反應體積)中的化合物399(0.40g，1.8mmol)、EDAC(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(0.34ml，2.4mmol)。產物經快速層析純化，用98∶2的二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為淡黃色泡沫物的443(0.105g，15％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.75(d，2H)，2.95(t，2H)，3.6(d，2H)，3.8(t，2H)，4.77(s，2H)，6.88(d，1H)，6.92(s，1H)，7.15(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(d，1H)，7.72(d，2H)，7.78(s，4H)，8.97(s，1H)；MS(ES-)m/z 574(M-H)-。
實施例182 將氰化酮(0.029g，0.33mmol)加入化合物443(0.093g，0.16mmol)的DMSO(5ml)溶液中，將該反應物加熱至160℃並攪拌過夜。冷卻該混合物，將水加入其中。過濾得到的固體，用乙酸乙酯洗滌。分離濾液，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。產物經快速層析純化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯至乙酸乙酯的梯度液作為洗脫劑，得到為橙色泡沫物的444(0.012g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.95(s，3H)，2.65(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.64(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.82(s，1H)，7.02(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.63(d，2H)，7.9(m，4H)，8.88(s，1H)；MS(ES-)m/z 521(M-H)-。
實施例183 將氰化酮(0.037g，0.42mmol)加入化合物442(0.120g，0.21mmol)的DMSO(5ml)溶液中，將該反應物加熱至160℃並攪拌過夜。冷卻該混合物，將水加入其中。過濾得到的固體，用乙酸乙酯洗滌。分離濾液，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。產物經快速層析純化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯至乙酸乙酯梯度液作為洗脫劑，得到為橙色泡沫物的445(0.012g，11％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(s，3H)，2.62(d，2H)，2.86(t，2H)，3.5(d，2H)，3.69(t，2H)，4.62(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(s，1H)，7.05(d，1H)，7.2(d，1H)，7.55(d，1H)，7.7(m，4H)，7.98(d，1H)，8.97(s，1H)；MS(ES-)m/z 521(M-H)-。
實施例184 如同通用方法IV，使用羧酸105(0.296g，1.2mmol)、HOBt(0.136g，1.02mmol)、DMF、在DMF(10ml總反應體積)中的化合物421(0.296g，1.02mmol)、EDAC(0.193g，1.02mmol)和三乙胺(0.284ml，2.04mmol)。產物經快速層析純化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑。使濃縮物溶於二氯甲烷中，用10％碳酸鉀洗滌。分離有機物，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。用乙酸乙酯研磨得到的固體，過濾得到為灰白色固體的446(0.0081g，2％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.2(s，3H)，4.74(s，2H)，6.95(d，1H)，7.22(d，1H)，7.45(m，4H)，7.6(m，2H)，7.75(d，2H)，7.98(s，1H)，9.25(s，1H)，13.05(bs，1H)；MS(ES+)m/z 420(M+H)+。
實施例185 如同通用方法X，使用在乙腈(10ml總反應體積)中的化合物399(0.314g，1.4mmol)、在乙腈中的醯氯408(0.3g，1mmol)和三乙胺(0.24ml，1.7mmol)。使產物溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸鉀和水洗滌，然後經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為灰白色泡沫物的447(0.305g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.03(s，3H)，2.63(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，4.74(s，2H)，6.71(d，1H)，6.78(d，1H)，6.84(s，1H)，7.18(m，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.06(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ES+)m/z 487(M+H)+。
實施例187 如同通用方法X，使用在乙腈(10ml總反應體積)中的化合物466(0.15g，0.8mmol)、在乙腈中的醯氯427(0.2g，0.6mmol)和三乙胺(0.112ml，0.8mmol)。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，經TLC製備性板層析，用98∶2二氯甲烷∶甲醇洗脫兩次，得到為灰白色固體的448(0.104g，36％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.14(s，3H)，4.78(s，2H)，7.22(m，3H)，7.49(d，1H)，7.61(m，3H)，7.68(t，1H)，8.06(d，2H)，8.17(s，1H)，9.39(s，1H)；MS(ES-)m/z 482(M-H)-。
實施例187 如同通用方法X，使用化合物466(0.141g，0.757mmol)、三乙胺(0.106ml，0.761mmol)、乙腈(20ml總反應體積)和醯氯434(0.203g，0.523mmol)。產物經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為灰白色固體的449(0.038g，14％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.14(s，3H)，4.77(s，2H)，7.22(m，3H)，7.45(dd，2H)，7.6(m，4H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)，7.88(s，1H)，9.3(s，1H)；MS(ES-)m/z536(M-H)-。
實施例188 如同通用方法X，使用化合物399(1.43g，6.37mmol)、三乙胺(0.888ml，6.37mmol)、乙腈(50ml總反應體積)和醯氯434(1.68g，4.64mmol)。產物經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為米黃色固體的450(1.3g，52％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.98(s，3H)，2.62(d，2H)，2.85(t，2H)，3.5(d，2H)，3.69(t，2H)，4.67(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.82(d，1H)，7.08(d，1H)，7.2(d，1H)，7.42(d，1H)，7.46(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.81(d，1H)，7.88(s，1H)，8.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 574(M-H)-。
實施例189 將三氟乙酸(TFA，5ml，65mmol)加入到化合物452(0.095g，0.17mmol)的乙腈(10ml)溶液中，於室溫、氮氣氛下攪拌過夜。將四氯化碳加入到該反應混合物中，真空濃縮形成的溶液，以共沸除去TFA。重複該步驟數次。產物經快速層析純化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為紅色/橙色固體的451(0.012g，16％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.04(s，3H)，3.15(s，4H)，3.21(d，4H)，4.75(s，2H)，6.7(d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.2(dd，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.58(d，1H)，8.06(s，2H)，8.19(bs，1H)，9.05(s，1H)；MS(ES+)m/z454(M+H)+。
實施例190 如同通用方法X，使用在乙腈(5ml總反應體積)中的化合物367(0.409g，1.4mmol)、在乙腈中的醯氯408(0.3g，1mmol)和三乙胺(0.24ml，1.7mmol)。產物經快速層析純化，用99∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為棕色、粘性油狀物的452(0.202g，36％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.38(s，9H)，2.02(s，3H)，3.01(d，4H)，3.4(d，4H)，4.74(s，2H)，6.72(d，2H)，6.77(s，1H)，7.19(t，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，3H)，7.57(dd，1H)，8.05(s，1H)，9.01(s，1H)；MS(ES-)m/z 553(M-H)-。
實施例191 如同通用方法X，使用在乙腈(10ml總反應體積)中的化合物413(0.072g，0.49mmol)、在乙腈中的醯氯427(0.163g，0.49mmol)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol)。產物經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為灰白色固體的453(0.013g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.16(s，3H)，4.77(s，2H)，7.25(d，1H)，7.5(s，2H)，7.65(m，3H)，7.89(s，1H)，8.08(d，2H)，8.16(s，1H)，9.03(s，1H)，12.84(s，1H)；MS(ES-)m/z 443(M-H)-。
實施例192 如同通用方法V，使用羧酸76(0.2g，0.55mmol)、二氯甲烷(CH2Cl2，3ml)、DMF(4滴)、草醯氯(0.13ml，1.49mmol)。將得到的醯氯加入到如同通用方法VI中使用的胺413(0.081g，0.55mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.42g，5mmol)和水(0.5ml)的溶液中。將該溶液加熱至40℃1小時，此後，將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到為灰色固體的454(0.045g，17％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，4.85(s，2H)，7.3(d，1H)，7.56(s，2H)，7.7(d，1H)，7.77(s，3H)，7.9(s，2H)，9.2(s，1H)，12.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 486(M-H)-。
實施例193
如同通用方法V，使用羧酸71(0.2g，0.53mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草醯氯(0.123ml，1.41mmol)。然後將得到的醯氯加入到如同通用方法VI中使用的胺103(0.078g，0.53mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.4g，4.76mmol)和水(0.5ml)的溶液中。將該反應混合物加熱至40℃1小時，此後，將水(25ml)加入到混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到為灰色固體的455(0.048g，18％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.13(s，3H)，4.78(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.88(s，3H)，7.98(d，1H)，9.15(bs，1H)，12.8(bs，1H)；MS(ES-)m/z 504(M-H)-。
實施例194 如同通用方法V，使用羧酸49(0.2g，0.6mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草醯氯(0.16ml，1.8mmol)。然後將得到的醯氯加入到如同通用方法VI中使用的胺413(0.09g，0.61mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氫鈉(0.453g，5.4mmol)和水(0.5ml)的溶液中。將反應混合物加熱至40℃1小時，此後，將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到灰色固體。通過矽膠墊過濾純化該產物，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。將己烷加入到濾液中，直至固體形成。過濾該固體，得到為白色固體的456(0.034g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，4.85(s，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，2H)，7.56(d，2H)，7.62(d，1H)，7.7(d，1H)，7.77(s，1H)，7.95(s，1H)，9.19(s，1H)，12.9(s，1H)；MS(ES-)m/z 454(M-H)-。
實施例195 步驟A 將硫化鈉九水合物(3.19g，13.3mmol)加入到5-氟-2，4-二硝基甲苯(Maybridge，2.47g，12.3mmol)的DMF(20ml)溶液中，在氮氣氛下，將得到的混合物攪拌過夜。將水加入到反應物中，將該溶液酸化至pH2。過濾懸浮液，用1N HCl洗滌該固體，得到為黃色/橙色固體的458(4.73g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.46(s，3H)，7.89(s，1H)，8.7(s，1H)。
步驟B 如同通用方法XII，使用化合物458(2.64g，12.3mmol)、披鈀碳(2g，10％w/w)、乙醇(200ml)和THF(100ml)，得到為黃色固體的459(0.35g，18％)。粗品物質無需純化而使用。
步驟C 將甲酸(96％，20ml)加入到在一裝配有攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中的化合物459中。將該混合物回流過夜。將該混合物傾入到2N氫氧化鈉(200ml)中並將pH調至10。用乙醚提取該混合物，經硫酸鎂乾燥，真空濃縮得到油狀物。產物經快速層析純化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯之間的梯度液作為洗脫劑，得到為白色固體的460(0.03g，8％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，5.09(bs，2H)，7.28(s，1H)，7.66(s，1H)，9.1(s，1H)；MS(ES+)m/z 165(M+H)+。
步驟D如同通用方法V，使用羧酸71(0.091g，0.24mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草醯氯(0.057ml，0.65mmol)。然後將得到的醯氯加入到如同通用方法VI中使用的胺460(0.03g，0.18mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.18g，2.1mmol)和水(0.5ml)的溶液中。過濾該混合物，用水、乙醚和乙酸乙酯洗滌該固體，得到為灰白色固體的457(0.064g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，4.79(s，2H)，7.25(d，1H)，7.54(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.95(s，1H)，7.98(d，1H)，8.06(s，1H)，9.27(s，1H)，9.38(bs，1H)；MS(ES-)m/z 521(M-H)-。
實施例196 如同通用方法V，使用羧酸71(0.091g，0.24mmol)、二氯甲烷(3ml)、DMF(4滴)、草醯氯(0.057ml，0.65mmol)，並加入到如同用於通用方法VI中的6-氨基-1，1-二氧代苯並(b)噻吩(Maybridge，0.044g，0.24mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氫鈉(0.184g，2.2mmol)和水(1ml)的溶液中。通過矽膠墊過濾純化該產物，用二氯甲烷洗脫。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。產物經快速層析進一步純化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為黃色固體的461(0.013g，10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.75(s，2H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.5(d，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.59-7.64(m，2H)，7.85(d，2H)，7.9(d，1H)，8(s，1H)，10.4(s，1H)；MS(ES-)m/z 538(M-H)-。
將2-氨基甲苯-5-磺酸(50.0g，267mmol)和吡啶(300ml)置於一園底燒瓶中。從加液漏鬥滴加乙酐(38ml，403mmol)，於室溫下，將得到的混合物攪拌2小時。減壓除去溶劑，得到棕色固體。將幾份乙醇加入到該固體中，隨後減壓除去，得到棕色固體，將其過濾並用另外幾份乙醇洗滌，真空乾燥(67.03g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，8.02(t，J＝6Hz，2H)，8.53(t，J＝6Hz，1H)，8.92(d，J＝6Hz，2H)，9.31(s，1H)。
將化合物462(67.03g，217mmol)加入到盛有1N氫氧化鈉(225ml)的園底燒瓶中，於室溫下，將得到的混合物攪拌3小時。減壓濃縮該混合物，得到棕色固體。加入幾份乙醇，隨後減壓除去。過濾剩餘的固體，用最後一份乙醇洗滌，真空乾燥該固體(42.34g，77％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，9.31(s，1H)。
將磺酸鹽463(42.34g，169mmol)和DMF(300ml)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的燒瓶中，冷卻至0℃。以維持反應混合物溫度不超過10℃的速率，從加液漏鬥滴加亞硫醯氯(30ml，411mmol)。當加入完畢時，使該混合物溫熱至室溫並再攪拌2.5小時，此後將其傾入到裝有碎冰的燒杯中。過濾收集得到的固體，用幾份水洗滌，真空乾燥(25.63g，61％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，7.33(s，2H)，7.38(s，1H)，9.27(s，1H)。

將乙酸鈉(19.82g，241.6mmol)和乙醇(200ml)置於一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中，將該混合物冷卻至0℃。向乙酸鈉溶液中鼓泡通入氨氣5分鐘，然後一次性加入為固體的磺醯氯464(25.63g，103mmol)。於0℃攪拌得到的混合物30分鐘，然後使溫熱至室溫並再攪拌18小時。然後用水稀釋該混合物並傾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色固體的465(8.4g，36％)，其無需純化而使用。
給園底燒瓶裝配攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的裝置，將磺醯胺465(8.4g，36.80mmol)、乙醇(200ml)和2N鹽酸(128ml)置於燒瓶中。使得到的混合物加熱至回流過夜，此後使其冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。然後將其傾入到含有水和乙酸乙酯的分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到褐色固體(6.35g，93％)，其無需進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，5.54(s，2H)，6.58(d，J＝12Hz，1H)，6.82(s，2H)，7.30(d，J＝12Hz，1H)，7.33(s，1H)。
實施例197
步驟A 根據通用方法VII，從3，5-二甲氧基苯甲醯氯(2.00g，10.0mmol)製備標題化合物。該反應得到為無色油狀物的468(2.143g，95％)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.75(d，2H)，6.49(t，1H)，3.76(s，6H)，3.55(s，3H)，3.29(s，3H)。
步驟B 將2-溴-4-氯代苯酚(0.830g，4.0mmol)在20ml THF中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用5分鐘滴加正丁基鋰(5.5ml的1.6M在己烷中的溶液，8.8mmol)，於-78℃攪拌得到的混合物1小時。用4分鐘滴加468(0.901g，4.0mmol)在5ml THF中的溶液，於-78℃攪拌得到的混合物1.25小時，然後於室溫下攪拌14小時。將該反應混合物傾入到50ml水中，用兩份各50ml的乙酸乙酯提取。然後，經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到1.193g棕色油狀物。經快速層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著從熱乙醚中結晶，得到為黃色結晶的469(0.234g，20％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.83(s，1H)，7.62(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.76(d，2H)，6.68(t，1H)，3.84(s，6H)。
步驟C 將466(5.0g，26.85mol)和吡啶(2.4ml，29.53mmol)在150ml氯仿中的溶液在冰浴中冷卻至0℃。用20分鐘滴加溴代乙醯溴(2.6ml，29.53mmol)，將得到的混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌18小時。然後將該反應混合物傾入到150ml水中，用兩份各100ml的二氯甲烷提取。過濾有機層和含水層，得到米黃色固體。使該固體懸浮於40ml 1N HCl中並攪拌幾分鐘。然後過濾該固體，用二氯甲烷、甲醇和己烷洗滌。得到470(5.705g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.84(s，1H)，7.66-7.56(m，3H)，7.23(br s，2H)，4.09(s，2H)，2.24(s，3H)。
步驟D將469(0.144g，0.49mmol)、470(0.162g，0.53mmol)和碳酸鉀(0.339g，2.45mmol)在5ml丙酮中的混合物溫熱至回流6小時，然後於室溫下攪拌過夜。將該反應混合物乾燥過夜，加入另外5ml丙酮，將得到的混合物加熱至回流8小時，然後於室溫下攪拌22小時。將該反應混合物傾入到30ml水中，用兩份各30ml的乙酸乙酯提取。過濾合併的有機層以除去固體，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到0.195g黃色固體。經懸浮於熱乙醚中純化，接著過濾。得到467(0.094g，37％)。MS(AP+)m/z 518.9(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.15(s，1H)，7.63-7.60(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.22(s，2H)，7.18(d，1H)，6.82(d，2H)，6.71(t，1H)，4.76(s，2H)，3.69(s，6H)，2.12(s，3H)。
實施例198 步驟A 將1，3，5-三溴苯(9.44g，30mmol)在120ml乙醚中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用10分鐘滴加正丁基鋰(13.2ml的2.5M在己烷中的溶液，33mmol)，於-78℃攪拌得到的混合物另外10分鐘，然後用3分鐘分小份加入六氯乙烷(7.15g，30.2mmol)。然後於-78℃將該反應混合物攪拌15分鐘，接著於室溫下攪拌3.2小時。將該混合物分配於100ml水和100ml乙酸乙酯之間。分離水層，用另外100ml乙酸乙酯提取，然後經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到為淺棕色固體的472(7.72g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(t，1H)，7.47(d，2H)。
步驟B 將472(7.62g，28.2mmol)在100ml乙醚中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用30分鐘滴加正丁基鋰(12.6ml的2.5M在己烷中的溶液，31.5mmol)。於-78℃攪拌得到的混合物另外13分鐘，然後用23分鐘分小份加入183(6.57g，28.6mmol)。然後用所述浴溫熱至室溫並攪拌該反應混合物22小時。將該混合物傾入到100ml水中，用兩份各100ml的乙酸乙酯提取。然後經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到9.46g米黃色固體。從熱甲醇中重結晶得到473(6.45g，64％)MS(AP-)m/z 358(M-H)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(t，1H)，7.70(t，1H)，7.65(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，3.72(s，3H)。
步驟C 根據通用方法IX，從473(0.338g，0.94mmol)製備標題化合物。該反應得到474(0.325g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.54(s，1H)，7.72(t，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.02(d，1H)。
步驟D將474(0.173g，0.50mmol)、470(0.154g，0.50mmol)和碳酸鉀(0.346g，2.5mmol)在10ml丙酮中的混合物溫熱至回流15小時，然後於室溫下再攪拌4小時。然後將該反應混合物傾入到35ml水中，用兩份各35ml的乙酸乙酯提取。然後過濾水層，用另外20ml乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到0.230g黃色油狀物。經快速層析純化，用0.5-1％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到471(0.048g，17％)。MS(AP+)m/z 573(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.36(s，1H)，7.97(t，1H)，7.79(s，1H)，7.71(s，1H)，7.68-7.47(m，4H)，7.45(d，1H)，7.21(s，2H)，7.20-7.18(d，1H)，4.77(s，2H)，2.13(s，3H)。
實施例199 步驟A 將473(0.299g，0.83mmol)、氰化鈉(0.086g，1.76mmol)、碘化銅(I)(0.028g，0.15mmol)和四(三苯膦)-合鈀(0.113g，0.10mmol)在8ml乙腈中的溶液加熱至回流40分鐘。用50ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物，通過硅藻土過濾。用25ml水洗滌形成的溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到0.375g橙色膠狀物。經快速層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到476(0.171g，56％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(t，1H)，7.82(t，1H)，7.76(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，6.93(d，1H)，3.67(s，3H)。
步驟B 根據通用方法IX，從476(0.165g，0.54mmol)製備標題化合物。該反應得到477(0.174g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.43(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.78(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，1H)。
步驟C將477(0.157g，0.54mmol)、470(0.165g，0.54mmol)和碳酸鉀(0.373g，2.7mmol)在10ml丙酮中的混合物溫熱至回流17.5小時。然後將該反應混合物傾入到35ml水中，用兩份各35ml的乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到0.276g黃色油狀物。經快速層析純化，用0.5-1％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到475(0.033g，12％)。MS(AP-)m/z 517(M-H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.49(d，1H)，7.22(s，2H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。
實施例200 步驟A 根據通用方法V，從3，5-二甲基苯甲酸(1.50g，10.0mmol)製備標題化合物。經後處理該反應物得到479(2.214g)，其無需純化而即刻可使用。
步驟B 根據通用方法VII，從479(2.214g)製備標題化合物。經後處理該反應物得到為黃色油狀物的480(2.073g，100％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26(s，2H)，7.07(s，1H)，3.57(s，3H)，3.33(s，3H)，2.33(s，6H)。
步驟C 將2-溴-4-氯代苯酚(0.844g，4.07mmol)在THF(20ml)中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用6分鐘滴加正丁基鋰(5.6ml的1.6M在己烷中的溶液，8.95mmol)，於-78℃攪拌得到的混合物1小時。用6分鐘滴加入480(0.786g，4.07mmol)在5ml THF中的溶液，於-78℃將得到的混合物攪拌1.25小時，於室溫下攪拌14小時。然後將該反應混合物傾入到50ml水中，用兩份各50-ml的乙酸乙酯提取。然後經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到1.014g棕色固體。經快速層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，接著從熱乙醚中結晶，得到為黃色結晶的481(0.296g，28％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.94(s，1H)，7.57(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.25(s，3H)，7.03(d，1H)，2.40(s，6H)。
步驟D 於室溫下，將470(1.27g，3.53mmol)和碘化鈉(1.61g，10.7mmol)在10ml丙酮中的混合物攪拌20.5小時。然後用60ml水和60ml二氯甲烷稀釋該反應混合物，並攪拌另外20分鐘。然後過濾該混合物，得到為米黃色固體的482(1.197g，96％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.81(s，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.26(s，2H)，3.90(s，2H)，2.28(s，3H)。
步驟E將481(0.130g，0.5mmol)、482(0.195g，0.55mmol)和碳酸鉀(0.156g，1.13mmol)在5ml丙酮中的混合物溫熱至回流8小時，然後於室溫下攪拌另外12小時。然後將該反應混合物分配於30ml水和30ml乙酸乙酯之間。分離水層，用兩份各30-ml的二氯甲烷提取。過濾各層，得到0.172g灰白色固體。使該固體懸浮於200ml熱丙酮中，再次過濾得到0.116g黃色固體。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到0.117g第二份黃色固體。將這兩份黃色固體合併，經快速層析純化，用0.5-1％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的478(0.108g，44％)。MS(AP+)m/z 487(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，7.63-7.54(m，4H)，7.36(s，3H)，7.22-7.18(m，4H)，4.75(s，2H)，2.22(s，6H)，2.10(s，3H)。
實施例201 步驟A
將3，5-二溴甲苯(1.25g，5.0mmol)在25ml乙醚中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用3分鐘滴加正丁基鋰(2.2ml的2.5M在己烷中的溶液，5.5mmol)。於-78℃攪拌得到的混合物另外11分鐘，然後用4分鐘分小份加入六氯乙烷(1.18g，5.0mmol)。然後於-78℃將該反應混合物攪拌14分鐘，接著於室溫下攪拌17小時。將該反應混合物傾入到50ml水中，用兩份各50-ml的乙酸乙酯提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到為淺棕色固體的484(0.885g，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(s，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，2.31(s，3H)。
步驟B 將484(0.875g，4.26mmol)在24ml乙醚中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用5分鐘滴加正丁基鋰(2.1ml的2.5M在己烷中的溶液，5.25mmol)。於-78℃攪拌得到的混合物另外15分鐘，然後用6分鐘分小份加入183(0.978g，4.26mmol)。然後用所述浴溫熱至室溫並攪拌該反應混合物26小時。將該反應混合物傾入到25ml水中，用50ml二氯甲烷提取。然後經硫酸鎂乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到1.224g棕色固體。從熱乙醚中重結晶得到485(0.536g，43％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.28(d，1H)，6.90(d，1H)，3.68(s，3H)，2.34(s，3H)。
步驟C 根據通用方法IX，從485(0.295g，1.0mmol)製備標題化合物。該反應得到486(0.285g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.71(s，1H)，7.46(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(s，1H)，7.00(d，1H)，240(s，3H)。
步驟D將486(0.141g，0.5mmol)、482(0.195g，0.55mmol)和碳酸鉀(0.138g，1.0mmol)在10ml丙酮中的混合物溫熱至回流8小時，然後於室溫下再攪拌8小時。將該反應混合物傾入到30ml水中，用30ml乙酸乙酯和30ml二氯甲烷提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到0.238g粗品物質。經快速層析純化，用0.5-2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的483(0.111g，44％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(br s，1H)，7.62-7.54(m，4H)，7.51(s，2H)，7.49(s，1H)，7.42(d，1H)，7.21(br s，2H)，7.19(d，1H)，4.76(s，2H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)。
實施例202 步驟A 將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(Aldrich Chemical Co.，4.12g，23.9mmol)、硫脲(1.82g，23.9mmol)和乙醇(40ml)加入一裝配有氮氣入口和回流冷凝器的加熱乾燥的3-頸園底燒瓶中。待各成分溶解後，將該混合物溫熱至回流，並於回流下攪拌該溶液3小時。2小時後觀察到黃色沉澱。加入氫氧化鉀(2.01g，35.9mmol)的水(8ml)溶液，再加熱該混合物1小時。使該反應混合物冷卻至室溫，用1M氫氧化鈉(150ml)稀釋。用二氯甲烷(75ml)提取該混合物，用冰醋酸將水層的pH從12調至7。過濾得到的固體，真空乾燥，得到488(2.36g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.47(s，1H)，7.25(s，1H)，2.39(s，3H)。
步驟B 將488(850mg，5mmol)懸浮於1N鹽酸(13ml)中，冷卻至0℃。以使反應物維持接近0℃的速率，用30分鐘向該懸浮液中鼓泡通入氯氣。停止通入氯氣後，於0℃再攪拌該反應混合物15分鐘。將氯仿(30ml)加入該混合物中，於0℃攪拌直至固體溶解。分離各層，用氯仿(10ml)提取水層，合併有機層，置於一個100ml園底燒瓶中並在冰/水浴中冷卻。通過一冷卻至-78℃(二氧化碳/丙酮)的冷的指形阱將液氨(約5ml)加入到該溶液中。形成沉澱，使該混合物溫熱至0℃5分鐘，接著於室溫下1小時。然後將該混合物加熱至45℃，真空濃縮，得到黃色固體，將其用乙醚洗滌，乾燥得到為褐色固體的489(856mg，79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.25(s，1H)，8.13(s，1H)，2.69(s，3H)；MS(AP-)m/z 217(M-)。
步驟C 根據通用方法XII，處理489(2.36g，10.88mmol)，得到490(2.05g，＞99％)，其無需進一步純化而使用。
步驟D根據通用方法V處理酸71(200mg，0.53mmol)。然後根據通用方法VI，使得到的產物與490(0.53mmol)反應。得到的產物經矽膠層析純化(5％甲醇/二氯甲烷)，接著從乙腈/水中重結晶，得到487(27mg，9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.7(s，1H)，8.61(s，1H)，7.97(d，J＝8.4，1H)，7.85(m，2H)，7.76(s，1H)，7.63(dd，J＝9，2.8，1H)，7.51(d，J＝2.7，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，J＝9.2，1H)，4.80(s，2H)，2.17(s，3H)；MS(ES+)m/z 546(M+)。
實施例203 步驟A 將3，5-二溴氟代苯(1.12g，4.4mmol)和無水乙醚(8ml)置於一裝配有氮氣入口的2-頸燒瓶中。將該溶液冷卻至-78℃(二氧化碳/丙酮)，滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中，1.92ml，4.8mmol)。於-78℃攪拌得到的溶液10分鐘，此後滴加N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯代苯甲醯胺(1g，4.37mmol)的乙醚(40ml)溶液。移去冷卻浴，使該反應物溫熱至室溫，再攪拌1小時，接著加入1M磷酸(50ml)。攪拌該混合物30分鐘，分離各層。用乙酸乙酯提取水層，乾燥(硫酸鈉)合併的有機層，過濾並真空濃縮。然後用甲醇研磨產物，得到為白色固體的492(0.63mg，42％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.72(s，1H)，7.53-7.39(m，4H)，6.99(d，J＝8.9，1H)，3.76(s，3H)。
步驟B 根據通用方法XV處理492(1.3g，3.8mmol)，得到493(1.09g，＞99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.44(d，J＝2.6，1H)，7.00(d，J＝8.8，1H)，3.75(s，3H)；MS(EI+)m/z 289(M+)。
步驟C 根據用於合成化合物4的方法處理493，得到494(1.09g，＞99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.51(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67(d，J＝7.8，2H)，7.57(dd，J＝9.0，2.4，1H)，7.44(d，J＝2.4，1H)，7.13(d，J＝9.0，1H)；MS(ES-)m/z 274(M-H)-。
步驟D 根據通用方法II處理494。產物經矽膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到為澄清油的495(1.27g，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(s，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.50-7.42(m，3H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，4.49(s，2H)，4.18(q，J＝14.2，7.1，2H)，1.21(t，J＝3.5，3H)。
步驟E 根據通用方法III處理495，得到為白色固體的496(1.0g，85％)，其無需進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.09(d，J＝7.9，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.8，1H)，7.55(dd，J＝8.9，2.5，1H)，7.43(d，J＝2.6，1H)，7.03(d，J＝9.0，2H)；MS(ES-)m/z 332(M-H)-。
步驟F根據通用方法V使用496，根據通用方法VI，使其進一步與化合物466反應，得到為白色固體的491(290mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.43(s，1H)，8.1(d，J＝8.2，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝9.0，1H)，7.64-7.48(m，5H)，7.22-7.17(m，3H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)；MS(ES-)m/z 500(M-H)-。C23H17N3O5ClFS的分析計算值C，55.04；H，3.41；N，8.37。實測值C，55.07；H，3.56；N，8.35。
實施例204 根據通用方法V處理496，然後根據通用方法VI，使其進一步與化合物490反應。產物經矽膠層析純化(5％甲醇/二氯甲烷)，接著用乙酸乙酯/己烷洗滌，得到497(48mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.73(s，1H)，8.64(s，1H)，8.10(d，J＝8.1，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.8，1H)，7.76(s，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.7，1H)，7.49(d，J＝2.5，1H)，7.35(s，2H)，4.81(s，2H)，2.20(s，3H)；MS(ES-)m/z 501(M-H)-。C22H16N4O5ClFS的分析計算值C，52.54；H，3.21；N，11.14。實測值C，52.30；H，3.34；N，10.96。
實施例205
步驟A 根據Selnick等在Tetrahedron Lett.1993，34，2043-2046中概述的方法處理2-溴-4-乙基苯酚(根據Sargent等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.l，1984，1621中的方法製備)和N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯代苯甲醯胺，得到499(185mg，11％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37(dd，J＝8.7，2.5，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.16(s，1H)，7.03(s，1H)，6.98-6.84(m，2H)，5.16(bs，1H)，3.69(s，3H)，2.59(q，J＝15.2，7.5，2H)，1.18(t，J＝7.6，3H)。
步驟B 使499(185mg，0.64mmol)溶於DMF(2ml)中，用氫化鈉(31mg60％在油中的懸浮液，0.8mmol)處理，將得到的混合物攪拌30分鐘，直至停止發泡。一次性加入N-苯基三氟甲磺醯亞胺(triflimide)(286mg，0.8mmol)。將該混合物攪拌3小時，然後在乙醚和水(各50ml)之間分配。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾並真空濃縮，得到500(256mg，95％)，其無需純化而使用。MS(ES+)m/z 423(M+H+)。
步驟C 根據通用方法XV所述處理500(256mg，0.61mmol)，得到粗產物，將其經矽膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到501(158mg，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.6，1H)，7.33(d，J＝2.7，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，3.66(s，3H)，2.71(q，J＝15.2，7.5，2H)，1.24(t，J＝7.6，3H)。
步驟D 根據用於合成化合物4的方法處理501(158mg，0.53mmol)，得到為黃色固體的502(152mg，＞99％)，其無需進一步純化而使用。MS(ES-)m/z 284(M-H)-。
步驟E根據用於合成467的方法處理502(152mg，0.53mmol)和470，得到粗產物，將其用10％甲醇/乙醚研磨，得到498(100mg，37％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.42(s，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.69-7.61(m，4H)，7.54(d，J＝2.6，1H)，4.84(s，2H)，2.72(q，J＝15.1，7.6，2H)，2.20(s，3H)，1.19(t，J＝7.5，3H)；MS(ES-)m/z 284(M-H)-。
實施例206 步驟A 將濃硫酸(200ml)冷卻至5℃，用20分鐘加入6-甲基-2-吡啶胺(50g，0.46mol，Aldrich Chemical Co.)，同時維持反應溫度低於50℃。然後用30-40分鐘緩慢加入發煙硝酸(30ml)，使得到的混合物溫熱至室溫並靜置約1小時。然後將反應物加熱至55℃1小時，然後小心傾入到5N氫氧化鈉(1L)和冰的混合物中。用5N氫氧化鈉，然後用1N氫氧化鈉將最終pH調節至10，產物作為6-甲基-4和5-硝基-2-吡啶胺的混合物沉澱出來，收率75％。通過升華提供純樣品504。GCMS(EI+)153m/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.2(d，1H，Ar)，7.9(bs，2H，NH2)，6.6(d，1H，Ar)，2.4(s，3H，CH3)。通過異核多重鍵相干實驗(HMBC)證實其結構。在6-甲基上的質子顯示出與攜帶硝基的5-碳原子三鍵偶合。
步驟B 將504和6-甲基-4-硝基-2-吡啶胺(0.5g，3.3mmol)的混合物與四氯化碳(15ml)一起攪拌。加入三甲基甲矽烷基氯的二氯甲烷溶液(1M，10ml，10mmol)，將該反應物在70℃油浴中加熱30分鐘。加入三甲基甲矽烷基氯(0.5ml，4mmol)，將該反應物再加熱30分鐘。加入亞硝酸叔丁酯(4ml，30mmol，10eq)，將該反應物加熱至回流過夜。過濾該反應物，真空除去溶劑。通過在4×15cm矽膠柱上層析分離505，用己烷/乙酸乙酯(6∶1，1L)洗脫。GCMS(CI+)173m+1/z。1H NMR(CDCl3)δ8.2(d，1H，Ar)，7.3(d，1H，Ar)，2.8(s，3H，CH3)。通過異核多重鍵相干實驗(HMBC)證實其結構。在6-甲基上的質子顯示出與攜帶硝基的5-碳原子三鍵偶合。
步驟C 使505(0.4g，2.4mmol)溶於乙醇(30ml)中，加入硫脲(0.2g，2.6mmol，1.1eq.)，將該反應物回流7小時。將溶於水(1ml)中的氫氧化鉀(0.2g，3.6mol，1.5eq.)加入到該反應物中，繼續加熱1小時。用1N氫氧化鈉(25ml)稀釋該溶液。用二氯甲烷(25ml，3X)提取水相。用濃鹽酸將pH調至4並沉澱出506。獲得30％的收率。LCMS(APCI+)171m+1/z。1HNMR(DMSO-d6)δ7.9(d，1H，Ar)，7.1(d，1H，Ar)，2.7(s，3H，CH3)。
步驟D 將506(0.115g，0.67mmol)在1N鹽酸(5ml)中攪拌並冷卻至5℃。向該混合物中通入氯氣30分鐘，然後再攪拌該反應物15分鐘。用二氯甲烷(5ml，2X)提取該產物。合併有機部分並冷卻至0℃。將通過一個-78℃指形冷卻器冷凝氨氣後的液氨滴入該溶液中15分鐘。使該反應物溫熱至室溫並攪拌過夜。真空除去溶劑。使殘留物溶於乙酸乙酯(15ml)中，用碳酸氫鈉溶液(15ml)洗滌。用硫酸鎂乾燥該溶液，過濾並真空除去溶劑，以40％收率得到507，其適合於進一步的使用。GCMS(CI+)218m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(d，1H，Ar)，7.9(d，1H，Ar)，7.7(bs，2H，NH2)，2.8(s，3H，CH3)。
步驟E通過在乙醇(10ml)中用10％Pd/C(0.011g)催化還原完成507(0.06g，0.27mmol)的5-硝基的還原。將該反應進行過夜。過濾除去催化劑，通過通用方法VI概述的方法，使氨基化合物與經通用方法V生成的醯氯589偶合，得到503。LCMS(ES+)499m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ9.6(br s，1H，NH)，8.0(d，1H，Ar)，7.94(s，1H，Ar)，7.89(s，1H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，7.6(dd，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.32(bs，2H，NH2)，7.2(d，1H，Ar)，4.8(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3)。
實施例207 步驟A 於室溫下，將3-甲基-2-吡啶胺(1ml，1mmol，Aldrich Chemical Co.)與20％發煙硫酸(2ml)混合。將該反應物加熱至160℃20小時。使該反應物冷卻至室溫，加入約10ml的冰。沉澱產物並過濾收集。以50％收率得到509。LCMS(ES+)189m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ13(br s，1H，SO3H)，7.88(s，3H，1-Ar，2H，NH2)，7.87(s，1H，Ar)，2.14(s，3H，CH3)。
步驟B
使509(0.9g，4.8mmol)與DMF(30ml)混合。加入亞硫醯氯(0.5ml，6.8mmol，1.4eq)，於室溫下攪拌反應物。暫時形成溶液。形成新的沉澱。攪拌該反應物30-40分鐘並過濾。用己烷洗滌該產物，其適合於進一步使用。以77％收率得到510。LCMS(ES+)244m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.4(s，1H，甲醯基-H)，7.9(s，2H，Ar)，3.4(s，3H，CH3)，3.3(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)。
步驟C 使510(1.0g，4.1mmol)和PCl5(0.85g，4.1mmol)混合，在130℃油浴中加熱1.5小時。高真空下移去生成物POCl3。於室溫下小心加入濃氫氧化銨(25ml)。將該反應物加熱至回流3-4小時，然後於室溫下靜置60小時。過濾收集產物。以45％收率得到511。LCMS(ES+)188m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(s，1H，Ar)，7.5(s，1H，Ar)，7.0(s，2H，NH2)，6.45(s，1H，Ar)，2.0(s，3H，CH3)。
步驟D使511(0.07g，0.37mmol)與THF(5ml)和(TMS)2BSA(0.090ml，2eq.)混合。將該反應物回流45分鐘。使該溶液冷卻至室溫，加入根據通用方法V製備的醯氯589(1eq.)。於室溫下將該反應物攪拌2小時，真空除去溶劑。通過在4×6cm矽膠柱上進行層析，用氯仿/甲醇(96∶4)洗脫，接著在4×6cm矽膠柱上進行層析，用氯仿/甲醇(95∶5)洗脫將產物部分純化。在Waters Symmetry C18柱(1.9×15cm)上經HPLC完成最後的純化，用甲醇/水(3∶2)以8ml/min.的流速洗脫。以10％收率得到508。LCMS(APCI+)499m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(br s，1H，NH)，8.56(s，1H，Ar)，7.98(s，1H，Ar)，7.91(s，1H，Ar)，7.87(s，2H，Ar)，7.60(dd，1H，Ar)，7.47(s，2H，NH2)，7.44(s，1H，NH2)，7.12(d，1H，Ar)，4.8(s，2H，CH2)，2.32(s，3H，CH3)，2.10(s，3H，CH3)。
實施例208 根據通用方法V，使用羧酸71(0.258g，0.68mmol)、草醯氯(0.8ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.92mmol)、DMF(8滴)和二氯甲烷(5ml)製備醯氯。然後如同通用方法VI，使醯氯溶於丙酮中並滴加到6-氨基二氫吲哚二鹽酸鹽(Aldrich，0.140g，0.68mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氫鈉(0.501g，6mmol)和水(1ml)中。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液，用水和乙醚洗滌，然後風乾。然後使固體經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到512(0.06g，18％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.92(t，2H)，3.94(t，2H)，4.93(m，3H)，6.21(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.19(d，1H)，7.32(m，1H)，7.51(d，1H)，7.58(dd，1H)，8(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 493(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 491(M-H)-。
實施例209 步驟A 於室溫下，將464(1.10g，4.4mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.84ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物攪拌6天。然後用50ml二氯甲烷稀釋該反應混合物，用兩份各50-ml的水提取。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾得到1.021g棕色油。經快速層析純化(用3-5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到為黃色油狀物的514(0.776g，54％)MS(ES+)m/z 326(m+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19-8.17(m，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.19(br s，1H)，2.98(t，2H)，2.52(t，2H)2.37-2.34(m，4H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，1.73-17.0(m，4H)。
步驟B 將514(0.765g，2.35mmol)和1.5M HCl(5ml)在20ml乙醇中的混合物加熱至80℃18小時。然後將該反應混合物傾入到50ml飽和碳酸氫鈉(水溶液)中，用兩份各30-ml的二氯甲烷提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到515(0.564g，81％)MS(ES+)m/z284(m+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54-7.50(m，2H)，6.68(d，1H)，4.07(br s，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.54-2.52(m，2H)2.39-2.32(m，4H)，2.18(s，3H)，1.75-1.68(m，4H)。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用胺515(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.1g，0.29mmol)。將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到為灰白色固體的513(0.015g，8.7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.65(m，4H)，2.2(s，3H)，2.85(t，2H)，3.35(m，6H)，4.83(s，2H)，7.22(d，1H)，7.43-7.72(m，8H)，9.48(s，1H)；MS(ES+)m/z 592(M+H)+。
實施例210 採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺315(0.066g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.1g，0.29mmol)。將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。使該固體溶於二氯甲烷中，然後經TLC製備性板層析，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到為灰白色固體的516(0.074g，48％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.4(m，2H)，0.42(m，2H)，2(m，1H)，2.2(s，3H)，4.8(s，2H)，7.18(d，1H)，7.38(m，2H)，7.41(d，1H)，7.46-7.61(m，4H)，7.69(d，1H)，7.76(d，1H)，9.38(s，1H)；MS(ES+)m/z 535(M+H)+，MS(ES-)m/z 533(M-H)-。
實施例211 步驟A 於室溫下，將464(1.10g，4.4mmol)、環丙基甲胺(Aldrich，0.57ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物攪拌7天。然後過濾該反應混合物，用50ml二氯甲烷和50ml水洗滌。用另外50ml水、鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。使粗品物質從甲醇中結晶，得到518(0.348g，28％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.39(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58-7.52(m，3H)，2.59(t，2H)，2.25(s，3H)2.07(s，3H)，0.80-0.72(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.06-0.03(m，2H)。
步驟B 將518(0.310g，1.1mmol)和1.5M HCl(2.5ml)在12ml乙醇中的混合物加熱至80℃18小時。然後將該反應混合物傾入到50ml飽和碳酸氫鈉(水溶液)中，用兩份各30-ml的二氯甲烷提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到519(0.284g)，其不經進一步純化而使用MS(ES+)m/z 241(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54-7.51(m，2H)，6.68(d，1H)，4.41(t，1H)，4.06(br s，2H)，2.78(t，2H)，2.18(s，3H)，0.92-0.83(m，1H)，0.48-0.43(m，2H)，0.11-0.07(m，2H)。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺519(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.1g，0.29mmol)。將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到為灰白色固體的517(0.129g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.1(m，2H)，0.36(m，2H)，0.82(m，1H)，2.2(s，3H)，2.64(t，2H)，4.86(s，2H)，7.25(d，1H)，7.46-7.74(m，9H)，9.44(s，1H)；MS(ES+)m/z 549(M+H)+，MS(ES-)m/z 547(M-H)-。
實施例212 採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺318(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.1g，0.29mmol)。將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到為灰白色固體的520(0.126g，79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.66(m，4H)，2.26(s，3H)，3.35(m，4H)，4.87(s，2H)，7.25(d，1H)，7.47-7.7(m，7H)，7.82(d，1H)，9.43(s，1H)；MS(ES+)m/z 549(M+H)+，MS(ES-)m/z 547(M-H)-。
實施例213 步驟A
於室溫下，將464(1.10g，4.4mmol)、二乙胺(0.68ml，6.6mmol)和吡啶(0.39ml，4.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物攪拌5天。然後用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，用兩份各50-ml的水洗滌。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾得到1.2g橙色油狀物。從乙酸乙酯/己烷中結晶，得到為橙色結晶的522(0.446g，36％)MS(ES+)m/z285(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，1H)，7.61-7.58(m，2H)，3.21(q，4H)，2.29(s，3H)2.24(s，3H)，1.13(t，6H)。
步驟B 將522(0.341g，1.2mmol)和1.5M HCl(2.5ml)在12ml乙醇中的混合物加熱至80℃18小時。然後將該反應混合物傾入到50ml飽和碳酸氫鈉(水溶液)中，用兩份各30-ml的二氯甲烷提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到為黃色固體的523(0.285g，98％)MS(ES+)m/z 243(m+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.45(m，2H)，6.66(d，1H)，4.02(br s，2H)，3.19(q，4H)，2.18(s，3H)，1.12(t，6H)。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺523(0.07g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.1g，0.29mmol)。將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到為灰白色固體的521(0.117g，73％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.06(t，6H)，2.24(s，3H)，3.16(m，4H)，4.86(s，2H)，7.25(d，1H)，7.47-7.70(m，7H)，7.77(d，1H)，9.43(s，1H)；MS(ES+)m/z 551(M+H)+，MS(ES-)m/z 549(M-H)-。
實施例214 採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺312(0.062g，0.29mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.1g，0.29mmol)。將水(25ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。用乙醚洗滌該固體，得到為灰白色固體的524(0.109g，70％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.99(t，3H)，2.23(s，3H)，2.77(m，2H)，4.86(s，2H)，7.25(d，1H)，7.46-7.75(m，9H)，9.45(s，1H)；MS(ES+)m/z 523(M+H)+，MS(ES-)m/z 521(M-H)-。
實施例215
步驟A將磺醯氯464(0.27g，1.09mmol)分次加到裝有攪棒、吡啶(5ml)和2-(2-氨基乙基)吡啶(Aldrich，0.28g，2.3mmol)的大試管中。將該混合物攪拌2天。加入水並用二氯甲烷提取該混合物，濃縮，經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到526(0.70g，51％)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.77(t，2H)，3.03(t，2H)，7.13(dd，2H)，7.48-7.71(m，5H)，8.38(dd，1H)，9.37(s，1H)。
步驟B根據通用方法XVII，使用磺醯胺526(0.7g，2.09mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到527(0.11g，18％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺527(0.05g，0.17mmol)、醯氯(0.19mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。固體經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到525(0.03g，33％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，2.81(t，2H)，3.08(m，2H)，4.83(s，2H)，7.16-7.23(m，3H)，7.43-7.7(m，10H)，8.42(m，1H)，9.41(s，1H)；MS(ES+)m/z 600(M+H)+，MS(ES-)m/z 598(M-H)-。
實施例216 步驟A 將磺醯氯464(0.27g，1.09mmol)分次加到裝有攪棒、吡啶(5ml)和氨基丙基嗎啉(Aldrich，0.33g，2.3mmol)的大試管中。將該混合物攪拌2天，接著加入水並用二氯甲烷提取。濃縮有機層，產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到529(0.7g，49％)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(m，2H)，2.05(s，3H)，2.12(m，4H)，2.23(s，2H)，2.7(m，2H)，3.45(m，4H)，7.41(t，1H)，7.5(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，9.38(s，1H)。
步驟B 根據通用方法XVII，使用磺醯胺529(0.7g，1.96mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到530(0.15g，24％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺530(0.05g，0.16mmol)、醯氯(0.19mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到528(0.01g，6％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.8(m，1H)，1.18(s，1H)，1.43(m，2H)，2.15(m，7H)，2.7(m，2H)，3.44(m，4H)，4.78(s，2H)，7.18(d，1H)，7.39-7.67(m，9H)，9.38(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 623(M+H)+，MS(ES-)m/z 621(M-H)-。
實施例217 步驟A 將磺醯氯464(0.27g，1.09mmol)分次加到裝有攪棒、吡啶(5ml)和1-(2-嗎啉代乙基)哌嗪(EMKA，0.46g，2.3mmol)的大試管中。將該混合物攪拌2天，接著加入水並用二氯甲烷提取。濃縮有機層，產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到532(0.3g，19％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.07(s，3H)，2.27(m，9H)，2.38(m，2H)，2.45(m，4H)，2.85(m，2H)，3.3(m，2H)，3.5(m，4H)，7.46(m，2H)，7.82(d，1H)，9.4(s，1H)。
步驟B 根據通用方法XVII，使用磺醯胺532(0.3g，0.73mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到533(0.08g，30％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺533(0.05g，0.14mmol)、醯氯(0.19mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到531(0.01g，7％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.29(s，3H)，2.38-2.54(m，12H)，2.97(bs，4H)，3.63(m，4H)，4.69(s，2H)，7-7.1(m，2H)，7.29-7.35(m，3H)，7.51-7.57(m，3H)，8.1(d，1H)，8.66(s，1H)。
實施例218 步驟A 如同通用方法XVI，使用磺醯氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和2-(2-甲基氨基乙基)吡啶(Aldrich，0.41g，3.01mmol)。將該混合物攪拌2天。加入水並用二氯甲烷提取該混合物，真空濃縮有機層。使得到的產物溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到535(0.28g，30％)。
步驟B採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺535(0.05g，0.16mmol)、醯氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。該固體經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到534(0.04g，40％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，2.67(s，3H)，2.93(m，2H)，4.08(m，2H)，4.83(s，2H)，7.18-7.27(m，3H)，7.43-7.77(m，9H)，8.46(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 614(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 612(m-H)-。
實施例219 步驟A 如同通用方法XVI，使用磺醯氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和3-吡啶甲基胺(Aldrich，0.25g，2.3mmol)。將該混合物攪拌2天，接著加入水。用二氯甲烷提取反應混合物，分離有機層並真空濃縮。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到537(0.9g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.22(s，3H)，3.96(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.54(m，3H)，7.71(d，1H)，8.06(t，1H)，8.36(d，2H)，9.37(s，1H)。
步驟B 根據通用方法XVII，使用磺醯胺537(0.9g，2.81mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到538(0.25g，32％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺538(0.05g，0.18mmol)、醯氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到536(0.03g，27％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.18(s，3H)，4(d，2H)，4.83(s，2H)，7.22(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.45(m，2H)，7.51(d，1H)，7.57-7.72(m，6H)，8.13(t，1H)，8.41(m，2H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 586(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 584(M-H)-。
實施例220
步驟A 如同通用方法XVI，使用磺醯氯464(1.1mmol)、吡啶(5ml)和4-吡啶甲基胺(Aldrich，0.25g，2.3mmol)。將該混合物攪拌2天，接著加入水。用二氯甲烷提取該混合物，分離有機層並真空濃縮。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到540(0.5g，37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，3.95(d，2H)，7.21(d，2H)，7.52(m，2H)，7.71(m，1H)，8.14(t，1H)，8.41(dd，2H)，9.38(s，1H)。
步驟B 根據通用方法XVII，使用磺醯胺540(0.5g，1.56mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到541(0.12g，28％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺541(0.05g，0.18mmol)、醯氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。產物經快速層析和TLC製備性板層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到539(0.02g，19％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，4.01(m，2H)，4.83(s，2H)，7.21-7.26(m，3H)，7.43-7.72(m，8H)，8.2(t，1H)，8.45(m，2H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 586(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 584(M-H)-。
實施例221 步驟A 如同通用方法XVI，使用磺醯氯464(1.1mmol)、吡啶(5ml)和乙醇胺(Aldrich，0.14g，2.3mmol)。將該混合物攪拌2天，接著加入水。用二氯甲烷提取該混合物，分離有機層並真空濃縮。產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到543(0.46g，37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.7(m，2H)，3.29(m，2H)，4.62(t，1H)，7.41(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.7(d，1H)，9.38(s，1H)。
步驟B 根據通用方法XVII，使用磺醯胺549(0.46g，1.68mmol)、1.5N HCl(10ml)和乙醇(10ml)，得到544(0.12g，31％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺544(0.05g，0.22mmol)、醯氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。產物經快速層析和TLC製備性板層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到542(0.02g，17％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.2(s，3H)，2.75(q，2H)，3.34(m，2H)，4.66(t，1H)，4.83(s，2H)，7.22(d，1H)，7.42-7.72(m，9H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 539(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 537(M-H)-。
實施例222
步驟A 如同通用方法XVI，使用磺醯氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和5-氨基苯並三唑(Lancaster，0.41g，3.06mmol)。將該混合物攪拌2天。加入水，用二氯甲烷提取該混合物，分離有機物，真空濃縮。然後使得到的產物溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，攪拌下加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到546(0.45g，48％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟B採用通用方法V，使酸49轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺546(0.05g，0.16mmol)、醯氯(0.15mmol)、丙酮(5ml)、碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)和水(4滴)。將冰(5ml)加入到反應混合物中，過濾產生的懸浮液。該固體經快速層析和TLC製備性板層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到545(0.01g，10％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.13(s，3H)，4.78(s，2H)，7.16(m，2H)，7.39-7.85(m，11H)，9.34(s，1H)，10.5(bs，1H)；LC-MS(ES+)m/z 586(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 584(M-H)-。
實施例223 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺523(0.1g，0.41mmol)、醯氯(0.16g，0.4mmol)、丙酮(4ml)和碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到547(0.085g，34％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.02(t，6H)，2.18(s，3H)，3.12(m，4H)，4.81(s，2H)，7.22(d，1H)，7.54-7.71(m，5H)，7.87(d，2H)，7.98(d，1H)，9.38(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 601(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 599(M-H)-。
實施例224 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺315(0.1g，0.44mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.4mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析和TLC製備性板層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到548(0.074g，29％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.3-0.5(m，4H)，2.04(m，1H)，2.18(s，3H)，4.81(s，2H)，7.24(d，1H)，7.54-7.88(m，8H)，8(d，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 585(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 583(M-H)-。
實施例225 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺518(0.1g，0.42mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.4mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到549(0.095g，38％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.05(m，2H)，0.33(m，2H)，0.77(m，1H)，2.16(s，3H)，2.6(d，2H)，4.8(s，2H)，7.22(d，1H)，7.54-7.67(m，6H)，7.86(d，2H)，8(d，1H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z599(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 597(M-H)-。
實施例225 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺312(0.1g，0.42mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.4mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到550(0.125g，47％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.94(t，3H)，2.17(s，3H)，2.72(m，2H)，4.81(s，2H)，7.22(d，1H)，7.43(t，1H)，7.53-7.68(m，5H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 573(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 571(M-H)-。
實施例226
步驟A 如同通用方法XVI，使用磺醯氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和3-甲氧基苄胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)。將該混合物攪拌2天。真空濃縮得到的混合物。加入水，過濾該混合物，得到552(0.24g，69％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，3.63(s，3H)，3.89(d，2H)，6.73(m，3H)，7.13(t，1H)，7.53(m，2H)，7.7(d，1H)，7.96(t，1H)，9.36(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 349(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 347(M-H)-。
步驟B 使磺醯胺552溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中。將得到的混合物加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，得到553。該產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺553(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到551(0.212g，98％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.66(s，3H)，3.92(d，2H)，4.81(s，2H)，6.77(t，3H)，7.13-7.24(m，2H)，7.55(m，3H)，7.66(dd，2H)，7.87(m，2H)，8.02(t，2H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 665(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 663(M-H)-。
實施例227 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺544(0.1g，0.43mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到554(0.073g，29％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(s，3H)，2.74(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(t，1H)，4.81(s，2H)，7.22(d，1H)，7.45-7.68(m，6H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 589(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 587(M-H)-。
實施例228
步驟A 如同通用方法XXVI，使用磺醯氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和3-(環丙基氨基)丙腈(Trans World Chemical，0.33g，3mmol)。將該混合物攪拌2天，接著加入水，用二氯甲烷提取。分離有機層，真空濃縮。然後使得到的產物溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到556(0.22g，26％)。
步驟B採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺556(0.1g，0.36mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到556(0.113g，49％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.63-0.82(m，4H)，2(m，1H)，2.21(s，3H)，2.78(t，2H)，3.36(m，2H)，4.82(s，2H)，7.22(d，1H)，7.54(d，1H)，7.63(m，3H)，7.79(d，1H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 638(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 638(M-H)-。
實施例229
步驟A 如同通用方法XVI，使用磺醯氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和噻吩-2-乙胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)。於室溫下，將該混合物攪拌2天，接著真空濃縮。將水加入得到的殘留物中，過濾該混合物，得到保護的磺醯胺558(0.12g，35％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.81-2.93(m，4H)，6.79(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.61(t，1H)，7.71(d，1H)，9.37(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 339(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 337(M-H)-。
步驟B 使磺醯胺558溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，得到559。該產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺559(0.1g，0.34mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到557(0.206g，93％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.87-2.95(m，4H)，4.8(s，2H)，6.83(d，1H)，6.91(t，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.54-7.68(m，6H)，7.87(d，2H)，8(d，1H)，9.4(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 654(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 653(M-H)-。
實施例230 步驟A 如同通用方法XXVI，使用磺醯氯464(3mmol)、吡啶(5ml)和DL-1-苯基丙胺(Norse，0.41g，3.01mmol)。於室溫下，將該混合物攪拌2天，接著真空濃縮。將水加入得到的殘留物中，過濾該混合物，得到保護的磺醯胺561(0.19g，55％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.61(t，3H)，1.5(m，2H)，2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，4.03(m，1H)，7.03-7.12(m，5H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.56(d，1H)，8(d，1H)，9.24(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 347(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 345(M-H)-。
步驟B 使磺醯胺561溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，得到562。得到的產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺562(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到560(0.185g，85％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.63(t，3H)，1.55(m，2H)，2(s，3H)，4.06(m，1H)，4.85(s，2H)，7.04-7.15(m，5H)，7.22(d，1H)，7.3(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.53(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.87(d，2H)，7.99-8.07(m，2H)，9.29(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 663(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 661(M-H)-。
實施例231 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺535(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到563(0.193g，89％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，2.67(s，3H)，2.92(t，2H)，4.09(m，2H)，4.83(s，2H)，7.18-7.27(m，3H)，7.42-7.78(m，9H)，8.46(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 664(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 662(M-H)-。
實施例232
步驟A 根據通用方法V，使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，17.1g，91mmol)、草醯氯(50ml的2.0M在二氯甲烷中的溶液，100mmol)、DMF(1.2ml)和二氯甲烷(100ml)製備醯氯。2小時後，濃縮該混合物，使其溶於氯仿(50ml)中，如同通用方法VII，於0℃將其滴加到N，O-二甲基羥胺(Aldrich，13.34g，140mmol)、氯仿(200ml)和三乙胺(19.06ml，140mmol)的溶液中。1小時後，將水加入反應混合物中，分離有機層。用乙酸乙酯進一步提取水層。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到565(18.69g，96％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.2(bs，3H)，3.45(bs，3H)，3.77(s，3H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.42(m，1H)。
步驟B 將3，5-二溴甲苯(Avocado，20.85g，83.4mmol)和甲基叔丁基醚(500ml)加入到一裝配有攪拌棒、如需要即可供應氮氣和加料漏鬥的園底燒瓶(經烘箱乾燥)中，通過乙腈乾冰浴使該混合物冷卻至-50℃。將正丁基鋰(57.4ml的1.6M在己烷中的溶液，91.8mmol)滴加到該反應物中，於-50℃攪拌該混合物30分鐘。通過粉末加料漏鬥分批加入Weinreb醯胺565(19.16g，83.4mmol)。於-50℃攪拌該混合物，然後溫熱至室溫過夜。當判斷該反應完成時，將該反應物傾入飽和氯化銨(500ml)中，並劇烈攪拌30分鐘。然後，將該混合物加入到分液漏鬥中。收集有機物，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色固體(28.64g)。將其粉碎，然後用甲醇研磨並過濾，得到為黃色固體的566(19.2g，68％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.29(s，3H)，3.63(s，3H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42(s，1H)，7.55(m，2H)，7.66(s，1H)。
步驟C 將566(4.02g，12mmol)、氰化鈉(1.16g，24mmol)、碘化銅(0.26g，1.4mmol)和丙腈(50ml，用氮氣脫氣30分鐘)加入到裝配有攪棒、如需要即可供應氮氣和回流冷凝器的園底燒瓶(經烘箱乾燥)中。向該混合物中加入四(三苯膦)合鈀(Strem，1.37g，1.2mmol)，在加入前先用甲醇研磨並過濾。將該混合物加熱至回流並攪拌30分鐘。使該混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。通過硅藻土過濾得到的懸浮液，用乙酸乙酯洗滌該固體。用水、鹽水洗滌濾液，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。得到的產物經快速層析進一步純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為灰白色固體的567(3.33g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.44(s，3H)，3.69(s，3H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.99(s，1H)。
步驟D 如通用方法IX所述，將苯甲醚衍生物567(3.27g，14.2mmol)、二氯甲烷(45ml)和三溴化硼(1.41ml在15ml二氯甲烷中的溶液)混合。於-78℃攪拌該反應物1小時，然後溫熱至室溫並再攪拌4小時。然後，將該反應物傾入冰水(500ml)中，再攪拌45分鐘，並傾入到分液漏鬥中。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色固體(5.62g)。將得到的固體從甲醇中重結晶並過濾，得到為淡黃色結晶的568(2.65g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.4(s，3H)，6.98(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H)，7.93(d，1H)，10.43(s，1H)。
步驟E將化合物568(2.65g，9.8mmol)、碳酸鉀(6.74g，49mmol)、化合物470(3.14g，10mmol)和丙酮(50ml)在圓底燒瓶中混合併加熱至回流4小時。真空濃縮該反應物，然後加入水(200ml)和二氯甲烷，過濾該懸浮液。將濾液傾入到分液漏鬥中並分離。收集有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。得到的固體經快速層析進一步純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到灰白色固體。將該固體從乙腈和水中重結晶，得到564(1.61g，66％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，4.81(s，2H)，7.24(m，3H)，7.5(d，1H)，7.58-7.66(m，4H)，7.92(d，2H)，7.98(s，1H)，9.39(s，1H)。
實施例233 步驟A 如通用方法IX所述，將苯甲醚衍生物566(1.02g，3mmol)、二氯甲烷(10ml)和三溴化硼(3ml的1M在二氯甲烷中的溶液)混合。於-78℃攪拌該反應物90分鐘，然後溫熱至室溫並再攪拌1小時。將水(100ml)加入到該反應物中，攪拌得到的混合物30分鐘。然後將該混合物加入到分液漏鬥中，收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到為淡黃色固體的570(0.965g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.34(s，3H)，6.96(d，1H)，7.33(d，1H)，7.45(m，2H)，7.58(s，1H)，7.69(s，1H)，10.37(s，1H)。
步驟B將化合物570(0.16g，0.5mmol)、碳酸鉀(0.34g，2.5mmol)、化合物470(0.166g，0.54mmol)和丙酮(5ml)在圓底燒瓶中混合併加熱至回流過夜。加入水，過濾得到的懸浮液，固體經快速層析純化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為灰白色固體的569(0.035g，13％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.3(s，3H)，4.8(s，2H)，7.24(m，3H)，7.46(d，1H)，7.58-7.68(m，6H)，9.29(s，1H)。
實施例234 步驟A 將磺醯氯464(3mmol)分次加入裝有攪棒、吡啶(5ml)和4-甲氧基苄胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)的大試管中。將該混合物攪拌2天，然後真空濃縮。將水加入到的剩餘的殘留物中，過濾該混合物。用二氯甲烷提取濾液，收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到保護的磺醯胺572(0.16g，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，3.65(s，3H)，3.83(d，2H)，6.77(dd，2H)，7.08(d，2H)，7.52(m，2H)，7.7(m，1H)，7.87(t，1H)，9.36(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 349(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 347(M-H)-。
步驟B 使磺醯胺溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，得到573。得到的產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺573(0.1g，0.33mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到571(0.070g，32％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.87(d，2H)，4.82(s，2H)，6.8(m，2H)，7.1(d，2H)，7.23(d，1H)，7.56(dd，3H)，7.67(m，2H)，7.87-8.03(m，4H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES-)m/z663(M-H)-。
實施例235
採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺527(0.1g，0.34mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到574(0.040g，18％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.8(dd，2H)，3.08(m，2H)，4.81(s，2H)，7.16-7.25(m，3H)，7.53-7.69(m，7H)，7.88(m，2H)，8(m，1H)，8.42(m，1H)，94(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 650(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 648(M-H)-。
實施例236 步驟A 將磺醯氯464(3mmol)分次加入裝有攪棒、吡啶(5ml)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(Aldrich，0.48g，3.05mmol)的大試管中。將該混合物攪拌2天，然後真空濃縮。將水加入到剩餘的殘留物中，過濾該混合物。用二氯甲烷提取濾液，收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到保護的磺醯胺576(0.22g，20％)，其無須進一步純化而使用。
步驟B 然後，使磺醯胺576溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，得到577。得到的產物無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺577(0.1g，0.31mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到575(0.067g，32％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.47(m，2H)，2.04-2.21(m，16H)，2.73(m，2H)，4.82(s，2H)，7.23(d，1H)，7.45-7.7(m，6H)，7.87(m，2H)，8.01(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 685(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 683(M-H)-。
實施例237 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺538(0.1g，0.36mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到77(0.053g，23％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，4(d，2H)，4.82(s，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.55-7.7(m，6H)，7.88(d，2H)，8.02(m，1H)，8.12(t，1H)，8.41(dd，2H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 636(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 634(M-H)-。
實施例238 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺515(0.1g，0.35mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.4mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到579(0.018g，8％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.6(m，4H)，2.17(s，3H)，2.3-2.42(m，6H)，2.81(t，2H)，3.16(m，4H)，4.09(m，1H)，4.81(s，2H)，7.24(d，1H)，7.54-7.69(m，5H)，7.88(d，2H)，8(d，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 642(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 640(M-H)-。
實施例239 步驟A 將磺醯氯464(3mmol)分次加入裝有攪棒、吡啶(5ml)和2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(Aldrich，0.29g，2.3mmol)的大試管中。於室溫下，將該混合物攪拌2天，然後真空濃縮。將水加入到形成的殘留物中，過濾該混合物。用二氯甲烷提取濾液，收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到保護的磺醯胺581(0.40g，51％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(m，2H)，1.53(m，2H)，1.64(m，1H)，1.76(m，1H)，1.96(m，2H)，2.09(s，3H)，2.10(s，3H)，2.28(s，3H)，2.72(m，2H)，2.86(m，1H)，7.46(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.76(d，1H)，9.42(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 340(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 338(M-H)-。
步驟B 然後，使磺醯胺581溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，得到582，其無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺582(0.1g，0.34mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到580(0.037g，17％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.25(m，2H)，1.47-1.8(m，4H)，1.99(m，2H)，2.1(s，3H)，2.17(s，3H)，2.73(m，2H)，2.9(m，1H)，4.81(s，2H)，7.24(d，1H)，7.46-7.69(m，6H)，7.88(m，2H)，8(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 656(M+H)+。
實施例240
步驟A 將磺醯氯464(3mmol)分次加入裝有攪棒、吡啶(5ml)和四氫糠胺(Aldrich，0.41g，3.01mmol)的大試管中。於室溫下，將該混合物攪拌2天，接著真空濃縮。加入水，過濾該混合物，得到584(0.2g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(m，1H)，1.7(m，3H)，2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.69(t，2H)，3.51(m，1H)，3.62(m，1H)，3.72(m，1H)，7.5-7.56(m，3H)，7.69(d，1H)，9.37(s，1H)；LC-MS(ES+)m/z 313(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 311(M-H)-。
步驟B 使磺醯胺584溶於乙醇(10ml)和1.5N HCl(10ml)中，並加熱至60℃過夜。真空濃縮得到的溶液，得到585，其無需進一步純化而使用。
步驟C採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺585(0.1g，0.37mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到583(0.038g，16％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.69-1.88(m，3H)，2.17(s，3H)，2.73(t，2H)，3.51-3.81(m，3H)，4.81(s，2H)，7.24(d，2H)，7.54-7.69(m，6H)，7.88(m，2H)，8.01(m，1H)，9.41(s，1H)；LC-MS(AP+)m/z 629(M+H)+，LC-MS(AP-)m/z 628(M-H)-。
實施例241 採用通用方法V，將酸71轉化為醯氯。如同通用方法VI，使用苯胺541(0.1g，0.36mmol)、丙酮(4ml)、碳酸氫鈉(0.22g，2.6mmol)和醯氯(0.16g，0.40mmol)。2天後，濃縮得到的溶液，使其再溶於二氯甲烷中，經快速層析純化，用98∶2二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到586(0.033g，14％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，4(d，2H)，4.82(s，2H)，7.24(m，3H)，7.55-7.7(m，5H)，7.89(m，2H)，8.02(m，1H)，8.20(t，1H)，8.44(dd，2H)，9.42(s，1H)；MS(ES+)m/z 636(M+H)+。
實施例242
步驟A 如同通用方法II，使用化合物568(2g，7.4mmo1)、碳酸鉀(5.11g，37mmol)、溴代乙酸乙酯(1ml，9mmol)和丙酮(40ml)，得到為黃色/灰白色固體的588(2.73g，粗品物質)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.14(t，3H)，2.39(s，3H)，4.08(m，2H)，4.78(s，2H)，7.14(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(d，1H)，7.9(m，3H)。
步驟B 如同通用方法III，使用酯588(2.73g，7.6mmol)、乙醇(EtOH，20ml)、水(5ml)和氫氧化鋰一水合物(0.45g，10.7mmol)，得到為橙色玻璃狀的589(2.45g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，4.67(s，2H)，7.1(d，1H)，7.44(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.9(m，3H)，13.1(bs，1H)。
步驟C根據通用方法V，使用羧酸589(0.1g，0.3mmol)、草醯氯(0.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.8mmol)、DMF(2滴)和二氯甲烷(2ml)。如同通用方法VI，使醯氯溶於丙酮中並滴加到苯胺490(0.086g，0.47mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氫鈉(0.15g，1.8mmol)和水(2滴)中。4天後，濃縮反應混合物，產物經快速層析純化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到587(0.046g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，4.85(s，2H)，7.24(d，1H)，7.39(s，2H)，7.49(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.95(m，3H)，8.7(s，1H)，9.71(s，1H)。
實施例243 步驟A 如同通用方法II，使用化合物570(0.75g，2.3mmol)、碳酸鉀(1.7g，12.3mmol)、溴代乙酸乙酯(0.3ml，2.7mmol)和丙酮(10ml)，得到為透明的低熔點固體的591(0.87g，92％)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟B 如同通用方法III，使用酯591(0.87g，2.1mmol)、乙醇(EtOH，7.5ml)、水(2.5ml)和氫氧化鋰一水合物(0.125g，2.98mmol)，得到為白色泡沫物的592(0.74g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.32(s，3H)，4.68(s，2H)，7.08(d，1H)，7.41(d，1H)，7.57(d，2H)，7.67(s，2H)，13.1(bs，1H)。
步驟C根據通用方法V，使用羧酸592(0.1g，0.26mmol)、草醯氯(0.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.8mmol)、DMF(2滴)和二氯甲烷(2ml)。然後，如同通用方法VI，使醯氯溶於丙酮中並滴加到苯胺490(0.086g，0.47mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氫鈉(0.15g，1.8mmol)和水(2滴)中。5天後，濃縮反應混合物，產物經快速層析純化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到一固體。使該固體溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到590(0.029g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.19(s，3H)，2.3(s，3H)，4.75(s，2H)，7.22(d，2H)，7.43(d，2H)，7.58-7.74(m，6H)，8.68(s，1H)。
實施例244 步驟A 將4-(3-溴-丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(3.29g，12mmol)、DMF(30ml)和碳酸鉀(7.6g，55mmol)在一園底燒瓶中混合。將3-吡咯啉(Aldrich，1g，14.5mmol)滴加到該反應物中，於室溫下，將得到的溶液攪拌過夜。將水加入該混合物中，用乙酸乙酯提取得到的混合物。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到為橙色油狀物的594(1.22g，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.88(m，2H)，2.54(s，3H)，2.69(m，2H)，3.4(s，4H)，4.14(t，2H)，5.78(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.03(d，1H)，8.03(d，1H)。
步驟B
於室溫下，將化合物594(0.65g，2.5mmol)、二氯化錫二水合物(1.83g，8.1mmol)和乙醇(10ml)混合併攪拌過夜。加入氫氧化鈉(2N)，用乙酸乙酯提取該混合物。收集有機層，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到為棕色油狀物的595(0.26g，49％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.78(m，2H)，2(s，3H)，2.65(m，2H)，3.37(s，4H)，3.83(t，2H)，4.34(bs，2H)，5.76(m，2H)，6.49(s，2H)，6.54(d，1H)。
步驟C根據通用方法V，使用羧酸589(0.2g，0.6mmol)、草醯氯(1.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，2.8mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷(5ml)。如同通用方法VI，使得到的醯氯溶於丙酮中並滴加到苯胺595(0.26g，1.2mmol)、丙酮(10ml)、碳酸氫鈉(0.2g，2.4mmol)和水(1ml)中。5天後，濃縮反應混合物，產物經快速層析純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為橙色玻璃狀的593(0.127g，38％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.86(m，4H)，2.01(s，3H)，2.36(s，3H)，2.76(m，2H)，3.48(m，2H)，3.97(t，2H)，4.7(s，2H)，5.8(s，2H)，6.7(m，2H)，7.12(d，1H)，7.22(d，1H)，7.48(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.94(d，2H)，8.99(s，1H)。
實施例245 使化合物593(0.1g，0.2mmol)溶於二氧六環(2ml)中，滴加鹽酸(1ml的4M在二氧六環中的溶液)。將該混合物攪拌2天，真空濃縮該混合物，得到為黑色固體的596(0.071g，68％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.02(s，5H)，2.36(s，3H)，3.68(m，2H)，3.95(m，4H)，4.2(m，2H)，4.71(s，2H)，5.93(s，2H)，6.75(m，2H)，7.2(m，2H)，7.49(d，1H)，7.65(d，1H)，7.95(m，3H)，9.06(s，1H)，10.95(bs，1H)。
實施例246 步驟A 於0℃，將DMF(59ml，762mmol)滴加到在一個1升的3-頸園底燒瓶中的草醯氯的攪拌溶液(380ml的2M在二氯甲烷中的溶液，760mmol)中。加入完畢後，攪拌該反應物1小時，然後溫熱至室溫並再攪拌2小時。向得到的白色固體中一次性加入2-氨基甲苯-5-磺酸(Aldrich，50g，267mmol)，將得到的反應混合物劇烈攪拌1小時。將該反應混合物轉移至一個1升園底燒瓶中，濃縮得到為褐色固體的598(150.24g，粗產物)。粗產物可無需進一步純化或鑑定而使用。
步驟B 於室溫下，將化合物598(10g，38mmol)加入到4-氨基嗎啉(Aldrich，5g，49mmol)的THF(40ml)溶液中並攪拌2天。加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯提取生成的溶液。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。產物經快速層析進一步純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到為橙色玻璃狀的599(0.53g，粗產物)。粗產物無需進一步純化而使用。
步驟C 於室溫下，將化合物599(0.53g，1.6mmol)、肼二鹽酸鹽(0.36g，3.4mmol)和甲醇(30ml)混合併攪拌過夜。真空濃縮該反應物，產物經快速層析純化，用1∶1甲烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的600(0.075g，3.3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.06(s，3H)，2.5(m，4H)，3.42(m，4H)，5.7(bs，2H)，6.62(d，1H)，7.34(m，2H)，8.23(s，1H)。
步驟D根據通用方法V，使用羧酸589(0.08g，0.24mmol)、草醯氯(0.4ml，2.0M在二氯甲烷中的溶液，0.8mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷(5ml)。然後如同通用方法VI，使得到的醯氯溶於丙酮中並滴加到胺600(0.07g，0.26mmol)、丙酮(10ml)、碳酸鉀(0.1g，0.72mmol)和水(1滴)中。1天後，濃縮反應混合物，使其懸浮於二氯甲烷中，過濾，然後經快速層析和TLC製備性板層析進一步純化，分別用98∶2和95∶5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到灰白色固體。將得到的固體在二氯甲烷中進一步研磨並過濾，得到為白色固體的597(0.014g，10％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.50(s，3H)，2.66(m，4H)，3.64(m，4H)，4.74(s，2H)，5.26(s，1H)，7.08(d，1H)，7.35(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.85(m，4H)，8.19(d，1H)，8.69(s，1H)；LC-MS(AP+)m/z583(M+H)+，LC-MS(AP-)m/z 581(M-H)-。
實施例247 步驟A
將化合物623(0.5g，1.2mmol)、氰化酮(I)(Aldrich，0.55g，6.1mmol)、吡啶(4ml，49.5mmol)和DMF(15ml)在一裝配有攪拌棒、如需要即可供應氮氣和回流冷凝器的壓力管中混合。於回流溫度下將該混合物攪拌4天。冷卻該混合物，加入乙醚(150ml)，通過硅藻土過濾得到的懸浮液，用乙醚(3×150ml)洗滌。用2∶1水∶濃氫氧化銨、飽和氯化銨和飽和碳酸氫鈉洗滌濾液。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。產物經快速層析進一步純化，用4∶1的己烷∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到為灰白色固體的602(0.13g，35％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.65(s，3H)，7.25(d，1H)，7.48(d，1H)，7.66(dd，1H)，8.4(d，2H)，8.71(s，1H)；GC-MS(EI+)m/z 296(M)+。
步驟B 如在通用方法IX中所述，將苯甲醚衍生物602(0.125g，0.42mmol)、二氯甲烷(10ml)和三溴化硼(0.44ml的1M在二氯甲烷中的溶液)混合。於-78℃攪拌該反應物1小時，然後溫熱至室溫並再攪拌1小時。將水(50ml)加入到該溶液中，將得到的混合物劇烈攪拌15分鐘，此後加入到分液漏鬥中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到為黃色玻璃狀的603(0.12g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7(d，1H)，7.45(d，1H)，7.52(dd，1H)，8.42(d，2H)，8.7(m，1H)；GC-MS(EI+)m/z 282(M)+。
步驟C
於室溫下，將化合物603(0.13g，0.46mmol)、碳酸鉀(0.12g，0.87mmol)、化合物470(0.146g，0.42mmol)和丙酮(5ml)在園底燒瓶中混合併攪拌過夜。加入水(20ml)，過濾懸浮液，用乙醚洗滌得到的固體，風乾得到為灰白色固體的601(0.212g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.19(s，3H)，4.82(s，2H)，7.24(m，3H)，7.51-7.74(m，3H)，8.5(d，2H)，8.69(m，1H)，9.5(s，1H)；LC-MS(AP+)m/z 508(M+H)+，LC-MS(AP-)m/z 506(MH)-。
實施例248 步驟A 將3-甲基-4-硝基苯酚(Aldrich，5.0g，33mmol)、3-溴代丙基苯鄰二甲醯亞胺(8.8g，33mmol)、碳酸銫(16.1g，5.0mmol)和無水DMF(60ml)加入到一園底燒瓶中並加熱至55℃2小時。然後使該反應物冷卻至室溫，並傾入到乙醚和水的混合物中。過濾得到的固體，用水和乙醚洗滌，在真空烘箱中於45℃乾燥12-16小時，得到為褐色固體的605(9.5g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.03(m，1H)，7.87(m，4H)，6.87(m，2H)，4.16(t，2H)，3.79(t，2H)，2.51(s，3H)，2.11(m，2H)。
步驟B 將605(3.0g，8.8mmol)、肼水合物(1.6ml，1.7g，53mmol)和無水乙醇(50ml)加入到一裝配有攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該反應物加熱至回流並攪拌4小時，此後，使該反應混合物冷卻至室溫並再攪拌48-60小時。過濾得到的多相混合物，減壓濃縮濾液。用二氯甲烷洗滌產生的固體，過濾並溶於乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色油狀物的606(1.1g，59％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(d，1H)，6.97(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.10(t，2H)，2.63(t，2H)，2.49(s，3H)，1.77(m，2H)。
步驟C 將606(0.3g，1.43mmol)、無水THF(5ml)和異氰酸三甲基甲矽烷基酯(0.21ml，0.18g，1.57mmol)加入到在一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。於室溫下將該混合物攪拌3小時，此後，將水(1ml)加入到該多相溶液中。減壓濃縮將混合物，用乙酸乙酯和乙醚的混合液洗滌得到的殘留物，過濾並乾燥得到為淡黃色固體的607(0.273g，75％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(dd，1H)，5.97(t，1H)，5.35(bs，2H)，4.04(t，2H)，3.05(m，2H)，2.44(s，3H)，1.77(m，2H)。
步驟D 將607(0.055g，0.22mmol)、乙醇(8ml)和披鈀碳(0.006g，10％Pd/C，10％重量)加入到在一裝配有攪拌棒的燒瓶中。將該容器置於在40p.s.i下的氫化裝置中。當判斷該反應完成時，將該反應混合物通過硅藻土過濾，減壓除去溶劑，得到為白色固體的608(0.045g，92％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.51(s，1H)，6.46(m，2H)，5.92(t，1H)，5.33(bs，2H)，4.30(bs，2H)，3.75(t，2H)，3.03(m，2H)，1.96(s，3H)，1.67(m，2H)。
步驟E根據通用方法V，使用酸71(0.17g，0.45mmol)、草醯氯(0.25ml的2M在二氯甲烷中的溶液，0.50mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根據通用方法VI，使用所得的醯氯、苯胺608(0.95g，0.43mmol)、碳酸氫鈉(0.19g，2.3mmol)、丙酮(5ml)和水(1ml)。用乙醚洗滌產生的固體，過濾並於50℃下真空乾燥，得到為白色固體的604(0.115g，44％)MS(ES+)m/z 581(M)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.10(s，1H)，8.01(d，1H)，7.86(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，6.75(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.98(t，1H)，5.37(bs，2H)，4.70(s，2H)，3.91(t，2H)，3.08(q，2H)，1.99(s，3H)，1.76(m，2H)。
實施例249 步驟A根據通用方法V，使用酸129(0.14g，0.45mmol)、草醯氯(0.25ml的2M在二氯甲烷中的溶液，0.50mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根據通用方法VI，使用得到的醯氯、苯胺608(0.095g，0.43mmol)、碳酸氫鈉(0.19g，2.3mmol)、丙酮(5ml)和水(1ml)。用乙醚處理產生的殘留物並沉澱固體。該固體經快速層析純化，用5％甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的609(0.015g，6％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.01(s，1H)，8.13(s，1H)，8.03(m，2H)，7.63(m，2H)，7.47(d，1H)，7.18(d，1H)，7.07(d，1H)，6.72(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.94(m，1H)，5.34(bs，2H)，4.65(s，2H)，3.87(t，2H)，3.03(m，2H)，1.95(s，3H)，1.76(m，2H)。
實施例250
步驟A 將5-氟-2-硝基甲苯(1.0g，6.45mmol)、二甘醇甲醚(0.77ml，0.77g，6.45mmol)、無水DMF(20ml)和碳酸鉀(1.8g，12.9mmol)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該反應混合物加熱至80℃並攪拌16-18小時，此後再加入二甘醇甲醚(1.15ml，1.16g，9.67mmol)。將該反應物加熱至130℃並攪拌16-18小時。當判斷該反應完成時，使該反應物冷卻至室溫，並傾入到乙酸乙酯和水中。用5％氫氧化鈉水溶液洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色油狀物的611(1.07g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.06(d，1H)，7.08(d，1H)，7.01(dd，1H)，4.24(t，2H)，3.78(t，2H)，3.60(m，2H)，3.48(m，2H)，3.27(s，3H)，2.57(s，3H)。
步驟B 將611(0.36g，1.4mmol)、乙醇(10ml)和披鈀木炭(0.036g，10％Pd/C，10％重量)加入到在一裝配有攪拌棒的燒瓶中。將該容器置於在43p.s.i下的氫化裝置中2小時，此後將該反應混合物通過硅藻土過濾。向該濾液中加入1N HCl和乙酸乙酯。分離各層，用飽和碳酸氫鈉調節水層的pH。用乙酸乙酯提取水層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為黃色油狀物的612(0.18g，57％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.52(s，1H)，6.46(s，1H)，4.32(bs，2H)，3.86(t，2H)，3.60(m，2H)，3.50(m，2H)，3.39(m，2H)，3.19(s，3H)，1.96(s，3H)。
步驟C根據通用方法V，使用酸71(0.16g，0.42mmol)、草醯氯(0.04ml，0.058g，0.46mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根據通用方法VI，使用得到的醯氯、苯胺612(0.09g，0.40mmol)、碳酸氫鈉(0.176g，2.1mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。用乙醚處理得到的殘留物，得到為白色固體的610(0.061g，25％)MS(ES+)m/z 584(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，7.97(d，1H)，7.82(m，2H)，7.63(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(d，1H)，6.73(s，1H)，6.66(dd，1H)，4.66(s，2H)，3.98(t，2H)，3.65(t，2H)，3.52(m，2H)，3.40(m，2H)，3.19(s，3H)，1.95(s，3H)。
實施例251 步驟A根據通用方法V，使用酸496(0.1g，0.3mmol)、草醯氯(0.03ml，0.042g，0.33mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根據通用方法VI，使用得到的醯氯、苯胺612(0.065g，0.29mmol)、碳酸氫鈉(0.126g，1.5mmol)、丙酮(10ml)和水(0.5ml)。該產物經快速層析純化，用2％甲醇∶二氯甲烷作為洗脫劑，然後再次層析用1∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。靜置後，在收集的流分中形成結晶。收集結晶並乾燥，得到為粉紅色結晶固體的613(0.012g，7％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.09(d，1H)，7.99(s，1H)，7.87(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.17(d，1H)，7.08(d，1H)，6.74(d，1H)，6.67(dd，1H)，4.67(s，2H)，3.99(t，2H)，3.65(t，2H)，3.51(m，2H)，3.40(m，2H)，3.19(s，3H)，1.95(s，3H)。
實施例252 根據通用方法V，使用酸589(0.138g，0.42mmol)、草醯氯(0.04ml，0.058g，0.46mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根據通用方法VI，使用得到的醯氯、苯胺612(0.09g，0.40mmol)、碳酸氫鈉(0.176g，2.1mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。該產物經快速層析純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，隨後用乙醚處理，得到為米黃色固體的614(0.048g，21％)MS(ES+)m/z 537(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，6.74(s，1H)，6.67(m，1H)，4.66(s，2H)，3.99(t，2H)，3.65(t，2H)，3.51(q，2H)，3.40(q，2H)，3.19(s，3H)，2.31(s，3H)，1.96(s，3H)。
實施例253 步驟A 將44(0.45g，1.44mmol)、氰化銅(I)(0.32g，3.6mmol)和無水DMF(20ml)置於裝配有回流冷凝器、攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該反應混合物加熱至回流並攪拌3小時。當判斷該反應完成時，使該反應物冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。過濾得到的乳液，收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到為黃色固體的616(0.2g，54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.59(s，1H)，9.17(d，1H)，9.00(d，1H)，8.54(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.95(d，1H)。
步驟B將616(0.20g，0.77mmol)、470(0.237g，0.77mmol)、碳酸鉀(0.213g，1.5mmol)和碘化鈉(230mg，1.54mmol)在8ml丙酮中的混合物溫熱至回流6小時。當判斷該反應完成時，使該反應物冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。用乙醚處理殘留物，過濾得到的固體，從乙腈中重結晶，得到615(8mg，3％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.48(s，1H)，9.20(d，1H)，9.13(d，2H)，8.64(t，1H)，7.64(m，5H)，7.25(m，3H)，4.81(s，2H)，2.17(s，3H)。
實施例254 步驟A 根據通用方法V，使用2-氯-6-甲基異煙酸(1g，5.8mmol)、二氯甲烷(20ml)、草醯氯(0.56ml，0.8g，6.4mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(1滴)，得到為紅紫色油狀物的618(1.1g，＞99％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。
步驟B 根據通用方法VII，使用醯氯618(1.1g，5.8mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.1g，11.6mmol)、三乙胺(1.6ml，1.2g，11.6mmol)和氯仿(50ml)，得到為紅紫色油狀物的619(1.3g，＞99％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.42(s，1H)，7.38(s，1H)，3.54(s，3H)，3.24(s，3H)。
步驟C 根據通用方法VIII，使用醯胺619(1.3g，5.8mmol)、正丁基鋰(4ml的1.6M在己烷中的溶液，6.4mmol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(0.8ml，1.3g，5.8mmol)和乙醚(25ml)。產物經快速層析純化，用3∶2己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為淡黃色固體的620(0.2g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.67(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.42(s，1H)，7.38(s，1H)，7.24(d，1H)，3.65(s，3H)，2.51(s，3H)。
步驟D 根據通用方法IX，使用苯甲醚620(0.2g，0.68mmol)、三溴化硼(1.4ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，1.4mmol)和二氯甲烷(5ml)，得到為黃色固體的621(0.163g，85％)。該產物無需進一步純化而使用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.41(s，1H)，7.38(m，2H)，6.93(d，1H)，2.47(s，3H)。
步驟E將621(0.08g，0.28mmol)、470(0.086g，0.28mmol)、碳酸鉀(0.077g，0.56mmol)在10ml丙酮中的混合物溫熱至回流1.5小時。當判斷該反應完成時，使該反應物冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。用甲醇處理殘留物，過濾得到的固體，得到617(0.007g，5％)MS(ES+)m/z 508(M)+；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，7.64(m，1H)，7.61(s，1H)，7.56(s，2H)，7.50(m，2H)，7.45(s，1H)，7.20(m，3H)，4.75(s，2H)，2.42(s，3H)，2.13(s，3H)。
實施例255 步驟A 將1，3，5-三溴苯(3.0g，9.53mmol)在50ml乙醚中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用10分鐘滴加正丁基鋰(4.2ml的2.5M在己烷中的溶液，10.5mmol)。於-78℃攪拌得到的混合物另外10分鐘，然後用10分鐘分小份加入183(2.0g，9.53mmol)。將該反應混合物從冷浴取出，使其溫熱至室溫並繼續攪拌1.5小時。將該混合物傾入到水中，用乙醚提取。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。用甲醇處理得到的橙色殘留物，過濾並乾燥，得到為黃色固體的623(2.03g，53％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(m，1H)，7.71(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.20(d，1H)，3.63(s，3H)。
步驟B 根據通用方法IX，使用苯甲醚623(0.2g，0.49mmol)、三溴化硼(1ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，1mmol)和二氯甲烷(8ml)，得到為黃色固體的624(0.176g，92％)。該產物無需進一步純化而使用。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.46(s，1H)，8.10(m，1H)，7.74(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.93(d，1H)。
步驟C將624(0.12g，0.31mmol)、470(0.095g，0.31mmol)、碳酸鉀(0.086g，0.62mmol)、碘化鈉(0.093g，0.62mmol)在10ml丙酮的混合物溫熱至回流12-16小時。當判斷該反應完成時，使該反應物冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。用乙醚處理殘留物，過濾得到的固體並乾燥，得到為黃色固體的622(0.04g，21％)1H NMR(DMSO-d6，00MHz)δ9.35(s，1H)，8.07(t，1H)，7.83(m，2H)，7.60(m，4H)，7.47(d，1H)，7.20(m，3H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。
實施例256
步驟A 將磺醯氯464(11.5g，0.046mol)和THF(250ml)加入到配有攪棒和氣體分散管的圓底燒瓶中，將該混合物冷卻至0℃。向該反應混合物中鼓泡通入甲胺氣體0.5小時，此後，將該混合物傾入乙酸乙酯和水中，用濃鹽酸將水層的pH調至7。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。用乙醚處理得到的橙色殘留物，過濾並乾燥，得到626(5.32g，48％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.46(s，1H)，7.80(d，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，1H)，2.41(d，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)。
步驟B 將626(6.2g，0.026mol)、乙醇(250ml)和1.5N(75ml)加入到一裝配有攪拌棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該混合物加熱至回流並攪拌6小時。當判斷該反應完成時，使該反應物冷卻至室溫並傾入到冷的飽和碳酸氫鈉溶液中。用幾份乙酸乙酯提取該混合物，經硫酸鎂乾燥有機層，過濾並減壓濃縮，得到為黃色固體的627(3.6g，69％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.23(m，2H)，6.82(m，1H)，6.59(d，1H)，5.62(bs，2H)，2.26(d，3H)，2.03(s，3H)。
步驟C根據通用方法V，使用酸71(0.237g，0.63mmol)、草醯氯(0.35ml的2M在二氯甲烷中的溶液，0.69mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)，得到醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺627(0.12g，0.60mmol)、碳酸氫鈉(0.264g，3.2mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。用乙醚處理產生的殘留物並過濾，得到為白色固體的625(0.158g，45％)MS(ES+)m/z 558(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，7.97(d，1H)，7.84(m，2H)，7.62(m，2H)，7.55(m，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，1H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.34(d，3H)，2.13(s，3H)。
實施例257 步驟A 將2-氨基甲苯-5-磺酸(10g，0.053mol)、二氯甲烷(120ml)、碳酸鈉(22.3g，0.21mol)的水溶液(120ml)和苄基溴(14.3ml，20.5g，0.12mol)加入到配有攪棒、回流冷凝器和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該反應混合物溫熱至回流，並攪拌72小時。當判斷反應完成時，將乙醇加入到該反應混合物中，減壓蒸發溶劑，得到為棕色油狀物的629(27.4g，＞100％)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。
步驟B 將629(20.6g，0.053mol)和無水DMF(200ml)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至0℃，用15分鐘滴加亞硫醯氯(11.7ml，19.0g，0.16mol)，此後將該反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌2小時。當判斷反應完成時，將該混合物傾入冰水中，並攪拌30分鐘。用乙酸乙酯提取含水混合物，經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並減壓濃縮，得到630(5.0g，24％)，該產物無需進一步純化而使用。
步驟C 將二甲胺(11.6ml的5.6M在乙醇中的溶液，0.065mol)置於一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中並冷卻至0℃。用10分鐘分批加入磺醯氯630(5.0g，0.013mol)，於0℃攪拌該反應混合物30分鐘。當判斷反應完成時，將該反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。通過矽膠墊過濾該產物，用二氯甲烷作為洗脫劑，減壓濃縮濾液，得到為黃色油狀物的631(1.0g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(d，1H)，7.22(m，11H)，7.05(d，1H)，4.13(s，4H)，2.48(s，6H)，2.44(s，3H)。
步驟D 將631(0.330g，0.85mmol)、甲苯(10ml)和披鈀木炭(50mg的10％重量Pd/C)加入到一裝配有攪拌棒的塑料塗層的反應容器中。將該容器置於40p.s.i.下氫化裝置中。當判斷反應完成時，將其通過硅藻土過濾，用飽和碳酸氫鈉和水洗滌濾液。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑，得到為米黃色固體的632(120mg，67％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.19(m，2H)，6.64(d，1H)，5.74(bs，2H)，2.44(s，6H)，2.04(s，3H)。
步驟E根據通用方法V，使用酸71(0.222g，0.59mmol)、草醯氯(0.32ml，2M在二氯甲烷中的溶液，0.65mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。然後如同通用方法VI，使用得到的醯氯、苯胺632(0.12g，0.56mmol)、碳酸氫鈉(248mg，3.0mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。用乙醚處理得到的殘留物並過濾，得到為白色固體的628(0.142g，42％)MS(ES+)m/z 572(M)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.37(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.73(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，2.53(s，6H)，2.17(s，3H)。
實施例258 步驟A 根據通用方法V，使用吡啶甲酸(3g，0.015mol)、二氯甲烷(50ml)、草醯氯(1.5ml，2.2g，0.017mol)和N，N-二甲基甲醯胺(4-5滴)。根據通用方法VII，使用得到的醯氯、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.9g，0.03mol)、三乙胺(4.2ml，3.0g，0.03mol)和氯仿(50ml)，得到為黃色油狀物的634(3.7g，＞99％)。該產物無需進一步純化而使用1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.83(m，1H)，7.72(m，1H)，7.59(d，1H)，3.61(s，3H)，3.21(s，3H)。
步驟B
根據通用方法VIII，使用醯胺634(3.7g，0.015mol)、正丁基鋰(6.4ml的2.5M在己烷中的溶液，0.016mol)、2-溴-4-氯代苯甲醚(2.1ml，3.3g，0.015mol)和無水乙醚(20ml)。產物經快速層析純化，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，隨後從甲醇中重結晶，得到為白色固體的635(2.25g，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.17(d，1H)，3.58(s，3H)。
步驟C 根據通用方法IX，使用苯甲醚635(0.227g，0.85mmol)、三溴化硼(1.7ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，1.7mmol)和二氯甲烷(15ml)，得到為黃色固體的636(0.069g，26％)。產物無需進一步純化而用於下一步。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.40(s，1H)，7.88(m，3H)，7.43(m，2H)，6.99(d，1H)。
步驟D將636(0.07g，0.22mmol)、482(0.081g，0.23mmol)、碳酸鉀(0.061g，0.44mmol)在10ml丙酮中的混合物加熱至回流。當判斷反應將完成時，使其冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。用溫熱的乙腈洗滌得到的固體，過濾並乾燥得到為白色固體的633(0.027g，23％)MS(ES+)m/z 540(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(s，1H)，7.88(m，3H)，7.56(m，5H)，7.23(m，3H)，4.66(s，2H)，2.09(s，3H)。
實施例259 步驟A 將635(0.750g，2.3mmol)、氰化鈉(0.225g，4.6mmol)、碘化銅(I)(0.078g，0.41mmol)和乙腈(10ml)加入到在一裝配有攪拌棒、如需要即可供應氮氣和回流冷凝器的園底燒瓶中。向該反應混合物中鼓泡通入氮氣流5分鐘，此後加入四(三苯膦)合鈀(1.0g，0.89mmol)，將該混合物加熱至回流2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並傾入乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。用乙醚處理橙色的殘留物，過濾產生的固體並乾燥，得到為淡黃色固體的638(321mg，51％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.23(m，3H)，7.63(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.22(d，1H)，3.59(s，3H)。
步驟B 根據通用方法IX，使用苯甲醚638(0.32g，1.17mmol)、三溴化硼(2.3ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，2.3mmol)和二氯甲烷(15ml)。從甲醇中重結晶所得的殘餘物，得到為橙色固體的639(0.046g，15％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.39(s，1H)，8.20(m，3H)，7.45(m，2H)，6.90(d，1H)。
步驟C將639(0.045g，0.17mmol)、482(0.064g，0.18mmol)、碳酸鉀(0.047g，0.34mmol)在10ml丙酮中的混合物加熱至回流。當判斷反應將完成時，使其冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。使產生的固體從乙腈中重結晶，過濾並乾燥得到為淡黃色固體的637(19mg，23％)MS(ES)m/z 484(M+)；483(M-H)-；。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.20(m，3H)，7.57(m，5H)，7.20(m，3H)，4.64(s，2H)，2.10(s，3H)。
實施例260
步驟A 將溴化銅(II)(5.36g，0.024mol)和乙腈(100ml)加入到一裝配有攪拌棒和如需要即可供應氮氣的園底燒瓶中。將該反應混合物冷卻至0℃，用15分鐘滴加亞硝酸叔丁酯(3.8ml，3.3g，0.032mol)。用15分鐘滴加2-氨基-5-溴代三氟甲苯(5g，0.021mol)，於0℃繼續攪拌得到的混合物1.5小時。將該混合物溫熱至室溫，並再攪拌16-18小時。當判斷反應將完成時，將該混合物濃縮至1/2原始體積，並傾入到1N HCl中，用乙醚提取。收集有機層，減壓濃縮，得到為黃色油狀物的641(5.5g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.78(m，2H)。
步驟B 將641(5.5g，18mmol)在60ml乙醚中的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。用10分鐘滴加正丁基鋰(9.2ml的2.5M在己烷中的溶液，23mmol)。於-78℃攪拌得到的混合物另外10分鐘，然後用10分鐘分小份加入183(3.8g，18mmol)。使該反應混合物溫熱至室溫並繼續攪拌2小時，然後傾入到水中，用乙酸乙酯提取。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。該產物經快速層析純化，用2％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到為黃色油狀物的642(1.7g，24％)1HMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(d，1H)，7.88(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.36(d，1H)，7.16(d，1H)，3.47(s，3H)。
步驟C 根據通用方法IX，使用苯甲醚642(0.5g，1.27mmol)、三溴化硼(2.5ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，2.5mmol)和二氯甲烷(10ml)，得到為黃色油狀物的643(0.4g，83％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.71(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.50(m，3H)，6.90(d，1H)。
步驟D將643(0.400g，1.05mmol)、470(0.322g，1.05mmol)、碳酸鉀(0.290g，2.1mmol)和碘化鈉(0.3 15g，2.1mmol)在15ml丙酮中的混合物溫熱至回流並攪拌16小時。當判斷該反應將完成時，使該混合物冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。該產生的殘餘物經快速層析純化，用3％甲醇∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到黃色固體。該固體經從乙腈中重結晶，過濾並乾燥，得到為白色固體的640(16mg，3％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，2H)，7.66(m，5H)，7.47(d，1H)，7.24(m，3H)，4.67(s，2H)，2.23(s，3H)。
實施例261 步驟A 將642(0.250g，0.64mmol)、氰化鈉(0.063g，1.3mmol)、碘化銅(I)(0.023g，0.12mmol)和乙腈(10ml)加入到裝配有攪棒、如需要即可供應氮氣和回流冷凝器的園底燒瓶中。向該反應混合物中鼓泡通入氮氣流5分鐘，此後加入四(三苯膦)合鈀(0.086g，0.08mmol)，將該混合物加熱至回流6小時。使該反應混合物冷卻至室溫，過濾得到的沉澱。使該沉澱物溶於乙酸乙酯中，用水洗滌。收集有機層，通過硅藻土墊過濾，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到橙色殘留物。用乙醚處理殘留物，過濾並乾燥，得到為白色固體的645(57mg，26％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.27(s，1H)，8.16(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，7.22(d，1H)，3.54(s，3H)。
步驟B 根據通用方法IX，使用苯甲醚645(0.126g，0.37mmol)、三溴化硼(0.74ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液，0.74mmol)和二氯甲烷(15ml)。用乙醚處理得到的殘留物並過濾，得到為淡黃色固體的646(0.077g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.80(s，1H)，8.25(s，1H)，8.16(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.95(d，1H)。
步驟C將646(0.077g，0.24mmol)、482(0.089g，0.25mmol)、碳酸鉀(0.066g，0.48mmol)在10ml丙酮中的混合物加熱至回流。當判斷該反應將完成時，使其冷卻至室溫並傾入到乙酸乙酯和水中。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。用乙醚處理得到的殘留物，得到黃色固體。將該固體自乙腈中重結晶，過濾並乾燥得到為淡黃色固體的644(11mg，3％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，1H)，7.64(m，6H)，7.23(m，3H)，4.69(s，2H)，2.17(s，3H)。
實施例262 步驟A 根據通用方法II，使用苯酚477(0.345g，1.2mmol)、碳酸鉀(0.326g，2.4mmol)、溴代乙酸乙酯(0.14ml，0.207g，1.3mmol)和丙酮(10ml)，得到為橙色油狀物的648(0.46g，＞99％)。該產物無需進一步純化而使用1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.28(t，1H)，8.04(d，1H)，7.98(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.11(d，1H)，4.73(s，2H)，4.07(m，2H)，1.11(m，3H)。
步驟B 根據通用方法III，使用酯648(0.46g，1.2mmol)、THF(4ml)、水(1ml)、乙醇(1ml)和氫氧化鋰(0.128g，3.1mmol)，得到為黃色泡沫物的649(0.25g，60％)。該產物無需進一步純化而使用1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.1(bs，1H)，8.27(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.08(d，1H)，4.63(s，2H)，4.07(m，2H)，1.11(m，3H)。
步驟C根據通用方法V，使用酸649(0.120g，0.34mmol)、草醯氯(0.04ml，0.06g，0.48mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(1滴)和二氯甲烷(7ml)。根據通用方法VI，使用得到的醯氯、苯胺490(0.064g，0.34mmol)、碳酸氫鈉(0.14g，1.7mmol)、丙酮(7ml)和水(1ml)。得到的殘留物經快速層析純化，用3％甲醇∶二氯甲烷作為洗脫劑，得到為淡黃色固體的647(0.01g，6％)。MS(ES+)m/z519(M+)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.66(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.34(s，2H)，7.20(d，1H)，4.81(s，2H)，2.20(s，3H)ppm。
實施例263 根據通用方法V，將酸649(0.1g，0.3mmol)轉化為醯氯，並如實施例206中合成化合物503中的步驟E中所述，使其與5-氨基-6-甲基-2-吡啶磺醯胺(0.06g，0.33mmol，1.1eq.)偶合，得到650。LCMS(ES+)520m+1/z。1H NMR(DMSO-d6)δ9.65(br s，1H，NH)，8.3(s，1H，Ar)，8.1(m，2H，Ar)，8.0(s，1H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)，7.6(dd，1H，Ar)，7.5(d，1H，Ar)，7.32(bs，2H，NH2)，7.2(d，1H，Ar)，4.8(s，2H，CH2)，2.3(s，3H，CH3)。
實施例264 步驟A 如同製備化合物139相同的方法，使用4-(3-溴-丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(1g，3.6mmol)和1，2，4-三唑(Aldrich，0.25g，3.6mmol)。獲得為油狀物的化合物652(0.45g，48％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.4(br s，4H)，2.45(s，3H)，4.1(t，2H)，6.9(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.9(d，2H)，8(d，1H)。
步驟B 如同製備化合物140相同的方法，使用化合物652。獲得為油狀物的苯胺653(0.33g，84％)。該化合物無須進一步純化而使用。
步驟C根據通用方法V，使用酸71(0.26g，0.7mmol)、草醯氯(0.09ml，1mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷，得到所需醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺653(0.16g，0.7mmol)、碳酸氫鈉(0.3g，3mmol)、丙酮(8ml)和水(0.3ml)。粗產物經矽膠快速柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為白色固體的651(0.05g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.9(s，3H)，2.1-2.2(m，2H)，3.8(t，2H)，4.3(t，2H)，4.66(s，2H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.03(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.8-7.82(m，2H)，7.9(s，1H)，8(d，1H)，8.5(s，1H)，9.02(s，1H)。
實施例265 根據通用方法V，使用酸49(0.14g，0.4mmol)、草醯氯(0.2ml，2mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷。根據通用方法VI，使用得到的醯氯、苯胺653(0.1g，0.4mmol)、碳酸氫鈉(0.17g，1.7mmol)、丙酮(5ml)和水(0.1ml)。粗產物經矽膠快速柱層析純化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為白色固體的654(0.04g，18％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.9(s，3H)，2.1-2.2(m，2H)，3.8(t，2H)，4.3(t，2H)，4.7(s，2H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.08(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.42-7.6(m，3H)，7.9(s，1H)，8.5(s，1H)，9(s，1H)。
實施例266 根據通用方法V，使用酸71(1.4g，3.6mmol)、亞硫醯氯(1.3ml，18mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷，得到所需醯氯。根據通用方法VI，使用該醯氯、苯胺595(0.84g，3.6mmol)、碳酸氫鈉(1.36g，16mmol)、丙酮(50ml)和水(1ml)。粗產物經矽膠快速柱層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為固體的655(0.53g，25％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.7-1.8(m，2H)，1.95(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，3.4(br s，4H)，3.9(t，2H)，4.66(s，2H)，5.7(s，2H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.8-7.82(m，2H)，8(d，1H)，9.02(s，1H)。
實施例267 步驟A 如同製備化合物139相同的方法，使用4-(3-溴-丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(1g，3.6mmol)和噻唑烷(Aldrich，0.34ml，4.3mmol)。獲得為油狀物的化合物657(0.45g，48％)，其可無須進一步純化而使用。
步驟B在催化條件下(H2，10％Pd/C在乙醇中)還原657(1g，3.5mmol)的硝基基團。根據通用方法V，使用酸71(1.3g，3.5mmol)、亞硫醯氯(1.3ml，18mmol)、DMF(1滴)和二氯甲烷，得到所需醯氯。根據通用方法VI，使用得到的粗品苯胺、醯氯、碳酸氫鈉(1.4g，16mmol)、丙酮(50ml)和水(1ml)。粗產物經矽膠快速柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脫，得到為白色固體的656(0.14g，7％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.7-1.8(m，2H)，2(s，3H)，2.4(t，2H)，2.8(t，2H)，3(t，2H)，3.9-4(m，5H)，4.7(s，1H)，6.6(dd，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.8-7.82(m，2H)，8(d，1H)，9.02(s，1H)。
實施例268 步驟A 於0℃，向溴化銅(II)(5.36g，24mmol)和乙腈(100ml)的溶液中滴加入亞硝酸叔丁酯(3.8ml，32mmol)，然後滴加3-氨基-5-溴代三氟甲苯(5g，21mmol)。於0℃攪拌該混合物1.5小時，然後於室溫下攪拌16小時。將該混合物真空濃縮至其原始體積的一半，然後傾入到1N HCl(120ml)中，用乙醚(100ml)提取該混合物。用1NHCl洗滌有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮(注意產物是相當容易揮發的，不應長時間暴露高真空下)，得到為棕色色油狀物的659(5.12g)，其無須進一步純化而使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.67(s，2H)。
步驟B 根據實施例2部分A中概述的方法，處理659(5.12g)、N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯代苯甲醯胺(3.6g，16.8mmol)和正丁基鋰(8.76ml的2.7M在庚烷中的溶液)，得到660(3.36g)，其無須進一步純化而使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.89(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.92(d，1H)，3.66(s，3H)。
步驟C
根據通用方法A，使用660(3.36g，8.55mmol)、氰化鈉(838mg，17mmol)、碘化銅(I)(325mg，1.7mmol)和四(三苯膦)合鈀(O)(987mg，0.86mmol)，經矽膠純化(10％乙酸乙酯/己烷)後得到661(1.35g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.94(1H)，3.65(s，3H)。
步驟D 根據合成化合物4的方法，處理661(1.35g，3.98mmol)，得到為黃色油狀物的662(1.29g，＞99％)，其無須進一步純化而使用1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.49(s，1H)，8.20-8.16(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.15(d，1H)。
步驟E根據實施例197的步驟D的方法，處理662(487mg，1.5mmol)和470，得到粗產物，將其經矽膠層析(8∶1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，用乙醚研磨得到為灰白色固體的658(315mg)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.41(s，1H)，8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.66-7.52(m，5H)，7.19(m，3H)，4.76(s，2H)，2.12(s，3H)；MS(ES-)m/z 550(M-H)-。
實施例269 步驟A 將3-甲氧基噻吩(1.14g，10mmol)、氯化鋁(2.67g，20mmol)和苯甲醯氯(1.16ml，10mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物加熱至回流20小時。然後將該反應混合物傾入到冰中，於室溫下攪拌5小時，此後分離水層，用20ml二氯甲烷提取。然後經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到1.897g橙色油狀物。經快速層析純化，用5-7％乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑，得到為黃色結晶固體的664(0.823g，40％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.35(s，1H)，7.92(dd，2H)，7.56-7.46(m，4H)，6.83(d，1H)。
步驟B 將鄰-甲苯胺(2.67ml，25mol)和吡啶(2.2ml，27.5mmol)在200ml氯仿中的溶液在冰浴中冷卻至0℃。用7分鐘滴加溴代乙醯溴(2.4ml，27.5mmol)，將得到的混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌24小時。然後將該反應混合物傾入150ml水中。分離水層，用100ml二氯甲烷提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到665(5.86g，定量)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(br s，1H)，7.81(d，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，4.04(s，2H)，2.27(s，3H)。
步驟C將664(0.204g，1.0mmol)、665(0.235g，1.03mmol)和碳酸鉀(0.622g，4.5mmol)在10ml丙酮中的混合物加熱至回流6小時，然後於室溫下再攪拌16小時。然後將該反應混合物傾入到30ml水中，用兩份各30-ml的乙酸乙酯提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮得到0.448g粗品物質。經快速層析純化，用35％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到663(0.272g，77％)MS(ES+)m/z 352(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(br s，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.59(d，1H)，7.42-7.38(m，3H)，7.19-7.16(m，2H)，7.10-7.07(m，1H)，6.93(d，1H)，4.73(s，2H)，2.19(s，3H)。
實施例270 將664(0.218g，1.07mmol)、470(0.338g，1.1mmol)和碳酸鉀(0.622g，4.5mmol)在10ml丙酮中的混合物加熱至回流5小時。然後將該反應混合物傾入到30ml水中，用30ml乙酸乙酯提取。用3M HCl將水層的pH調至7，然後用30ml乙酸乙酯提取。過濾合併的有機層，以除去黃色固體，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到0.360g粗品物質。將該物質懸浮於二氯甲烷和丙酮中並過濾，然後懸浮於甲醇中並過濾，得到666(0.076g，17％)MS(ES+)m/z 431(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.29(s，1H)，7.96(d，1H)，7.77(d，2H)，7.67(d，1H)，7.62(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.23(br s，2H)，7.15(d，1H)，4.83(s，2H)，2.16(s，3H)。
實施例271 步驟A 將3-甲氧基噻吩(1.14g，10mmol)、氯化鋁(2.70g，20.2mmol)和3，5-二氟苯甲醯氯(1.18ml，10mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物加熱至回流20小時。然後於室溫下攪拌27小時。然後將該反應混合物傾入到冰上，於室溫下攪拌40分鐘，此後分離水層，用20ml二氯甲烷提取。然後經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到1.214g棕色固體。經快速層析純化，用2％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的668(0.518g，22％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.04(s，1H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.02-6.97(m，1H)，6.84(d，1H)。
步驟B將668(0.192g，0.80mmol)、665(0.1 88g，0.82mmol)和碳酸鉀(0.498g，3.6mmol)在10ml丙酮中的混合物加熱至回流6小時。然後將該反應混合物傾入到30ml水中，用兩份各30-ml的乙酸乙酯提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到粗品物質。經快速層析純化，用35-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的667(0.069g，22％)MS(ES+)m/z 388(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.66(d，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.99(d，1H)，6.96-6.89(m，1H)，4.80(s，2H)，2.32(s，3H)。
實施例272 將668(0.192g，0.80mmol)、470(0.252g，0.82mmol)和碳酸鉀(0.498g，3.6mmol)在10ml丙酮中的混合物加熱至回流6小時。然後將該反應混合物傾入到30ml水中，用兩份各30-ml的乙酸乙酯提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到0.272g粗品物質。經快速層析純化，用35-50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的669(0.103g，28％)MS(ES+)m/z 467(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.47(br s，1H)，8.06(d，1H)，7.72-7.52(m，3H)，7.50-7.40(m，3H)，7.26(br s，2H)，7.17(d，1H)，4.89(s，2H)，2.23(s，3H)。
實施例273 步驟A 將3-甲氧基噻吩(1.14g，10mmol)、氯化鋁(2.78g，20.8mmol)和284(10mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物加熱至回流24小時。然後於室溫下攪拌15小時。然後將該反應混合物傾入到冰上，於室溫下攪拌1小時，此後分離水層，用35ml二氯甲烷提取。然後經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到2.239g棕色油狀物。經快速層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到671(0.195g，9％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.04(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H)，7.83(d，1H)，7.64-7.58(m，2H)，6.86(d，1H)。
步驟B將671(0.164g，0.72mmol)、665(0.168g，0.74mmol)和碳酸鉀(0.448g，3.24mmol)在12ml丙酮中的混合物加熱至回流15小時，然後於室溫下攪拌另外5.5小時。因為該反應混合物已乾燥過夜，加入另外10ml丙酮，將該混合物加熱至回流6小時，然後於室溫下攪拌過夜，將反應混合物傾入到50ml水中，用兩份各35-ml的乙酸乙酯提取。經硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾並真空濃縮，得到1.251g棕色油狀物。經快速層析純化，用30-40％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為黃色固體的670(0.033g，12％)MS(ES+)m/z 377(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.63(br s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.65(d，1H)，7.55(t，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.09(t，1H)，6.97(d，1H)，4.76(s，2H)，2.27(s，3H)。
實施例274 步驟A (參考文獻Synthesis，1984，847)。將磺醯氯(2ml，25.5mmol)加入到3-甲氧基-2-噻吩羧酸甲酯(Avocado，4g，23.2mmol)在氯仿(40ml)中的攪拌的混合物中，濃縮後，將該反應混合物溫和攪拌4-6小時。使該濃縮物溶於冰醋酸中，鼓泡通入HCl氣體。使得到的混合物靜置48小時。溶劑提取後，經矽膠快速柱層析，用二氯甲烷洗脫，獲得為白色固體的673(2.8g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.7(s，3H)，3.9(s，3H)，7.3(s，1H)。
步驟B 根據通用方法III，使用673(1g，4.8mmol)、氫氧化鋰二水合物(1g)、乙醇(10ml)和水(10ml)。處理後，得到為淺棕色固體的674(0.59g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.9(s，3H)，7.2(s，1H)，12.6(br s，1H)。
步驟C 將羰基二咪唑(0.5g，3.1mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.45g，4.65mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶加入到674(0.59g，3.1mmol)的THF(10ml)溶液中。於室溫、氬氣氛下，攪拌該反應混合物24小時。然後用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌之。乾燥(硫酸鎂)後，除去溶劑，粗產物經矽膠快速柱層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，獲得為灰白色固體的675(0.36g，49％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.1(s，3H)，3.7(s，3H)，3.9(s，3H)，7.2(s，1H)。
步驟D 根據通用方法VIII，使用在乙醚中的675(0.36g，1.5mmol)、3，5-二溴甲苯(Avocado，0.34g，1.4mmol)和正丁基鋰(1.1ml，1.5mmol的1.4M在己烷中的溶液)。處理後，經矽膠快速柱層析，用二氯甲烷洗脫，獲得為白色固體的676(0.3g，58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，7.6(s，1H)，7.62(s，1H)。
步驟E 根據通用方法IX，使用676(0.3g，0.9mmol)、三溴化硼(1.7ml，1.7mmol)和二氯甲烷(10ml)。得到為固體的677(0.26g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.3(s，3H)，6.8(s，1H)，7.46(s，1H)，7.6(s，1H)，7.62(s，1H)，11.6(s，1H)。
步驟F將677(0.26g，0.8mmol)、470(0.24g，0.8mmol)和碳酸鉀(0.6g，4mmol)在DMF(10ml)中的混合物攪拌12小時。將水加入該反應混合物中，然後用乙酸乙酯提取。用水、鹽水進一步洗滌乙酸乙酯提取物，乾燥(硫酸鎂)。除去溶劑後，粗產物經矽膠快速柱層析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到不純物672，將其從乙酸乙酯中重結晶，得到為白色固體的672(0.016g，4％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，4.9(s，2H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.8(m，7H)，9.4(s，1H)。
實施例275病毒複製的抑制I.HeLa細胞測定根據Kimpton J.和Emerman M.(Detection of replication-competentand pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell lineon the basis of activation of an integrated β-galactosidase gene，J.Virol.662232-2239(1992))的改進方法進行HeLa細胞測定，其中HIV-1感染通過激活整合到CD4+HeLa細胞系的基因組中的HIV-LTR驅動的β-半乳糖苷酶報導基因來檢測。β-半乳糖苷酶的定量可通過測定化學發光底物(Tropix)的激活而完成。相對於未處理的對照物，對每種基因純化的重組病毒測定每種化合物抑制HIV-1誘導的β-半乳糖苷酶信號的50％所需的濃度(IC50)。
A.試驗方法CD4-HIV LTR-β-gal HeLa細胞系的生長和維持。
從NIH AIDS Research and Reference Reagent Program獲得HeLa-CD4-LTR-β-gal細胞。使細胞在含10％胎牛血清、0.2mg/ml遺傳黴素和0.1mg/ml潮黴素B的DMEM中繁殖。當細胞匯合達到80％時(大約每2-3天)，經胰蛋白酶消化常規裂解細胞。
B.HIV-1逆轉錄酶(RT)突變體的構造將編碼HIV-1逆轉錄酶的DNA從M13噬菌體亞克隆到通常的穿梭載體，pBCSK+中，作為一種約1.65kbp EcoRI/HindIII切割(ended)的DNA片段。對得到的質粒的HIV DNA插入片段pRT2在雙鏈上進行全測序，然後用於定向誘變試驗。使用Stratagene Quick Change試劑和誘變的寡核苷酸(得自Oligos)進行特異性的胺基酸置換。誘變後，通過對DNA雙鏈測序驗證完整的突變體RT的編碼序列。
C.基因純化的HIV-1 RT突變體病毒的構造通過改進的重組病毒測定法(Kellam P.和Larder B.重組病毒測定法一種評價人免疫缺陷1型病毒分離物的藥物敏感性的快速的、表型的測定法，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，3823-30，1994)分離HIV-1突變株。在DMRIE-C轉染試劑(Gibco)的存在下，按照供應商的推薦方案，用EcoRI/HindIII消化的突變體RT質粒和Bst EII-消化的HIV-1HXB2ΔRTDNA共轉染1×107個Jurkat T-細胞(維持在含10％的胎牛血清的RPMI中，每5-6天分裂1∶5)。通過體內同源重組，將每一突變體RT編碼序列雜交到RT-缺失的HIV-1病毒DNA主鏈中。擴增轉染的細胞培養物並監測直至syncitia形成和CPE擴散。通過培養物上清液的澄清離心(clear spin)收穫病毒並作為原始儲備液於-80℃冷凍。對重組子代病毒在RT區測序，以證實所述突變體的基因型。經感染Jurkat細胞進一步擴增病毒儲備液，收穫並作為冷凍等分液貯存。在HeLa MAGI細胞中滴定儲備液，以用於測定。
D.病毒儲備液的滴定在Hela MAGI測定系統中滴定HIV-1HXB2突變體，以確定每ml的相對光照單位(RLU)，一種與該測定系統相關的感染性的量度。將病毒儲備液在含10％的胎牛血清加20μg/ml DEAE-葡聚糖的DMEM中以2-倍系列稀釋，並如下面的試驗方案部分所述進行測定。
E.試驗方案用在合10％胎牛血清的100μl DMEM中的3×103個HeLa-CD4-LTR-β-gal接種96-孔微量滴定板(Costar #3598)。將微量滴定板置於37℃、5％二氧化碳的潮溼孵化箱中過夜。第二天，將突變體病毒儲備液於室溫的水浴中解凍並在含10％的胎牛血清和20μg/ml DEAE-葡聚糖的DMEM中稀釋，以獲得1500-2000RLU/ml的輸入。用8通道多頭抽吸器移出全部培養基，將35μl(50-70總RLUs)的稀釋病毒加入各孔中以使病毒吸附。將板置於37℃、5％二氧化碳的潮溼孵化箱中1.5-2小時。
在病毒吸附期間，以1.35X的終濃度製備化合物滴定板。以5倍的分步方式，在2.7μM(2μM終濃度)至1.35pM(1pM終濃度)範圍內自動地滴定化合物。該方案允許每塊96-孔板8個待測化合物及每個化合物(n＝1)10個稀釋點2個對照。將該化合物滴定到含10％的胎牛血清加0.135％DMSO(0.1％終濃度)的DMEM中。將100μl的已滴定的化合物從滴定板的每孔移出並加入到病毒吸附板中。將板置於37℃、5％二氧化碳的潮溼孵化箱中72小時。
孵育後，如上所述從每孔中吸出上清液，加入100μl磷酸鹽緩衝的鹽水。然後如上吸出PBS，加入15μl溶胞緩衝劑(Tropix)。於室溫下，將板維持10分鐘，在次期間，將化學發光的底物(Tropix)以1∶50稀釋到室溫下的底物稀釋緩衝液(Tropix)中。然後，將100μl稀釋的底物加入到各孔中。於室溫下，將板孵育1-1.5小時。孵育後，用Dynatech板讀出儀，在下列設置下測定各孔的化學發光值
經非線性回歸分析輸出的原始數據、RLUs，以確定IC50值(見下面的數據分析部分)。
F.數據分析相對光照單位(RLU)表示為％對照(化合物[]存在下的RLU/無化合物時的RLU)×100＝％對照通過從ROBOSAGE軟體包獲得的如下的非線性回歸模型Y＝Vmax×(1-(Xn/(Kn+Xn)))測定抑制未處理樣品產生的50％信號的化合物濃度(IC50)。
該方程描述了具有零基線S形抑制曲線。X為抑制劑濃度，Y為對抑制的響應。Vmax為當X接近於零時的極限響應。當X無限增加時，Y趨向於其低限，零。K為抑制曲線的IC50，即，當X＝K時，Y等於50％的Vmax。
表1的結果作為代表性的IC50值報告。
II.MT4細胞測定A.試驗方案通過基於碘化丙錠(propidium iodide)的方法，在人T-細胞嗜淋巴細胞病毒轉染的細胞系MT4中，平行測定抗病毒HIV活性和化合物誘導的細胞毒性。將試驗化合物的等分液在96-孔板(Costar 3598)中的培養基(RPMI 1640，10％胎牛血清(FCS)和慶大黴素)中，用CetusPro/Pette系列稀釋。收穫呈指數生長的MT4細胞，在Jouan離心機(CR412型)中以1000rpm離心10分鐘。使細胞沉澱以5×105個細胞/ml的密度重新懸浮於新鮮培養基(RPMI 1640，20％FCS、20％IL-2和慶大黴素)中。通過加入稀釋的HIV-1(IIIB株)感染細胞等分液，以得到100×TCID50的病毒感染複數。用培養基稀釋類似的細胞等分液，以提供模擬-感染的對照。於37℃，使細胞感染在具有潮溼的5％二氧化碳氣氛的組織培養孵化器中進行1小時。孵育1小時後，用新鮮培養基將病毒/細胞懸浮液稀釋6倍，將125μl細胞懸浮液加入到含每種稀釋度的化合物的板的各孔中。然後將板置於具有潮溼的5％二氧化碳的組織培養孵化器中5天。在孵育期結束時，將27μl5％Nonidet-40加入到培養板的各孔中。在用Costar多頭移液管充分混合後，將60μl該混合物轉移至底部帶濾膜的96-孔板中。在自動測定儀(Screen Machine，Idexx Laboratories)中分析該板。每次測定中所用的對照品和標準品為測試濃度範圍為0.01-1μM的3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷。對3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷的IC50值的期望範圍為0.04-0.12μM。測定使用碘化丙錠染色，以估測每孔中的DNA含量。
B.分析試驗化合物的抗病毒作用報告為IC50，即，產生HIV-誘導的細胞致病作用減少50％的抑制濃度。這種作用通過與未感染的MT4細胞對照比較，恢復50％的HIV-感染的MT4細胞的細胞生長所需試驗化合物的量來測量。IC50通過RoboSage，自動生成曲線擬合程序(版本5.00，10-7月-1995)計算。
對每一測定板，分別平均計算含未感染的細胞或無化合物的感染細胞的孔的結果(相對螢光單位，rfU)。對於化合物誘導的細胞毒性的測定，將得自含各種濃度的化合物和未感染的細胞的孔的結果，與未經化合物處理的未感染細胞的平均值比較。通過下式測定剩餘細胞的百分率剩餘細胞百分率＝(化合物-處理的未感染細胞，rfU/未處理的未感染細胞)×100。
剩餘細胞百分率水平在79％或以下表明，對於該濃度的化合物來說，化合物直接-誘導的細胞毒性的水平顯著。當這種情況發生時，以此濃度的化合物-處理的感染孔所獲得的結果不包括在IC50的計算中。
為了測定化合物的抗病毒活性，將得自含各種濃度的化合物和感染細胞的孔的結果與未感染細胞和未用化合物處理的感染細胞的平均值進行比較。通過下式確定病毒的抑制百分率病毒的抑制百分率＝(1-((未處理的未感染細胞的均值-處理的感染細胞)/(未處理的未感染細胞的均值-未處理的感染細胞的均值)))×100參考文獻1.Averett，D.R.，通過兩種新的高效率測定法評價抗-HIV化合物，J.Virol.Methods 23263-276，1989。
2.Schwartz，O.等，一種用於抗-HIV藥物研究的快速和簡易的比色試驗，AIDS Res.and Human Retroviruses 4(6)441-447，1988。
3.Daluge，S.M.等，5-氯-2』3』-脫氧-3』氟尿苷(935U83)，一種具有改進的代謝和毒理學模式的選擇性抗-人免疫缺陷病毒藥物。Antimicro.Agents and Chemother.38(7)1590-1603，1994。
4.Dornsife，R.E.等，Anti-human immunodeficiency virus synergism byzidovudine(3』-azidothymidine)and didanosine(dideoxyinosine)contrastswith the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells，Antimicro.Agents and Chemother.35(2)322-328 1991。
表1的結果表示為代表性的IC50範圍。
表1化合物號病毒類型 IC50(nM)範圍*測定1 HIV-1 CMT4NEV-R DMT45 HIV-1 BMT4NEV-R CMT48 HIV-1 BMT4NEV-R CMT49 HIV-1 BMT4NEV-R CMT462 HIV-1 AMT4HIV-2 DMT4NEV-R AMT4E138K AHeLaG190A AHeLaG190E AHeLaK101E AHeLaK103N AHeLaK103N/G190ABHeLaK103N/L1001AHeLa
K103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CBHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L BHeLaV106A BHeLaV106A/Y181CBHeLaV1061 AHeLaV1061/Y181CBHeLaV1081 AHeLaV1081/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLaY188C AHeLa78 HIV-1 ANEV-R AE138K AHeLaG190A AHeLaG190E AHeLaK101E AHeLaK103N AHeLaK103N/G190ABHeLaK103N/L1001AHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A BHeLaV106A/Y181CBHeLaV1081 AHeLaV1081/Y181CBHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLaY188C AHeLa79 HIV-1 AMT4HIV-2 DMT4NEV-R AMT4K103N AHeLaK103N/Y181CAHeLa103HIV-1 BMT4NEV-R CMT4K103N BHeLa120HIV-1 BMT4NEV-R BMT4K103N BHeLaK103N/Y181CCHeLaWTRVA BHeLaY181C BHeLa
122HIV-1 AMT4NEV-R BMT4K103N BHeLaK103N/Y181CDHeLaWTRVA BHeLaY181C CHeLa239HIV-1 AMT4NEV-R AMT4E138K AHeLaG190A AHeLaG190E AHeLaK101E AHeLaK103N AHeLaK103N/G190ABHeLaK103N/L1001AHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CBHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A BHeLaV106A/Y181CCHeLaV1061 AHeLaV1061/Y181CAHeLaV1081 AHeLaV1081/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLaY188C AHeLa257HIV-1 AMT4NEV-R AMT4E138K AHeLaG190A AHeLaG190E AHeLaK101E AHeLaK103N AHeLaK103N/G190ABHeLaK103N/L1001AHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A BHeLaV106A/Y181CBHeLaV1061 AHeLaV1061/Y181CBHeLaV1081 AHeLaV1081/Y1B1CAHeLa
WTRVA AHeLaY181C AHeLaY188C AHeLa338 HIV-1 AMT4NEV-R BMT4K103N BHeLaK103N/Y181CCHeLaWTRVA AHeLaY181C BHeLa387 HIV-1 AMT4NEV-R BMT4K103N AHeLaK103N/Y181CBHeLaWTRVA AHeLaY181C BHeLa435 HIV-1 AMT4NEV-R BMT4K103N AHeLaK103N/Y181CCHeLaWTRVA AHeLaY181C BHeLa448 HIV-1 AMT4HIV-2 DMT4NEV-R AMT4E138K AHeLaG190A AHeLaG190E AHeLaK101E AHeLaK103N AHeLaK103N/G190ABHeLaK103N/L1001AHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CBHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L BHeLaV106A BHeLaV106A/Y181CBHeLaV1061 AHeLaV1061/Y181CBHeLaV1081 AHeLaV1081/Y181CAHeLaY181C AHeLaY188C AHeLa453 HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK101E AHeLaK103N AHeLaK103N/G190ABHeLa
K103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L BHeLaV106A CHeLaV106A/Y181CBHeLaV106I AHeLaV1061/Y181CBHeLaV1081 CHeLaV1081/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLaY188C AHeLa491HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190ABHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV1061 AHeLaV1061/Y181CBHeLaV1081 AHeLaV1081/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa564HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL1001 AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CAHeLaV1081/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa587HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLa
K103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V108IAHeLaK103N/Y181CAHeLaL100I AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CBHeLaV108I AHeLaV108I/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa475HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL100I AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CBHeLaV108I AHeLaV108I/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa478HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL100I AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CAHeLaV1081 AHeLaV108I/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa498HIV-1 AMT4NEV-R AMT4
G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL100I AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CBHeLaV108I AHeLaV108I/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa593HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL100I AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV103I AHeLaV106I/Y181CBHeLaV108I AHeLaV108I/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa483HIV-1 BMT4NEV-R AMT4K103N CHeLaV106A/Y181CCHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CBHeLaWTRVA BHeLaY181C CHeLa637HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL100I AHeLaP225H AHeLa
P236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CAHeLaV108I/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa503HIV-1 AMT4NEV-R AMT4G190A AHeLaK103N AHeLaK103N/G190AAHeLaK103N/P225HAHeLaK103N/V1081AHeLaK103N/Y181CAHeLaL100I AHeLaP225H AHeLaP236L AHeLaV106A/Y181CAHeLaV106I AHeLaV106I/Y181CAHeLaV108I AHeLaV108I/Y181CAHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLa601HIV-1 AMT4NEV-R AMT4K103N AHeLaWTRVA AHeLaY181C AHeLaV106A AHeLa*A表示10nM或以下的IC50B表示11nM和100nM之間的IC50C表示101nM和1000nM之間的IC50D表示1000nM和3000nM之間的IC50
權利要求
1.一種式(ID)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X為C、O或N；R1為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環C1-8烷基、滷素、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環；R2為氫、滷素或C1-8烷基；R3和R4獨立為氫；羥基；由一個或多個選自下列的取代基任選取代的雜環氧代、羥基、羥基C1-8烷基、滷素、C1-8烷基、-OR11、-S(O)2NR8R9和-SR10N(R10)2；或R3和R4與它們連接的氮原子一起形成可由C6-14芳基任選取代的雜環，所述C6-14芳基可由一個或多個選自C1-8烷基和-NO2的取代基任選取代；前提是R3和R4不能同時為氫或羥基；R8和R9獨立選自氫、C3-6環烷基、由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氧代、雜環、CN和由烷氧基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基雜環、雜環、雜環C1-8烷基、C3-6環烷基C1-8烷基和C3-6環烷基任選取代的C6-14芳基；R10為C1-8烷基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9，和由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環；R5為氫、滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基。
2.一種權利要求1的式(ID)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為O；R1為雜環；R2和R3為氫；R4為雜環；及R5為滷素。
3.一種權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為O。
4.一種權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為由一個或多個選自下列的取代基在間位取代的苯基滷素、-CF3、C1-8烷基、C1-8烷基氨基、烷氧基、C3-6環烷基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、-CN、-NO2、-NH2、-SR6、-S(O)2R6、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、可由選自羥基、滷素、芳基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈烯基和可由選自羥基、滷素、芳基、C3-6環烷基和雜環的取代基任選取代的C2-6鏈炔基；R2為氫；R3為氫；R4為苯基，該苯基由選自下列的取代基在鄰位取代羥基、滷素、-CF3或C1-8烷基，和由選自下列的取代基在對位取代羥基、滷素、-CF3、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-CN、-NO2、C1-8烷基氨基、雜環C1-8烷基、-C(O)NH2、-S(O)R7、-S(O)2R7、-C(O)R7、-NS(O)2R7、-S(O)2NR8R9、-S(O)2NHR11、-SO2R11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)NR11、-C(O)OR11、-NR11、-NC(O)R11、雜環C2-6鏈烯基、可由一個或多個選自氧代、C1-8烷基和C(O)OR11的取代基任選取代的雜環，及可由一個或多個選自-CN和由-C(O)R11任選取代的雜環的取代基任選取代的C1-8烷基；R5為相對於X的對位上的取代基，並選自滷素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、CF3或烷氧基；R11為由一個或多個選自下列的取代基任選取代的C1-8烷基氫、C1-8烷基、-S(O)2NR8R9、-NR8R9和由一個或多個選自氧代基和C1-8烷基的取代基任選取代的雜環。
5.權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療哺乳動物的病毒性感染的藥物中的用途。
6.權利要求5的用途，其中所述病毒性感染為HIV感染。
7.權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抑制HIV逆轉錄酶的藥物中的用途。
8.權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備預防HIV感染或治療HIV感染的藥物中的用途。
9.一種權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療HIV感染的藥物中的用途。
10.一種權利要求1或2的化合物在治療或預防病毒性感染中的用途。
11.權利要求10的用途，其中所述病毒性感染為HIV感染。
12.一種藥用組合物，它包含有效量的權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
13.一種權利要求12的藥用組合物，為片劑或膠囊形式。
14.一種權利要求12的藥用組合物，為液體形式。
全文摘要
本發明包括用於治療HIV感染的二苯酮化合物(I)。
文檔編號C07D207/32GK1636984SQ20041009562
公開日2005年7月13日 申請日期2000年8月31日 優先權日1999年9月4日
發明者C·W·安德魯斯, J·H·陳, G·A·弗雷曼, K·R·羅米尼斯, J·H·蒂維爾, P·M·C·皮爾尼蒂 申請人:葛蘭素集團有限公司