脂肪營養不良的治療的製作方法

2023-06-21 12:18:56

專利名稱：脂肪營養不良的治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及脂肪營養不良的治療，尤其針對HIV感染的患者和接受抗逆轉錄病毒療法的AIDS患者。
背景技術：
隨著1996年高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)的引入，典型的與AIDS有關的惡病質已有明顯下降，但是一種新的代謝病症已經形成，稱為「脂肪營養不良症候群」。這種新的代謝症候群影響接受三重HAART的HIV感染患者，僅在最近才被首次描述，被認為是惡病質狀態的延伸或者HAART治療的副作用。
脂肪營養不良症候群的主要臨床特徵是外周脂肪喪失、中樞脂肪蓄積和代謝異常，引起乳酸中毒。在最近的報導和1999年AIDS大會所提供的摘要中，這些身體上的異常的總體發生率在治療12-18個月之後是大約50％。流行率在18％至83％之間不等，該差異是由一些令人討厭的因素引起的，例如抗逆轉錄病毒治療的類型與持續時間以及缺乏客觀有效的病例定義。
與脂肪營養不良和蛋白酶抑制劑治療有關的代謝特徵包括高甘油三酯血症、高膽固醇血症、胰島素抗性、II型糖尿病和乳酸中毒。據報導在接受HAART的HIV患者中，有約70％出現集中與心血管疾病增加有關的血脂異常。這些代謝異常在HAART治療方案包括蛋白酶抑制劑的那些患者中更為深刻。最近，外周脂肪喪失也與低級乳酸血症肝功能障礙有關，但是沒有出現脂質或血糖改變。
脂肪營養不良的代謝改變可以具有嚴重的臨床後果。若干報導已經描述了接受蛋白酶抑制劑的患者即使很少有或沒有危險因素也出現早期冠狀動脈疾病。從可得到的代謝數據估計，這種危險上的增加在每1000名患者/年中是1.4例心臟病。
有人已經提出，與蛋白酶抑制劑有關的脂肪營養不良症候群可能是由脂質及脂肪細胞調節蛋白與這些蛋白酶抑制劑所結合的HIV-1蛋白酶催化位點之間的部分相似性而引起的(Carr et al，Lancet 1998；3511881-83)。體外研究已經顯示，蛋白酶抑制劑能夠抑制脂肪生成(Zhang et al，J.Clin.Endocrinol.Metab.1999；844274-77；Lenhard et al，Biochem Pharmacol.2000；591063-68)。
最近，有人已經提出這種症候群的一些特徵代表了核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑(NRTI)的線粒體毒性。據報導在僅接受NRTI的患者中出現與高乳酸血症有關的外周脂肪萎縮以及脂肪重新分布。這些改變也見於未被HIV感染的線粒體缺陷患者。
從調查HIV-1對代謝與機體組成參數的基礎作用的研究結果推斷，與HAART有關的脂肪營養不良症候群的代謝異常可能涉及HIV-1感染過程或者與免疫功能障礙有關的因素(Shikuma et al，AIDS 1999；131359-65)。另一項針對接受HAART的HIV陽性受試者的研究揭示，脂肪營養不良可能由T細胞蓄積以及受損的細胞程序死亡而引起，這些因素原本是為了TNFα合成的(Ledru et al，Blood 2000；95(10)3191-8)。蛋白酶抑制劑本身也已顯示可損害T細胞程序死亡(Sloandet al，Blood 1999；94(3)1021-7)。
腎素-血管緊張素系統(RAS)及其組分是已知的，可以被描述如下。簡而言之，腎小球旁器細胞產生天冬氨醯蛋白酶腎素，它作用於α2球蛋白血管緊張素原(在肝內合成)，生成血管緊張素I(AI)。這種非加壓性十肽通過與肽基二肽酶血管緊張素轉化酶(ACE)接觸而轉化為血管緊張素II(ATII)。ATII刺激醛固酮的釋放，也是一種有力的血管收縮劑。腎素-血管緊張素系統因此在血壓的維持與控制以及鹽與水代謝的調節中都是重要的。在心血管組織中，包括心臟和血管，也鑑別到腎素、血管緊張素原和ACE具有mRNA作為這種系統的組分，例如血管緊張素原。血管緊張素II的受體已經見於血管平滑肌細胞。在組織內，RAS因此可能具有局部旁分泌功能，不同組分的表達可以被病理生理性刺激物所改變，例如鈉限制。動力學研究提示，循環中的血管緊張素I和II大部分來自腎和非腎組織。
有很多抑制RAS活性的藥物已經上市或者處於研究階段，它們多數分為兩大類血管緊張素轉化酶抑制劑，它們的通用名稱一般以「普利(pril)」結尾，或者在活性代謝產物的情況下以「普利拉(prilat)」結尾，和血管緊張素受體(目前更具體為AT1受體)拮抗劑，它們的通用名稱一般以「沙坦(sartan)」結尾。也有可能日益重要的是一類稱為中性內肽酶抑制劑的藥物，它們有些也將具有ACE抑制作用或減少RAS活性的潛力。
WO 99/20268公開了ACE抑制劑能夠增強經常鍛鍊的人的體能，提示了這類化合物的各種治療應用，包括惡病質的治療。

發明內容
本發明基於對常規的抗逆轉錄病毒療法如何可能與脂肪營養不良症候群有關的理解。確切而言，已經發現蛋白酶抑制劑(bestatin)的給藥與T細胞ACE活性增加有關。不希望受理論所限，這項發現可能有助於解釋抗逆轉錄病毒療法導致脂肪營養不良的機理。如果抗逆轉錄病毒導致ACE的過度表達，那麼ACE水平增加可能是脂肪營養不良的原因，這是由於它對代謝的已知效應，如上所述。腎素-血管緊張素系統抑制劑的作用機理能夠用於抵消抗逆轉錄病毒療法的某些有害後果。
因此，本發明基於這樣的認識，腎素-血管緊張素系統抑制劑可以用於治療接受抗逆轉錄病毒療法的AIDS患者的脂肪營養不良。
按照發明的第一方面，將腎素-血管緊張素系統抑制劑用於製備治療或預防脂肪營養不良症候群的藥物。
按照發明的第二方面，將腎素-血管緊張素系統抑制劑用於製備對患者共同給藥的藥物，該患者已接受蛋白酶抑制劑和/或逆轉錄酶抑制劑給藥，用於治療或預防與代謝功能疾病有關的病症。
本發明能夠提供有效的脂肪營養不良症候群治療，因此提供常規AIDS療法的改進，對所治療的患者具有明顯的益處。
優選實施方式的說明在上文描述了RAS的各種組分之後，顯然，該系統能夠在各種位置被抑制。原則上，預期任何生物可利用性並且對在任何適合位置抑制RAS系統都有活性的足夠無毒性的化合物都能夠用在本發明中。本發明涵蓋所有這類藥物的給藥(單獨或者彼此和/或與其他類藥物聯合給藥)，以及前體藥物的給藥，它們體內轉化為抑制RAS活性的活性藥物。對RAS的抑制不必是完全抑制；更確切地說，當有這種需要時，充分的抑制在本發明中是有益的。實際上，在關於用於實施本發明的現有認識階段，任何已知的RAS抑制劑無論已經上市還是處於研究中，優選的是它們的抗高血壓作用。
在英國，有很多用於人類的腎素-血管緊張素系統抑制劑已經得到批准或者處於研究中，這些化合物在本發明實施中的應用是優選的。它們包括ACE抑制劑喹那普利、卡託普利、賴諾普利、培哚普利、群多普利、依那普利、莫西普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、咪噠普利、螺普利、替莫普利、貝那普利、阿拉普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利拉和莫維普利。適合的血管緊張素II抑制劑包括洛沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、坎得沙坦、依普沙坦、他索沙坦和替米沙坦。
按照本發明，所列舉的具體化合物可以使用它們的游離形式，例如游離的酸或鹼，視情況而定，酌情也可以使用它們的酸加成鹽、酯、N-氧化物或其他衍生物。RAS抑制劑的適合的前體藥物(無論本身有無活性)的使用和活性代謝產物的使用也屬於本發明的範圍。例如，阿拉普利是卡託普利的前體藥物，依那普利拉是依那普利的活性代謝產物。
儘管ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑是目前開發最為廣泛的適合用在本發明中的藥物種類，不過本發明決不限於它們的使用。
ACE抑制劑可以通過ATII生成的減少和激肽代謝的減少而發揮作用。其他藥物也可以抑制激肽降解，因此具有相似的有益效果。這些藥物種類包括中性內肽酶抑制劑，它們有些也有ACE抑制性質。本發明因而涵蓋所有激肽酶抑制劑和激肽受體拮抗劑(例如緩激肽)的使用。
用在本發明中的化合物優選地是親脂性的。不過，本發明涵蓋實質上非親脂性或者僅有適度親脂性的化合物的使用，該化合物已在被化學或物理手段賦予更多親脂性，化學手段例如適當的衍生化，物理手段例如用親脂性載體或釋放系統配製。
活性藥物的給藥可以藉助任何適合的途徑。至少就ACE抑制劑而言，常規的口服給藥可以是優選的，尤其出於達到預防或防止作用的目的。在某些情況下，尤其當需要更直接的作用時，靜脈內給藥可以是優選的。適合於靜脈內給藥的製劑對本領域技術人員而言將是顯而易見的。
最佳的給藥頻率和療程也可以在實驗和/或臨床中確定。仍然舉例而言，口服咪噠普利可以每日給藥一次，歷時適當的時間階段。其他用於本發明的化合物的給藥頻率尤其將因有關化合物的藥動學而異。
在優選的實施方式中，抑制劑被一天給藥一次以上，目的是避免血漿ACE活性的峰抑制，同時使組織濃度最大化。作為替代選擇，口服、皮下或肌內緩釋製劑也可以達到相同的效果。
將優選的療法與抗逆轉錄病毒療法對患者共同給藥。患者因此最有可能是HIV感染(沒有AIDS症狀)的或者是患有AIDS的。抗逆轉錄病毒療法可以是蛋白酶抑制劑和/或核苷類似物逆轉錄酶抑制劑。抗逆轉錄病毒化合物不必與腎素-血管緊張素系統抑制劑同時給藥。患者已經接受抗逆轉錄病毒劑給藥即是足夠的。也沒有必要患者真正患有惡病質伴有脂肪營養不良或脂肪營養不良症候群，因為所要實施的療法可以具有預防作用。
具體實施例方式
下列研究用於闡述本發明的實用性。
為了評價發明，進行了多中心的、雙盲的、安慰劑對照的、隨機的、平行組研究。篩選患者的脂肪營養不良體徵，這是由患者和研究人員問卷評估的。採集被視為合格的受試者的禁食血樣，用於測量血清甘油三酯和ACE基因型。另外，在口服葡萄糖之後0(至少禁食8小時以後)、15、30、60和120分鐘抽取血樣，測量葡萄糖、NEFA和胰島素。
患者被隨機分為兩組25名患者接受安慰劑，每日三次，25名患者接受鹽酸咪噠普利，每日三次(劑量6.66mg)。
每名患者在研究期間測試七次以上，分別在處置開始後1、2、3、4、8和12周，在最後一次到訪的7與14天之間再進行安全性評價。
在所有基線後到訪時，抽取禁食血樣，用於臨床化學和血液學研究。在第12周，再次在口服葡萄糖之後0(8小時禁食以後)、15、30、60和120分鐘測量葡萄糖、NEFA和胰島素水平。
在除第1和3周以外的所有到訪時，利用生物阻抗和擬人方法測量體重、瘦體質量(lean body mass)、機體脂肪百分比、腰圍、臀圍、大腿圍、臂圍和皮膚皺襞。在每次到訪時測量生命體徵(血壓和心率)和對研究用藥的順應性。在第8和12周，患者和醫師需要完成另一份問卷。在第12周，進行另一次全體DEXA掃描(不晚於處置結束後五天)。
在第12周到訪之前從研究中撤出的患者完成第12周到訪時的所有評估。在終止處置後儘可能快地進行撤出評估，但是在撤出後不超過7天。所有受試者在研究藥物中止後1-2周進行安全性評價。
由於咪噠普利是一種抗高血壓劑，可以觀察到血壓的劑量依賴性降低。所有患者接受6.66mg鹽酸咪噠普利或相匹配的安慰劑，每日三次。如果鹽酸咪噠普利或相匹配的安慰劑的6.66mg劑量水平不被耐受，那麼劑量可以降低至3.33mg，每日三次，持續整個研究。如果鹽酸咪噠普利或相匹配的安慰劑的3.33mg劑量水平也不被耐受，那麼將該患者撤出。
權利要求
1.腎素-血管緊張素系統抑制劑在製備用於治療或預防脂肪營養不良症候群的藥物中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其中該脂肪營養不良症候群出現於接受抗逆轉錄病毒治療的患者。
3.根據權利要求2的用途，其中該抗逆轉錄病毒治療是蛋白酶抑制劑和/或逆轉錄酶抑制劑的給藥。
4.根據任意在先權利要求的用途，其中該抑制劑是親脂性的。
5.根據任意在先權利要求的用途，其中該腎素-血管緊張素系統抑制劑是血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑。
6.根據權利要求5的用途，其中該ACE抑制劑選自喹那普利、卡託普利、賴諾普利、培哚普利、群多普利、依那普利、莫西普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、咪噠普利、螺普利、替莫普利、貝那普利、阿拉普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利拉和莫維普利。
7.根據權利要求6的用途，其中該ACE抑制劑是咪噠普利。
8.根據權利要求1至4任一項的用途，其中該腎素-血管緊張素系統抑制劑是血管緊張素受體拮抗劑。
9.根據權利要求8的用途，其中該血管緊張素受體拮抗劑是血管緊張素II受體拮抗劑。
全文摘要
腎素－血管緊張素系統抑制劑可用於治療或預防脂肪營養不良症候群，例如針對也接受抗逆轉錄病毒治療的AIDS患者。
文檔編號A61P3/00GK1541094SQ02815612
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月7日 優先權日2001年8月9日
發明者J·F·馬丁, J·D·耶路撒冷斯基, H·E·蒙哥馬利, J F 馬丁, 耶路撒冷斯基, 蒙哥馬利 申請人:Ark治療學有限公司