光學純度得以提高了的(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯的製造方法

2023-05-31 13:04:31 1

專利名稱：光學純度得以提高了的(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯的製造方法
技術領域：
本發明涉及醫藥品，特別是涉及作為C型肝炎藥物中間體有用的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯的製造方法。
背景技術：
作為(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯的製造方法，已知有以下方法。現有技術I :在非專利文獻I記載的方法中，通過使苯叉甘氨酸乙酯和1，4- 二溴丁烯在叔丁醇鋰的存在下進行反應，優先於(is，2S)體及(IR，2R)體地製造I-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯的(1S，2R)體及(1R，2S)體。該(1S，2R)體及(IR，2S)體)為外消旋 體，接著，使用鹼性蛋白酶選擇性水解對映體((1S，2R)體)，由此獲得(1R，2S)體(非專利文獻I)。現有技術2:在非專利文獻I中，記載有採用二對甲苯醯-D-酒石酸對I-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯的外消旋體進行光學拆分的方法。現有技術3 :在非專利文獻2中，在來自金雞納生物鹼的手性相轉移催化劑存在下，使苯叉甘氨酸乙酯和1，4- 二溴丁烯發生偶聯，同時使其不對稱環丙烷化，由此製造(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯。接著，採用超臨界流體色譜提高光學純度。現有技術文獻非專利文獻非專利文獻I J. Org. Chem, 2005，70 (15)，5869-5879.非專利文獻2:0rganic Process Research & developement,2010,14,692-700.

發明內容
發明要解決的問題對於現有技術I中的使用鹼性蛋白酶的不對稱水解反應，在反應時，基質濃度低且至反應結束需要3天時間等，存在生產性方面的問題，工業化實施存在問題。另外，在現有技術2中，即使反覆結晶2次，光學純度也只能提高至5(T55%ee，從這一點考慮不實用。在現有技術3中，不對稱環丙烷化產物的光學純度良好時，達到80%ee左右，人們期待能夠實現更高光學純度的方法。另外，在現有技術3中，採用超臨界流體色譜這樣極特殊的設備來提高光學純度，從這一點考慮存在問題。解決問題的方法本發明人等潛心研究發現了 對外消旋或低光學純度的(IR，2S)-1_氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯進行有效的光學拆分的方法或提高光學純度的方法，從而完成了本發明。S卩，本發明涉及下述化合物(3)的製造方法，其包括由含有(1S，2R)-1_氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯作為雜質的下述式(I)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯和下述式(2)所示的光學活性羧酸形成下述式(3)所示的鹽，並使該鹽以固體形式從溶劑中析出，由此除去所述雜質，[化學式I]
權利要求
1.化合物(3)的製造方法，其包括 由含有(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯作為雜質的下述式(I)所示的(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯和下述式(2)所示的光學活性羧酸形成下述式(3)所示的鹽，並使該鹽以固體形式從溶劑中析出，由此除去所述雜質，
2.根據權利要求I所述的製造方法，其中，R1為乙基。
3.根據權利要求I或2所述的製造方法，其中，R2為對氯苯甲醯基或3，5-二氯苯甲醯基，R3為甲基，X為O。
4.光學純度得以提高了的上述化合物(I)的製造方法，其包括對通過權利要求f3中任一項所述的方法製造的所述化合物(3)進行鹽解。
5.下述式(3)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯衍生物，
6.下述式(4)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯衍生物，
7.根據權利要求6所述的(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯衍生物，其中，R1為乙基，R4為對氯苯甲醯基或3，5- 二氯苯甲醯基。
全文摘要
本發明提供廉價且高效地製造作為醫藥中間體有用的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯的方法。由外消旋或低光學純度的1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯和光學活性羧酸形成鹽，並使該鹽以固體形式從溶劑中析出，由此製造光學純度得以提高了的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯衍生物。
文檔編號C07C229/48GK102906064SQ20118002522
公開日2013年1月30日 申請日期2011年6月8日 優先權日2010年6月15日
發明者田中辰佳, 西山章 申請人:株式會社鍾化