利用藍色led光源光敏氧化製備16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯類化合物的方法
2023-06-01 01:28:46
利用藍色led光源光敏氧化製備16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯類化合物的方法
【專利摘要】本發明屬於有機光化學合成領域，特別涉及利用藍色LED光源光敏氧化製備16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯類化合物的方法。本發明是在光敏劑血卟啉、催化劑三乙胺和醋酸酯存在的條件下，利用藍色LED燈作為光源使假甾體皂苷元二醋酸酯發生光敏氧化反應，再經過酸消除反應得到產物16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯類化合物。本發明可使假甾體皂苷元二醋酸酯的轉化率達到98%以上，16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯類化合物的收率高達82.6%。本發明利用藍色LED燈替代光敏氧化中的光源高壓汞燈，在目標產物收率相當的前提下，實現了藍色LED燈節省40倍以上的電能和大量的水資源。本發明為甾體藥物工業生產中的綠色化學提供了新技術。
【專利說明】利用藍色LED光源光敏氧化製備16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於有機光化學合成領域，特別涉及利用藍色LED光源光敏氧化製備16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物的方法。
【背景技術】
[0002]留體藥物多達三百餘種，被廣泛地用於消炎、抗過敏、調控內分泌、抑制衰老和避孕等領域，該類藥物是僅次於抗生素的第二大藥物家族。16-脫氫孕烯醇酮醋酸酯(16-Dehydropregnenolone acetate, 16-DPA)是最重要的留體藥物中間體,70%以上的留體藥物由其生產而來。16-DPA是以薯蕷皂苷元為原料，經熱裂解、氧化和消除三步反應製得。目前假薯蕷皂苷元氧化反應，國內外均採用鉻酐氧化技術，而鉻酐屬劇毒和強腐蝕性的氧化劑，其使用所伴隨的大量含鉻固體廢棄物和廢水的排放導致了嚴重的環境汙染。
[0003]2005年本案 申請人:發明了合成16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯及其同類物的光敏氧化的方法(200510011966.6)，並通過安徽科寶生物工程有限公司建廠投產。該發明摒棄了傳統的鉻酐氧化法，利用空氣中的氧氣作為氧化劑，利用光能引發反應，實現假薯蕷皂苷元二醋酸酯向氧化產物的高效轉化。光敏氧化法替代傳統的鉻酐氧化法，從源頭上消除了含鉻的廢水、廢渣造成的嚴重環境汙染問題。本案 申請人:與安徽科寶生物工程有限公司共同建成了國際上首例適用於製備16-DPA的大型上行鼓泡式光反應器，該光反應器以10千瓦高壓汞燈作為光源。由於光敏劑血卟啉最大吸收波長位於400nm左右，該反應器需要用摻雜的石英玻璃設備濾除380nm以下的光波段，這意味著汞燈輸出的光能僅有少部分被有效地利用，從而造成了大量的能源浪費；同時濾光系統的設計與製造也佔據了成本的很大比例。另外，10千瓦汞燈產生的輻射熱需要大量的冷卻水冷卻，這也是導致水資源浪費和成本攀升的重要原因。
[0004]與高壓汞燈比較，LED光源能效更高，且其輸出光譜範圍窄，半峰寬在30nm左右，輸出光譜在可見光波段幾乎可以任意選擇，因此能夠實現其與光敏劑吸收光譜的良好重疊。此外，LED光源還具有體積小、亮度高、輻射熱小、使用壽命長、使用壽命不受開閉次數影響、環保等諸多優勢。近年來LED光源被陸續引入到有機合成光化學領域，與傳統汞燈相比LED光源節省了巨大的環境資源,成為促進工業光化學發展的新技術[Jens Wegner, SaschaCeylan and Andreas KirschningjChem.Commun.，2011，47，4583 - 4592;JosephW.Tucker, Yuan Zhang, Timothy F.Jamison, and Corey R.J.Stephenson, Angew.Chem.1nt.Ed.2012， 51，4144 - 4147;Lukas M.Kreisj Simon Krautwaldj Nicole Pfeiffer,RainerE.Martin, and Erick M.Carreiraj Org.Lett.，2013，15 (7) 1634-1637]。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是針對傳統高壓汞燈存在的問題，利用LED光源替代高壓汞燈，從而提供一種利用藍色LED光源實現光敏氧化製備藥物中間體16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物的方法。
[0006]本發明是在光敏劑血卟啉、催化劑三乙胺和醋酸酯存在的條件下，利用藍色LED燈作為光源使假留體皂苷元二醋酸酯發生光敏氧化反應，再經過酸消除反應得到產物16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物。
[0007]利用假留體皂苷元二醋酸酯製備16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物的反應
路線如下:
[0008]
【權利要求】
1.一種利用藍色LED光源光敏氧化製備16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物的方法，其特徵是: 室溫下，將假留體皂苷元二醋酸酯、光敏劑血卟啉、三乙胺和醋酸酐依次溶於有機溶劑中得到光化學反應液； 將上述光化學反應液置於內浸鼓泡式光化學反應器的容器中，並由容器的底部向光化學反應液中通入空氣或氧氣進行鼓泡；打開內浸鼓泡式光反應器的冷卻水閥門，開啟內浸鼓泡式光反應器中的沉阱中安裝的藍色LED燈進行光敏氧化反應，在光敏氧化反應的過程中，保持光化學反應液的溫度為室溫；將光敏氧化產物減壓蒸餾除去光反應所用的有機溶劑，向光敏氧化產物中加入乙酸回流進行酸消除反應；旋除酸消除反應液中的乙酸，將得到的產物溶於60~90°C石油醚中，用水將溶有產物的石油醚溶液洗至中性，減壓蒸出石油醚；將所得粗產物在甲醇中進行重結晶，得到16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵是:所述的光化學反應液中的假留體皂苷元二醋酸酯的摩爾濃度為6X10_2mol/L、光敏劑血卟啉的摩爾濃度為假留體皂苷元二醋酸酯摩爾濃度的3%。、三乙胺和醋酸酐的摩爾濃度均為假留體皂苷元二醋酸酯摩爾濃度的2倍。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵是:所述的假留體皂苷元二醋酸酯為假薯蕷皂苷元二醋酸酯、假番麻皂苷元二醋酸酯或假劍麻皂苷元二醋酸酯。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵是:所述的16-脫氫孕留雙烯酮醇醋酸酯類化合物的結構式為:
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵是:所述w有機溶劑為2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、二氧六環或丙酮。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵是:所述的內浸鼓泡式光化學反應器是由容器、沉阱及藍色LED燈構成； 所述的沉阱是安裝在所述的容器中；所述的藍色LED燈置於沉阱的內腔中； 所述的容器的底部開有進氣口； 所述的沉阱是帶有冷卻水進出口的U型的夾層容器。
7.根據權利要求1或6所述的方法，其特徵是:所述的藍色LED燈為發射波長大於380nm的IOW的藍色LED燈。
8.根據權利要求1或6所述的方法，其特徵是:所述的沉阱是由能夠濾除380nm以下光的玻璃製成。
【文檔編號】C07J7/00GK103772464SQ201310744689
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月30日 優先權日:2013年12月30日
【發明者】李超, 王雪松, 程學新, 張寶文 申請人:中國科學院理化技術研究所