羥丙基甲基纖維素及其製備方法和用途與流程

2024-01-30 12:30:15 2

本發明屬於醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種羥丙基甲基纖維素及其製備方法和用途。

背景技術：

羥丙基甲基纖維素用途廣泛，在各國食品、藥物和化妝品條例中，都允許其作為添加劑。羥丙基甲基纖維素在藥物製劑中可用於口服、眼用、鼻用、局部外用等劑型。在口服製劑中，羥丙基甲基纖維素主要用於片劑粘合劑、包衣以及緩控釋製劑基質。在用於緩控釋基質時，羥丙基甲基纖維素應具有高的粘度和溶解性。目前高粘羥丙基甲基纖維素製備工藝主要為淤漿法，具體是以纖維素精製棉、氯甲烷、環氧丙烷為原料，分散在有機溶劑中，發生醚化反應製得的。由於氯甲烷、環氧丙烷沸點較低，因此反應需在高壓條件下進行，並且需要使用高壓反應釜。此外，該方法為異相反應(固液相及氣固相)，反應過程中容易發生局部反應，導致醚化不均勻，產品不均一，影響產品的溶解性和粘度，並且該方法還需要用到大量有機溶劑，一方面增加了成本，另一方面也存在有機溶劑殘留問題，影響產品的安全性。

因此，現有製備羥丙基甲基纖維素的技術有待進一步改進。

技術實現要素：

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在於提出一種羥丙基甲基纖維素及其製備方法和用途，該羥丙基甲基纖維素具有較高的溶解性且產品均一性較好，並且用於緩釋劑時可以顯著提高其緩控釋能力。

在本發明的一個方面，本發明提出了一種羥丙基甲基纖維素，所述羥丙基甲基纖維素的1％水溶液對波長為580nm的光具有至少93％的透光率。

根據本發明實施例的羥丙基甲基纖維素具有較高的溶解性且產品均一性較好，並且用於緩釋劑時可以顯著提高其緩控釋能力。

另外，根據本發明上述實施例的羥丙基甲基纖維素還可以具有如下附加的技術特徵：

在本發明的一些實施例中，所述羥丙基甲基纖維素的1％水溶液具有10000mPa.s～250000mPa.s的粘度。由此，可以進一步提高緩釋劑的緩控釋能力。

在本發明的一些實施例中，所述羥丙基甲基纖維素的1％水溶液具有10000mPa.s～200000mPa.s的粘度。由此，可以進一步提高緩釋劑的緩控釋能力。

在本發明的一些實施例中，所述羥丙基甲基纖維素具有：16.5～30.0％的甲氧基含量；以及4.0～32.0％的羥丙氧基含量。由此，可以進一步提高緩釋劑的緩控釋能力。

在本發明的一些實施例中，所述羥丙基甲基纖維素具有：至多5.0％的乾燥失重；以及至多1.5％的熾灼殘渣。由此，可以進一步提高緩釋劑的緩控釋能力。

在本發明的第二個方面，本發明提出了一種用於製備羥丙基甲基纖維素的方法，根據本發明的實施例，該方法包括：將甲基纖維素與環氧氯丙烷接觸，使所述甲基纖維素發生醚化反應，以便獲得所述羥丙基甲基纖維素。

根據本發明實施例的用於製備羥丙基甲基纖維素的方法可以製備得到具有較高粘度和溶解性的羥丙基甲基纖維素，並且所得羥丙基甲基纖維素產品的均一性較好，從而用於緩釋劑時可以顯著提高其緩控釋能力，同時本發明工藝不需要特殊的反應設備和有機溶劑，反應條件溫和，反應過程耗時短。

在本文中所使用的術語「接觸」應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。根據需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型並不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

另外，根據本發明上述實施例的用於製備羥丙基甲基纖維素的方法還可以具有如下附加的技術特徵：

在本發明的一些實施例中，在存在鹼時，使所述甲基纖維素與所述環氧氯丙烷接觸，任選地，所述鹼為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰的至少之一，優選地，所述鹼為氫氧化鈉。由此，可以有效製備得到上述具有較高的粘度和溶解性的羥丙基甲基纖維素且所得羥丙基甲基纖維素產品的均一性較好，同時與傳統工藝中使用有機溶劑相比，本發明的原料成本較低且不存在有機溶劑殘留問題，從而顯著提高產品的安全性。

在本發明的一些實施例中，所述用於製備羥丙基甲基纖維素的方法包括：(1)向含有所述甲基纖維素、所述鹼和水的溶液中滴加所述環氧氯丙烷，以便獲得反應混合物；(2)使所述反應混合物在45～75攝氏度下反應10分鐘～3小時，優選地，使所述反應混合物在55～75攝氏度下反應1.5～2小時，以便獲得醚化反應產物；(3)將步驟(2)中所得到的醚化反應產物依次進行中和、洗滌、乾燥和粉碎，以便獲得所述羥丙基甲基纖維素。由此，可以進一步有效製備得到上述具有較高的粘度和溶解性的羥丙基甲基纖維素，並且所得羥丙基甲基纖維素產品的均一性較好。

在本發明的一些實施例中，所述中和是通過採用選自選自硫酸、鹽酸、乙酸、磷酸和硝酸進行的。由此，可以顯著提高產品的安全性。

在本發明的第三個方面，本發明提出了一種緩釋劑，根據本發明的實施例，該緩釋劑包含上述所述的羥丙基甲基纖維素。由此，使得所得到的緩釋劑具有較高的緩控釋能力。

本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐了解到。

具體實施方式

下面詳細描述本發明的實施例，需要說明的是下面描述的實施例是示例性的，僅用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。另外，如果沒有明確說明，在下面的實施例中所採用的所有試劑均為市場上可以購得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，對於沒有列出的反應條件，也均為本領域技術人員容易獲得的。

在本發明的一個方面，本發明提出了一種羥丙基甲基纖維素。根據本發明的實施例，該羥丙基甲基纖維素的1％水溶液對波長為580nm的光具有至少93％的透光率。需要說明的是，本文中的「羥丙基甲基纖維素的1％水溶液」可以理解為將1g羥丙基甲基纖維素成品溶解於100ml水中配置而成的水溶液，透過率的測定是將羥丙基甲基纖維素的1％水溶液倒入1ml的石英比色皿中，然後用分光光度計測量其在波長為580nm處的透光率。發明人發現，通過採用甲基纖維素和環氧氯丙烷發生開環醚化反應製備羥丙基甲基纖維素，由於其醚化反應均勻性較好，從而使得所得羥丙基甲基纖維素具有較高的溶解性且產品均一性較好，並且用於緩釋劑時可以顯著提高其緩控釋能力。

根據本發明的實施例，羥丙基甲基纖維素的1％水溶液具有10000mPa.s～250000mPa.s的粘度。需要說明的是，本文中的粘度測定是參照中國藥典2010版附錄VIG(粘度測定法)第二法進行的。由此，將其應用於緩釋劑時可以顯著提高緩釋劑的緩控釋能力。根據本發明的另一個實施例，羥丙基甲基纖維素的1％水溶液具有10000mPa.s～200000mPa.s的粘度。由此，可以進一步提高緩釋劑的緩控釋能力。

根據本發明的實施例，羥丙基甲基纖維素中甲氧基和羥丙氧基含量並不受特別限制，本領域技術人員可以根據實際需要進行選擇，根據本發明的一個實施例，羥丙基甲基纖維素可以具有16.5～30.0％的甲氧基和4.0～32.0％的羥丙氧基。需要說明的是，甲氧基和羥丙氧基含量的測定方法可以參照中國藥典2010版附錄VII F(甲氧基、乙氧基、羥丙氧基測定法)第一法且採用氣相色譜法測定。發明人發現，該組成的羥丙基甲基纖維素具有最優的溶解性和粘度，從而將其應用於緩釋劑時可以最大程度提高其緩控釋能力，並且該組成符合藥典中關於藥品的規定。

根據本發明的實施例，羥丙基甲基纖維素的乾燥失重和熾灼殘渣的含量並不受特別限制，本領域技術人員可以根據實際需要進行選擇，根據本發明的一個實施例，羥丙基甲基纖維素可以具有至多5.0％的乾燥失重以及至多1.5％的熾灼殘渣。需要說明的是，乾燥失重可以參照中國藥典2010版附錄VIII N(乾燥失重檢查法)進行測定，熾灼殘渣可以參照中國藥典2010版附錄VIII G(熾灼殘渣檢查法)進行檢測。發明人發現，該類型的羥丙基甲基纖維素符合藥典中關於藥品的規定，並且將其應用於緩釋劑時可以最大程度提高其緩控釋能力。

在本發明的第二個方面，本發明提出了一種用於製備羥丙基甲基纖維素的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：將甲基纖維素與環氧氯丙烷接觸，使甲基纖維素發生醚化反應，以便獲得羥丙基甲基纖維素。發明人發現，通過採用甲基纖維素和環氧氯丙烷發生開環醚化反應製備羥丙基甲基纖維素，由於其醚化反應均勻性較好，從而使得所得羥丙基甲基纖維素具有較高的溶解性和粘度，並且所得產品均一性較好，從而用於緩釋劑時可以顯著提高其緩控釋能力。

根據本發明的實施例，在存在鹼時，使甲基纖維素與環氧氯丙烷接觸發生醚化反應。根據本發明具體實施例，鹼的具體類型並不受特別限制，本領域技術人員可以根據實際需要進行選擇，根據本發明的一個實施例，鹼可以為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰的至少之一。具體的反應方程式，如式1所示。發明人發現，採用該類型的鹼可以有效製備得到上述具有較高的粘度和溶解性的羥丙基甲基纖維素且所得羥丙基甲基纖維素產品的均一性較好，同時與傳統工藝中使用有機溶劑相比，本發明的原料成本較低且不存在有機溶劑殘留問題，從而顯著提高產品的安全性。根據本發明的一個實施例，鹼可以為氫氧化鈉。發明人發現，在氫氧化鈉的作用下，甲基纖維素上的游離羥基與環氧氯丙烷發生開環醚化反應效率最高。

根據本發明的實施例，用於製備羥丙基甲基纖維素的方法具體包括：(1)向含有甲基纖維素、鹼和水的溶液中滴加環氧氯丙烷，以便獲得反應混合物；(2)使反應混合物在45～75攝氏度下反應10分鐘～3小時，優選地，使反應混合物在55～75攝氏度下反應1.5～2小時，以便獲得醚化反應產物；(3)將步驟(2)中所得到的醚化反應產物依次進行中和、洗滌、 乾燥和粉碎，以便獲得羥丙基甲基纖維素。由此，可以進一步有效製備得到上述具有較高的粘度和溶解性的羥丙基甲基纖維素，並且所得羥丙基甲基纖維素產品的均一性較好。根據本發明的實施例，中和過程中採用的試劑並不受特別限制，本領域技術人員可以根據實際需要進行選擇，根據本發明的一個實施例，中和是通過採用選自選自硫酸、鹽酸、乙酸、磷酸和硝酸進行的。由此，可以顯著提高產品的安全性。

本領域技術人員能夠理解的是，前面針對羥丙基甲基纖維素所描述的特徵和優點同樣適用於該用於製備羥丙基甲基纖維素的方法，在此不再贅述。

在本發明的第三個方面，本發明提出了一種緩釋劑。根據本發明的實施例，該緩釋劑包含上述所述的羥丙基甲基纖維素。由此，使得所得到的緩釋劑具有較高的緩控釋能力。本領域技術人員能夠理解的是，前面針對羥丙基甲基纖維素及其製備方法所描述的特徵和優點同樣適用於該緩釋劑，在此不再贅述。

下面參考具體實施例，對本發明進行描述，需要說明的是，這些實施例僅僅是描述性的，而不以任何方式限制本發明。

實施例1

取20g甲基纖維素和2g NaOH，加入到100g水中，攪拌溶解，得到混合溶液，然後將2g環氧氯丙烷滴加到得到的混合溶液中，在45℃常壓下保溫攪拌10min後，加冰醋酸中和溶液至pH為5～8，然後將溶液加熱至80～90℃後，趁熱過濾，濾餅用熱水洗滌後烘乾，粉碎、包裝即得成品。測得其粘度為10300mPa.s，透光率為97.6％，甲氧基含量為29.7％，羥丙氧基含量為4.9％，乾燥失重為3.3％，熾灼殘渣為0.6％。

實施例2

取20g甲基纖維素和2g NaOH，加入到100g水中，攪拌溶解，得到混合溶液，然後將2g環氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在45℃常壓下保溫攪拌20min後，加冰醋酸中和溶液至pH為5～8，然後將溶液加熱至80～90℃後，趁熱過濾，濾餅用熱水洗滌後烘乾，粉碎、包裝即得成品。測得其粘度為16100mPa.s，透光率為96.2％，甲氧基含量為29.3％，羥丙氧基含量為5.2％，乾燥失重為3.5％，熾灼殘渣為0.5％。

實施例3

取20g甲基纖維素和2g NaOH，加入到100g水中，攪拌溶解，得到混合溶液，然後將2g環氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在45℃常壓下保溫攪拌3h後，加磷酸中和溶液至pH為5～8，然後將溶液加熱至80～90℃後，趁熱過濾，濾餅用熱水洗滌後烘乾，粉碎、包裝即得成品。測得其粘度為195000mPa.s，透光率為94.3％，甲氧基含量為28.2％，羥丙氧基含量為7.7％，乾燥失重為4.1％，熾灼殘渣為0.7％。

實施例4

取100g甲基纖維素和20g NaOH，加入到500g水中，攪拌溶解，得到混合溶液，然後將20g環氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在60℃常壓下保溫攪拌10min後，加磷酸中和溶液至pH為5～8，然後將溶液加熱至80～90℃後，趁熱過濾，濾餅用熱水洗滌後烘乾，粉碎、包裝即得成品。測得其粘度為50700mPa.s，透光率為96.3％，甲氧基含量為18.3％，羥丙氧基含量為24.4％，乾燥失重為3.6％，熾灼殘渣為0.9％。

實施例5

取100g甲基纖維素和20g NaOH，加入到500g水中，攪拌溶解，得到混合溶液，然後將20g環氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在75℃常壓下保溫攪拌10min後，加磷酸中和溶液至pH為5～8，然後將溶液加熱至80～90℃後，趁熱過濾，濾餅用熱水洗滌後烘乾，粉碎、包裝即得成品。測得其粘度為115000mPa.s，透光率為95.1％，甲氧基含量為17.8％，羥丙氧基含量為29.1％，乾燥失重為3.9％，熾灼殘渣為1.1％。

實施例6

取100g甲基纖維素和20g NaOH，加入到500g水中，攪拌溶解，得到混合溶液，然後將20g環氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在75℃常壓下保溫攪拌2h後，加磷酸中和溶液至pH為5～8，然後將溶液加熱至80～90℃後，趁熱過濾，濾餅用熱水洗滌後烘乾，粉碎、包裝即得成品。測得其粘度為249000mPa.s，透光率為93.2％，甲氧基含量為16.2％，羥丙氧基含量為31.3％，乾燥失重為4.2％，熾灼殘渣為1.1％。

實施例7

取50g甲基纖維素和5g NaOH，加入到250g水中，攪拌溶解，得到混合溶液，然後將5g環氧氯丙烷滴加到混合溶液中，在45℃常壓下保溫攪拌10min後，加冰醋酸中和溶液至pH為5～8，然後將溶液加熱至80～90℃後，趁熱過濾，濾餅用熱水洗滌後烘乾，粉碎、包裝即得成品。測得其粘度為10500mPa.s，透光率為97.3％，甲氧基含量為29.4％，羥丙氧基含量為5.1％，乾燥失重為3.4％，熾灼殘渣為0.5％。

在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。

儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。