鹽酸丙哌維林合成工藝的製作方法
2023-06-21 07:46:51 1
專利名稱：鹽酸丙哌維林合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物合成工藝，特別是鹽酸丙哌維林的合成工藝。
在治療尿頻、尿急和尿失禁的藥物中，國內目前尚無較理想的藥物，而在國際市場上，目前較理想的藥物為鹽酸丙哌維林，該產品為1974年東德專利(DD106643)，而該專利的合成工藝是採用二苯基羥基乙酸經甲酯化、酯交換、氯化、醚化來製取其中間體二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再與二氯亞碸和丙醇反應得最終產品鹽酸丙哌維林。該路線酯交換反應的收得率很低，一般只能達到65％，且需用金屬鈉所製取的甲醇鈉作催化劑，生產中需防火、防爆、防潮，大型生產則困難多，設備投資大。
本發明的目的是提供一種工藝路線短，操作簡便，產品收得率高，成本低的合成新工藝。
本發明是以如下的方式來實現的用二苯基羥基乙酸在鹼性溶液中成鹽後與1-甲基-4-滷化哌啶反應得二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再與二氯亞碸反應生成鹽酸二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再與丙醇反應得最終產品鹽酸丙哌維林。其反應方程式和流程為
以下對本發明的實施作進一步詳細的描述1、二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的製備將二苯基羥基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，攪拌下滴加5％NaoH溶液中和，蒸出含水甲苯，補加甲苯至體積200ml，加1-甲基-4-氯哌啶38g(0.285Mol)，在50-150℃溫度下攪拌，回流反應161小時，冷至室溫，析出大量淡黃色結晶，抽濾、水洗、乾燥，得略帶黃色的固體74g，即為二苯羥基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯(收率80％)。熔點158-160。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯鹽酸鹽(簡稱氯化物)的製備將上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲醯胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，攪拌下加入二氯亞碸30ml(0.416Mol)，升溫回流反應2小時，蒸出過量二氯亞碸，冷至定溫，析出黃色結晶，抽濾、甲苯洗、乾燥，得淺黃色結晶46g(收率98％)。熔點178-180℃。
3、鹽酸丙哌維林的製備和精製在乾燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加熱回流反應5小時，冷至室溫後用冰水冷卻至0℃，析出大量白色結晶，抽濾、乾燥，粗品用酒精精製得鹽酸丙哌維林精品30g(收率88％)。熔點212-214℃。
本發明的新工藝主要是對中間體二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的合成工藝進行了重大的改革，縮短了工藝流程和反應時間，並大大提高了中間體和產品的收得率，具有操作簡便，節約原料，成本低的特點。
實施例11、二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的製備二苯基羥基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，攪拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，補加甲苯至原體積，加1-甲基-4-溴哌啶50.2g(0.282Mol)，攪拌，回流反應16小時，冷至室溫，析出大量淡黃色結晶，抽濾、水洗、乾燥，得略帶黃色的固體76g(收率82.16％)。熔點158-160℃。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯鹽酸鹽(簡稱氯化物)的製備將上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲醯胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，攪拌下加入二氯亞碸30ml(0.416Mol)，升溫回流反應2小時，蒸出過量二氯亞碸，冷至定溫，析出黃色結晶，抽濾、甲苯洗、乾燥，得淺黃色結晶46g(收率98％)。熔點178-180℃。
3、鹽酸丙哌維林的製備和精製在乾燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加熱回流反應5小時，冷至室溫後用冰水冷卻至0℃，析出大量白色結晶，抽濾、乾燥，得鹽酸丙哌維林精品30g(收率88％)。熔點212-214℃。
實施例2二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的製備二苯基羥基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，攪拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，補加甲苯至原體積，加1-甲基-4-碘哌啶63.4g(0.282Mol)，攪拌，回流反應16小時，冷至室溫，析出大量淡黃色結晶，抽濾、水洗、乾燥，得略帶黃色的固體76g(收率82.16％)。熔點158-160℃。
其氯化物和鹽酸丙哌維林的製備與精製工藝與實施例1相同。
權利要求
1.一種鹽酸丙哌維林合成工藝，包括由二苯基羥基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯與二氯亞碸、丙醇反應而成，其特徵是二苯基羥基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯是由二苯基羥基乙酸在鹼性溶液中成鹽後與1-甲基-4-滷化哌啶反應生成。
2.根據權利要求1所述的鹽酸丙哌維林合成工藝，其特徵是1-甲基-4-滷化哌啶中的滷素可以是Cl、Br、I等滷素。
3.根據權利要求1所述的鹽酸丙哌維林合成工藝，其特徵是二苯基羥基乙酸與1-甲基-4-滷化哌啶的投料比為0.5Mol∶1Mol至1Mol∶0.5Mol。
4.根據權利要求1所述的鹽酸丙哌維林合成工藝，其特徵是二苯基羥基乙酸與1-甲基-4-滷化哌啶的合成反應溫度為50℃-150℃。
全文摘要
本發明公開了鹽酸丙哌維林合成的新工藝,其特徵是把現有採用二苯基羥基乙酸經甲酯化、酯交換、氯化、醚化四個流程製得的中間體二苯基羥基乙酸－1－甲基－4－哌啶醇酯改革為由二苯基羥基乙酸在鹼性溶液中成鹽後直接與1－甲基－4－滷化哌啶反應得到上述中間體,再與二氯亞碸、丙醇反應得鹽酸丙哌維林,具有工藝路線短、操作簡便,節約原料、收得率高、成本低等特點。
文檔編號C07D211/00GK1285348SQ99117038
公開日2001年2月28日 申請日期1999年8月20日 優先權日1999年8月20日
發明者羅家謙, 馬興田, 羅芃芃 申請人:廣東康美藥業股份有限公司