用於治療視網膜病症和疾病的anp(心鈉素)、bnp(腦鈉素)以及cnp(c型利鈉肽)相關肽及...的製作方法

2023-06-16 09:54:11 2

用於治療視網膜病症和疾病的anp(心鈉素)、bnp(腦鈉素)以及cnp(c型利鈉肽)相關肽及 ...的製作方法
【專利摘要】本發明提供用於治療視網膜病症和疾病的諸如蛋白質、肽、肽模擬物、衍生物和類似物之類的NP化合物。
【專利說明】用於治療視網膜病症和疾病的ANP (心鈉素)、BNP (腦鈉素)以及CNP (C型利鈉肽)相關肽及其衍生物的方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及基於ANP、BNP和CNP以及其它結構上相關的肽的蛋白質、肽、和肽模擬物、以及它們的衍生物，以及用於治療視網膜病症和疾病的方法和用途。
相關申請信息
[0002]本申請要求2011年12月16日提交的、申請序列號:61/576, 720的申請的優先權，並且該申請全文通過引用特別地併入此處。
【背景技術】
[0003]已經觀察到，天然存在的肽、某些藥物、和天然物質可以有不止一種觀察到的活性。例如，許多藥物有副作用，其可能出現與藥物的主要預期效果完全無關的效果以及有時出現對藥物的主要預期效果有害的效果。然而，並非所有的這些副作用都對正在服用這樣的藥物的患者的健康有害。
[0004]在一些情況下，對天然存在的物質的效果的觀察表明，這樣的物質可以有一些新功用，但是在活體內該物質的主要觀察到的效果可能優於(overwhelm)任何觀察到的「新活性」。因此這樣的觀察留在體外或者離體探究(cur1sities)中，因為所期望的新活性/效果僅僅是活性物質的副作用。 [0005]這樣的觀察的一個例子是發現，包括ANP、BNP, CNP、和尿擴張素的利鈉肽(NPs)在人類中除了它們主要的心血管作用(例如，血容量、血壓和心臟功能的調節)還具有生物活性，該生物活性包括代謝作用(例如，脂肪代謝的控制)和細胞生長調節(例如，抗增殖的)作用[Potter, et al.Endocrine Rev.27:47(2006)和其中的參考文獻；Vesely, D.L., Curr Heart Fail Rep.4(3): 147 (2007)]。例如，已經報導了，某些 NPs 能殺死癌細胞或者無論在人類癌症的培養物中還是在人類癌症的動物模型中都能減弱它們的生長[Baldini,et al, Cell Death Diff., 11:S210-S212 (2004) ；Baldini,et al, MelanomaRes.16:501-507 (2006) ；Lelievre, et al.，J.B1l.Chem, 276(47):43668, (2001)；Levin, et al.,Am.J.Phys1l.30:R453-R457 (1991) ；Vesely, D.L., Eur J ClinInvest38(8):562(2008)]。
[0006]事實上，在NP類似物中已經令人驚訝的發現了抗增殖作用，並且模仿它們的肽模擬物往往表現出NPRC-比活性。其它已知的分子[Baldini，eta I, Cell Death Diff.，11:S2 I 0-S2 I 2 (2004) ；Baldini, et al,MelanomaRes.16:501 (2006) ;Gower,et al., Mol.CelI B1chem, 293:103 (2006) ；Lelievre,etal., J.B1l.Chem, 276 (47):43668 (2001) ；Levin E.R.and Frank, H.J.L., Am.J.Phys1l.30:R453-R457 (1991)]與這一發現的相關性很好。此外，NPRC刺激調節 MAP 激酶(MAPK)信號通路[Hashim, S.，Li, Y, Anand-Srivastava, M.B.，Am.J.Heart Cir.Phys1l, 29 1: H3 144-H3 153 (2006) ；Lelievre, et al., J.B1l.Chem, 276 (47): 43668 (2001)]。其它類型的MAPK抑制劑已被報導具有抗癌活性[Dhi I 1n, et al., 0ncogen26:3279 (2007)]。
[0007]研究者已經注意到，NP共用共同的結構特徵，該共同的結構特徵可能對它們的受體結合特徵和生物活性兩者都有利[He, X-L.et al, Science293:1657 (2001) ；Moffatt, etal, J.B1l.Chem.282:36454(2007) ；Potter et al.Endocrine Rev.27:47 (2006)]? 這些共同的結構特徵包括環結構和共用的胺基酸序列、或基序(motif)。已經提出的這種基序的不同版本包括 CFGXXXDRIXXXXGLGC[Potter, et al., Endocrine Rev.27:47(2006)]和CFGXXXDRIXXXXGLGCS [He, et al, Science293:1657 (2001)]。在每種情況下，兩個 C 殘基都被二硫橋連接。由FGXX(L/M)DRI (G/S)組成的NP基序也已經被提出[Moffatt，et al, J.B1l.Chem.282:36454(2007)] ο該基序也在其它內源性肽中發現，諸如骨織素(osteocrine)和肌肉素(在後一種情況下，用L殘基替代I殘基)，它們擁有一些NP的代謝作用和細胞生長調節作用，但是缺少它們的心血管作用[Moffatt, et al, J.B1l.Chem.282:36454(2007)；Nishizawa, H., et al., J.B1l.Chem.279: 19391 (2004) ；Potter, et al., EndocrineRev.27:47(2006)和其中的參考文獻]。這種基序已經被稱為利鈉肽基序(NM) [Moffatt, etal.，J.B1l.Chem.282:36454(2007)]。NP的環結構看來是有必要的，以便結合NPRA和NPRB,以及為獲得心血管活性[Collinson, P.0., Bus.Brief.Eur.Card1l, 66 (2005)和其中的參考文獻；Potter, et al.Endocrine Rev.27:47 (2006)]，並且 R14 殘基(根據ANP編號)被認為是結合NPRC所必要的，該R14殘基是所有提出的基序的成分[He，etal, Science293:1657 (2001) ；Lanctot,et al,Patent US2007/0049251A1 ；Moffatt,etal, J.B1l.Chem.282:36454 (2007)]。
[0008]在NPs的情況下，三種特定類型的NP受體(NPR)被認為調節NPs的行為。A型受體(NPRA)和B型受體(NPRB)被認為涉及NP通信，因為它們有完整的鳥苷酸環化酶域[Potter, et al., Endocrine Rev.27:47 (2006)]。沒有鳥苷酸環化酶域的C型受體(NPRC)被認為是主要的 清除受體(即，通過再攝取停用NP)，但也有人認為它被連接到幾個細胞內通信通路[Gower, et al., Mol.Cell B1chem, 293:103 (2006) ；Hashimet al.Am.J.Heart Cir.Phys1l,291:H3144-H3153(2006) ；Lelievre,et al.,J.B1l.Chem.，276:43668 (2001) ；Panay1tou et al.Proc.Brit.Pharm.Soc, 41:abs009P (2005)；Prins, et al, J.Bi0.Chem.271:14156 (1996) ；Segawa, et al., Naun.-Schmeid.Arch.Pharmacol.357:70 (1998)]。
[0009]每個NPs顯示與這些NP受體相互作用，但它們對NPRA、NPRB和NPRC的親和力各不相同。據推測，NP的相對抗癌效力與它們對NPRs的結合親和力有關[Vesely，D.L.，EurJ Clin Invest38:562 (2008)]。
[0010]視網膜處的新生血管生長是可對視力產生極其有害的影響的幾種疾病的共同特徵[Alexander, L.J.Primary Care of the Poster1r Segment.Third Edit1n, McGrawHill, New York, 2002,pp94_98 ；Kanski, J.J.Age-related macular degenerat1n.1n:Clinical ophthalmology:a systemic approach ；Butterworth, Heinemann, Elsevier, New York, 2007] 0這些疾病包括增生型糖尿病視網膜病變(I3DR)、視網膜靜脈閉塞、早產兒(prematuria)視網膜病變、「溼性」年齡相關性黃斑變性(AMD)、彈性假黃瘤、視神經盤玻璃疣、極端近視和惡性近視變性。對於這些疾病中的前三者，新生血管是現有視網膜脈管系統的擴張，對於其餘的疾病，是脈絡膜血管生長到視網膜(脈絡膜新生血管；CNV)的結果。
[0011]無論是來自視網膜還是來自脈絡膜循環的新的視網膜血管的增長都是由血管內皮生長因子(VEGF)刺激的[Ciulla，T.A.，Rosenfeld，P.J.Curr OpinOphthalmol ；20:158 (2009) ；Spaide, R.Et1logy of late-age-related maculardisease.1n:Age related macular degenerat1n:A comprehensive textbook.1lfara
111,D.V., Liggett, P.E., Mieler, ff.F.et al.(eds) 2006 ；Lippincott, Williams andWilkins, Philadelphia, pp23_39]。脈絡膜血管侵入到視網膜也可能需要打破位於脈絡膜與包含脈絡膜內膜和視網膜色素上皮(RPE)細胞層的視網膜神經感覺層之間的屏障。VEGF也能促進RPE細胞之間的連接的弱化[Ablonczy, Z., Crosson, C.E.Exp EyeRes85:762 (2007) ]。VEGF抑制劑對由AMD (「溼性」AMD)導致的CNV的治療是被認可的並且有效的，而且對PDR的治療的早期結果已顯示出希望[Ciulla，T.A.，Rosenfeld, P.J.CurrOpin Ophthalmol ；20:158 (2009) ；Simo, R., Hernandez, C.Diabetologia51:1570(2008)]。
[0012]不訴諸或限制本發明於特定的機械的基本原理，本文所述的發明是針對利鈉肽(NPs)、類似物、其它肽及其衍生物的附加活性/作用。特別地，ANP、BNP和CNP以及其它結構上相關的蛋白質、肽、肽模擬物以及它們的衍生物對視網膜病症和疾病的治療是有用的。NPRC-選擇性NP類似物和肽模擬物也能產生NPs的活性/作用[Baldini, et al,CelI Death Diff.,11:S210-S212 (2004) ;Baldini，et al, MelanomaRes.16:501 (2006) ;Gower,et al., Mol.CelIB1chem,293:103 (2006) ；Lelievre,etal., J.B1l.Chem, 276 (47):43668(2001) ；Levin E.R.and Frank, H.J.L., Am.J.Phys1l.30:R453-R457(1991)]。
【發明內容】

[0013]本發明提供了對視網膜病症和疾病的治療有用的化合物。本文的包括基於ANP、BNPXNP和其它結構上相關的肽的、諸如ANP、BNP、CNP蛋白質、肽和肽模擬物以及它們的衍生物和類似物之類的NPs的、並且在本文中統稱為「NP-化合物」或簡稱為「化合物」的化合物任選地共享ANP、BNP、CNP和其它結構上相關的肽之間共同的保守的基序。這樣的NP-化合物能可選地結合到NPRC，或者可選地調節NPRC活性。包含保守的基序但缺乏NPs或者NPRC的其它結構單元的發明化合物可以選擇性的用於治療視網膜疾病和病症，以及減少由其它結構單元引起的一種或者多種副作用，例如，減少由其它NPs或者NPRs介導的心血管或者其它副作用的發生。
[0014]NP-化合物包括含有擁有抗細胞增殖活性的基序的小肽。這種基序能夠結合到C-型ANP受體，該C-型ANP受體也可以導致ERK活化的抑制。基於活性的組合，NP-化合物預期可有效地抑制活性和/或抑制VEGF的作用，這反過來將導致諸如與新血管生長(例如，血管形成)相關的視網膜病變之類的視網膜病症和疾病的治療。NP-化合物在有關給藥途徑方面相比於目前有效的VEGF抑制劑有優勢。目前抑制劑是大肽，並且因此必須通過玻璃體內注射給藥，這是能引起嚴重的併發症的侵入性操作。諸如NP-化合物之類的較小的肽可能能被口服或局部給藥，從而減少或者避免了玻璃體內注射的併發症以允許更頻繁的施用，以及除了治療用途外還能起預防作用。【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1示出了培養基中的RPE細胞間的聯繫的由VEGF誘導的、作為它們的跨上皮電阻的減小而測定的弱化。這種減小因ANP而衰減。
【具體實施方式】
[0016]本文公開了基於諸如ANP、BNP、CNP和其它結構上相關的肽(統稱為「NP-化合物」或簡稱為「化合物」)之類的NPs的對視網膜病症和疾病的治療有用的蛋白質、肽和肽模擬物以及它們的衍生物。這樣的NP-化合物包括具有與抗細胞增殖活性相關的對視網膜病症和疾病的治療有用的保守的基序的那些化合物。因此，本發明提供了包括具有該保守的基序的化合物的NP-化合物，以及這樣的化合物的包括例如用於治療視網膜病症和疾病的方法在內的方法和用途。
[0017]在各種實施方式中，NP-化合物包括保守的基序，即八個殘基的化合物，表示為(殘基1)-(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)-(殘基6)-(殘基7)-(殘基8)[式I]，其中每個殘基是連續的並且鍵合(共價或非共價)到各自相鄰的殘基。保守的基序的主鏈可以是直鏈或者環狀鏈，諸如肽鏈或者肽模擬物鏈，一般為胺基酸序列，其可以由一種或者多種天然存在的胺基酸或者非天然胺基酸(包括d-或1-胺基酸，α、β或者Υ胺基酸，等等)組成。附加部分和/或殘留物可以附加到該保守的基序。如本文所列的側鏈可以附加到主鏈。因此，(殘基1)_(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)-(殘基6)-(殘基7)_(殘基8)可以有與該保守的基序的任何殘基相鄰的附加部分和/或殘留物(例如，胺基酸)，以及附加到該主鏈的側鏈。
[0018]末端殘基的缺失並沒有完全抑制活性，而是顯著地降低活性。例如，式I的殘基I和殘基8(兩末端)的缺失有望降低活性比例較多，而不完全抹殺活性。因此，保守的基序也包括含有以下保守的基序化合物、肽和蛋白質:(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)_(殘基6)-(殘基7)[式2];(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)-(殘基6)-(殘基7)_(殘基8)[式3];以及(殘基1)_(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)-(殘基6)-(殘基7)[式4]。
[0019]每個殘基(Res),此處指(分別如殘基1、殘基2、殘基3、殘基4、殘基5、殘基6、殘基7和殘基8)，按特異性增加的順序被進一步限定如下文。顯而易見的是，保守的基序的某些位置允許有在結構上的顯著變化，而其他位置需要被特別限定。
[0020]殘基I是胺基酸或者其模擬物(mimetic)，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子(linker)，具有選自疏水性的、非極性的以及非離子化的側鏈的側鏈，該側鏈選自少於12個碳原子的苄基、烷基、亞烴基、烯基、烷基芳基。
[0021]殘基2是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有側鏈，該側鏈是兩親性側鏈、親水性側鏈、兩性離子、甘氨酸(G)、賴氨酸(K)、精氨酸(R)、穀氨醯胺(Q)、和天冬醯胺(N)。
[0022]殘基3是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有少於5個單元長的側鏈、和甘氨酸(G)、組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、絲氨酸(S)、亮 氨酸(L)、或丙氨酸(A)，但任何環其大小可以是5或6個單元。
[0023]殘基4是5個或更少原子的連接子或者胺基酸、醚、酯、酮、烷基、亞烴基、醯胺連接子，具有包括從I到約12個碳原子並且其上具有選自氨基、羥基、醯胺基、羧基、芳基、雜芳基和任何天然存在的胺基酸的成分的側鏈。
[0024]殘基5是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有選自疏水性的、非極性的、非離子化的、脂肪族的側鏈的側鏈以及亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、或甲硫氨酸(M)。
[0025]殘基6是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有極性側鏈，或者胺基酸:絲氨酸(S)、天冬氨酸(D)、精氨酸(R)和穀氨酸(E)。
[0026]殘基7是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有包括從I到約12個碳原子並且其上具有選自氨基、羥基、醯胺基、羧基、芳基、雜芳基和 任何天然存在的胺基酸的成分的側鏈。
[0027]殘基8是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有疏水性的、非極性的、和非離子化的側鏈，以及胺基酸:丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)，具有選自Cl至C12烷基、亞烴基和鏈烯基的側鏈。
[0028]如本文所限定的某些NP-化合物的保守基序包括「主鏈」，以及一個或多個附加到主鏈的「側鏈」。舉例而言，術語「主鏈」是由具有由α胺基酸構成的聚醯胺主鏈的天然存在的胺基酸構成的肽。在自然界中，這些往往是L-α-胺基酸。保守的基序和向其上附加的殘基可以包括一個或多個D-胺基酸和非(不)-天然胺基酸，並且這些D-類似物以及任何非(不)_天然胺基酸的主鏈被包含在主鏈的定義內。此外，胺基酸或Y胺基酸、δ胺基酸或ε胺基酸類似物也被包含在主鏈的定義中。由於該基序包括肽模擬物、其它部分以模仿聚醯胺主鏈，因此例如，由於例如提高的對酶促降解的抗性、提高的循環半衰期、提高的生物利用度、提高的療效、延長的作用時間，等等，這種模擬物能賦予改善的生物穩定性和生物系統內(例如，患者)更長的半衰期。當提到在一個或多個殘基上的肽模擬物時，「主鏈」包括，例如:醚、酯、酮、烷基、亞烴基或醯胺連接子，優選為5個或更少的原子，有附加到其上的「側鏈」。
[0029]舉例而言，在天然存在的肽中，術語「側鏈」是由連接到L-聚醯胺主鏈上的基團構成，文獻中提到的20「側鏈」是眾所周知的。此外，不常見的側鏈存在於自然界中，其中的一些是天然側鏈的衍生物-這些被包含在「側鏈」的定義中。不論側鏈是以L-構型或D-構型的形式連接到主鏈，或者不論它們以α-胺基酸、β-胺基酸、Y胺基酸、δ胺基酸或ε胺基酸的形式位於特定的位置是無關緊要的，因為所有的都包含在側鏈的定義中。術語側鏈包括體現在天然存在的氣基酸和它彳丨3的變體中的功能的總稱，因此疏基、諷基、竣基、氣基、醯氨基、羥基、烷基、烷芳基(或雜芳基)、芳基或雜芳基基團都包含在這個定義中。例如，示例性的疏水性側鏈包括但不限於小於12個碳原子的苄基，烷基，亞烴基，烯基，烷基芳基。本領域技術人員鑑於說明書理解該術語「側鏈」的廣度和多樣性。當涉及到肽模擬物時，已經將如上所定義的作為側鏈的1-3個基團附到主鏈上。通常每個殘基上存在多達2個側鏈，並且更通常存在I個側鏈(例如，殘基1、殘基2……等)。
[0030]為了說明保守的基序，使用已知的胺基酸的寡肽，其舉例說明而非限制本發明，而且為了說明非限制性的實施方式。例如，包含約8個胺基酸的寡肽形成保守的抗細胞增殖基序。這樣的基序可以通過增加的長度(例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、8、19、20等，
或更多個殘基)顯示出增加的活性。當然，包括在序列的一個或多個位置的非天然胺基酸、衍生物和類似物的肽模擬物，無論是在保守的基序的內部或在保守的基序的外部或附加到保守的基序上，都被包含。
[0031]在特定實施方式中，ANP-相關肽化合物具有的保守的基序表示為:(殘基1)_(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)-(殘基6)-(殘基7)-(殘基8)，其中殘基I到殘基8中的每一個定義為:
[0032]殘基1-疏水性的，非極性的，並且非離子化的側鏈，例如包括苯丙氨酸(F)、丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)的胺基酸。示例性的側鏈包括烷基，亞烴基，烯基，烷基芳基，和類似物，通常小於12個碳原子，更通常的是C1-C5烷基或其上有芳基取代基的C1-C3烷基。
[0033]殘基2-是兩親性的或親水性的側鏈，其可以包括兩性離子，例如包括甘氨酸(G)、賴氨酸(K)、精氨酸(R)、穀氨醯胺(Q)、天冬醯胺(N)的胺基酸。
[0034]殘基3是小尺寸的胺基酸側鏈，通常為少於5個單元長的鏈，如果是烷基更優選Cl至C3的長度，更優選為C0-C2，例如包括甘氨酸(G)、組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、絲氨酸(S)、亮氨酸(L)、丙氨酸(A)的胺基酸，但任何環其大小可以是5或6個單元。
[0035]殘基4-是大約胺基酸大小的連接子，具有可以從C1-C12變化的側鏈，並具有如通過在20種天然存在的胺基酸中發現的多樣性所代表的任何成分。因此其上有與任何胺基酸類似大小的取代基的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或醯胺連接子可能是合適的。 [0036]殘基5-是疏水性的、非極性的、非離子化的、脂肪族的、支鏈的，例如包括亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、或甲硫氨酸(M)的胺基酸。
[0037]殘基6-是極性的側鏈，例如絲氨酸(S)、天門冬氨酸(D)、精氨酸(R)、和穀氨酸(E)這樣的胺基酸。
[0038]殘基7-是約胺基酸大小的連接子，具有可以從C1-C12變化的側鏈，並具有如通過在20種天然存在的胺基酸中發現的多樣性所表徵的任何成分。因此其上有與任何胺基酸類似大小的取代基的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或醯胺連接子可能是合適的。
[0039]殘基8-是疏水性的、非極性的、和非離子化的側鏈，例如包括丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)的胺基酸。示例性的側鏈將是烷基、亞烴基、烯基、和類似物，通常小於12個碳原子，更通常的是C1-C5烷基或其上有芳基取代基的C1-C3烷基。
[0040]可以基於如下所選及所示的大小、極性、酸性或鹼性、和疏水性，利用已知結構和已知參數來選擇合適的側鏈:
【權利要求】
1.一種治療需要治療的受試者的視網膜病症或疾病的方法，其包括向受試者施用化合物，其中所述化合物包含保守的基序:(殘基1)-(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)_(殘基6)-(殘基7)-(殘基8)，其中: 殘基I是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有選自疏水性的、非極性以及非離子化的側鏈的側鏈，該側鏈選自少於12個碳原子的苄基、烷基、亞烴基、烯基、烷基芳基； 殘基2是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有側鏈，該側鏈是兩親性側鏈、親水性側鏈、兩性離子、甘氨酸(G)、賴氨酸(K)、精氨酸(R)、穀氨醯胺(Q)、和天冬醯胺(N)； 殘基3是胺基酸或者其模擬 物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有少於5個單元長的側鏈、和甘氨酸(G)、組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、絲氨酸⑶、亮氨酸(L)、或丙氨酸(A)，但任何環其大小能為5或6個單元； 殘基4是5個或更少原子的連接子或者胺基酸、醚、酯、酮、烷基、亞烴基、醯胺連接子，具有包括從I到約12個碳原子並且其上具有選自氨基、羥基、醯胺基、羧基、芳基、雜芳基和任何天然存在的20種胺基酸中的成分的側鏈； 殘基5是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有選自疏水性的、非極性的、非離子化的、脂肪族的側鏈的側鏈以及亮氨酸(U、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、或甲硫氨酸(M)； 殘基6是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有極性側鏈，或者胺基酸:絲氨酸(S)、天冬氨酸(D)、精氨酸(R)和穀氨酸(E)； 殘基7是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有包括從I到約12個碳原子並且其上具有選自氨基、羥基、醯胺基、羧基、芳基、雜芳基和任何天然存在的20種胺基酸中的成分的側鏈； 殘基8是胺基酸或者其模擬物，其中主鏈選自5個或者更少原子的醚、酯、酮、烷基、亞烴基或者醯胺連接子，具有疏水性的、非極性的、和非離子化的側鏈，以及胺基酸:丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)，具有選自Cl至C12烷基、亞烴基和鏈烯基的側鏈；以及 其中殘基1、殘基2、殘基3、殘基4、殘基5、殘基6、殘基7和殘基8中的每Iv都共價地或非共價地結合到各自相鄰的殘基，並且其中所述化合物具有小於約30個殘基。
2.根據權利要求1中所述的方法，其中: 殘基1-是選自苯丙氨酸(F)、丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、和纈氨酸(V)； 殘基2-是選自甘氨酸(G)、賴氨酸(K)、精氨酸(R)、穀氨醯胺(Q)、和天冬醯胺(N)； 殘基3是選自甘氨酸(G)、組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、絲氨酸(S)、亮氨酸(L)、和丙氨酸(A)； 殘基4-是選自任意胺基酸； 殘基5-是選自亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)、丙氨酸(A)、和甲硫氨酸(M)； 殘基6-是選自絲氨酸(S)、天冬氨酸(D)、精氨酸(R)、和穀氨酸(E)； 殘基7-是選自任意胺基酸；以及殘基8是選自丙氨酸(A)、亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、和纈氨酸(V)。
3.根據權利要求1中所述的方法，其中: 殘基1-是選自苯丙氨酸(F)、丙氨酸(A)、和亮氨酸(L)； 殘基2-是選自甘氨酸(G)、和賴氨酸⑷； 殘基3是選自甘氨酸(G)、天冬醯胺(N)、絲氨酸(S)、亮氨酸(L)、和丙氨酸(A)； 殘基4-是選自天然胺基酸； 殘基5-是選自亮氨酸(L)和甲硫氨酸(M)； 殘基6-是選自絲氨酸(S)、天冬氨酸(D)、和精氨酸(R)； 殘基7-是選自天然胺基酸；以及 殘基8是選自亮氨酸(L)和異亮氨酸(I)。
4.根據權利要求3中所述的方法，其中:殘基4-是選自精氨酸(R)、賴氨酸(K)、丙氨酸(A)、和亮氨酸(L);和/或殘基7-是選自精氨酸(R)、脯氨酸(P)、組氨酸(H)、和丙氨酸(A)0
5.根據權利要求1中所述的方法，其中所述化合物包含:FGGRMDR1、FGLKLDR1、AGAALSPL、FKNLLDHL、LKSKLRAL、FGKRMDR1、FGGRIDR1、AGAALSPL、或 AGKALSPL。
6.根據權利要求1中所述的方法，其中所述化合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、856、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、I16、I17、I18、I19、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141 或 142 個胺基酸殘基，所述胺基酸殘基包括所述(殘基I)-(殘基2)-(殘基3)-(殘基4)-(殘基5)-(殘基6)-(殘基7)-(殘基8)基序，或者共價地或非共價地結合到殘基1、殘基2、殘基3、殘基4、殘基5、殘基6、殘基7或殘基8的位置中的任何位置。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物具有小於約150個殘基。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物具有小於約140個殘基。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物具有介於約10個與150個之間的殘基。
10.根據權利要求1的方法，其中所述化合物具有介於約10個與125個之間的殘基。
11.根據權利要求1的方法，其中所述化合物具有介於約10個與100個之間的殘基。
12.根據權利要求1的方 法，其中所述化合物的殘基1、殘基2、殘基3、殘基4、殘基5、殘基6、殘基7或殘基8的位置中的任何位置是L-胺基酸、D-胺基酸、非天然存在的胺基酸、或胺基酸衍生物或類似物。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述視網膜病症或疾病包括黃斑變性、增生型糖尿病視網膜病變(TOR)、視網膜靜脈閉塞、早產兒視網膜病變、彈性假黃瘤、視神經盤玻璃疣、極端近視或惡性近視變性。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述黃斑變性包括「溼性」年齡相關性黃斑變性(AMD)。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述視網膜病症或疾病是由脈絡膜血管擴展或生長進入視網膜引起的或與脈絡膜血管擴展或生長進入視網膜相關聯。
16.根據權利要求1所述的方法，其中所述視網膜病症或疾病是由現有的視網膜脈管系統擴展或脈絡膜血管生長進入視網膜(脈絡膜新血管形成；CNV)引起的或與現有的視網膜脈管系統擴展或脈絡膜血管生長進入視網膜(脈絡膜新血管形成；CNV)相關聯。
17.根據權利要求1所述的方法，其中所述視網膜病症或疾病逐步惡化。
18.根據權利要求1所述的方法，其中所述視網膜病症或疾病處於緩解期。
19.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物施用於受試者的局部、區域、或全身。
20.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物施用於受試者的一隻眼睛或雙眼。
21.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物通過注射、輸注、口服或局部給藥。
22.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是通過玻璃體內注射施用於受試者。
23.根據權利要求1所述的方法，其中所述治療降低或者抑制視網膜病症或疾病的一種或多種症狀的嚴重程度或持續時間，或減少或抑制視網膜病症或疾病的進展或惡化。
24.根據權利要求1所述的方法，其中所述治療降低或者抑制脈絡膜血管擴展或生長進入受試者的視網膜。
25.根據權利要求1所述的方法，其中所述受試者是視網膜病症的治療或療法的候選者、正在經歷視網膜病症的治療或療法的候選者或者已經經歷過視網膜病症的治療或療法的候選者。
26.根據權利要求1所述的方法，進一步包括對所述受試者施用血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑或抑制劑至所述受試者。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述化合物在施用所述血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑或抑制劑之前施用、與所述血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑或抑制劑以混合的方式基本上同時施用、或在施用所述血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑或抑制劑之後施用。
28.根據權利要求1所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述受試者是人。
【文檔編號】A61P27/10GK104039341SQ201280062142
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年12月17日 優先權日:2011年12月16日
【發明者】麥可·科茲洛夫斯基 申請人:卡樂斯治療公司