製備瑞巴派特的改進的方法
2023-05-31 04:05:21
專利名稱：製備瑞巴派特的改進的方法
技術領域：
本發明提供了一種製備可用做治療胃潰瘍等藥物的瑞巴派特的改進的方法，該方法能夠以高純度和高產率製備瑞巴派特。
背景技術：
瑞巴派特是一種下面式(1)的喹諾酮化合物(化學名稱2-(4-氯苯甲醯氨基)-3-[2(1H)-喹諾酮-4-基]丙酸)，它是一種對治療胃潰瘍、急性胃炎或由慢性胃炎的急性惡化造成的胃黏膜損傷具有強有力效果的藥物。
作為製備瑞巴派特的方法的例子，已知在下面的方案1中所顯示的方法(JP-A-60-19767)。如下說明該方法即，在鹼如乙醇鈉存在下，將溴甲基喹諾酮(2)與乙醯胺丙二酸二乙酯(3)反應得到喹諾酮丙二酸酯化合物(4)；水解化合物(4)並且在無機酸如鹽酸存在下脫羧來製備喹諾酮胺基酸化合物(5)；並且然後用4-氯苯甲醯氯(6)醯化化合物(5)來製備所需要的式(1)的瑞巴派特。
方案1 可以如例如在下面的方案2中所顯示的方式來製備上面的起始原料溴甲基喹諾酮即，用溴、N-溴代琥珀醯亞胺或類似物溴化N-乙醯乙醯替苯胺(7)來得到式(8)的化合物；並且然後用縮合劑如濃硫酸將化合物(8)關環來製備化合物(2)。然而產物(2)含有作為雜質的下式(9)的6-溴代喹諾酮化合物，它是上述溴化反應的副產物之一。
方案2 根據上面的方案1，當將溴甲基喹諾酮(2)轉化為瑞巴派特(1)時，在溴甲基喹諾酮(2)中所含的上述雜質，即6-溴代喹諾酮化合物(9)如下面的方案3所示與溴甲基喹諾酮(2)以相同的方式反應，其經過式(10)和式(11)的相應化合物得到相應的式(12)的6-溴代化合物，並且從而在所要的瑞巴派特(1)中含有雜質(12)。
方案3 通過控制在上述的方案2中所顯示的溴化反應的條件，可能部分減少生成的雜質6-溴代喹諾酮化合物(9)的量，例如使所用的溴與N-乙醯乙醯替苯胺(7)等摩爾量或更少並且使反應溫度為50℃或更低，然而只通過控制反應條件來減少6-溴代喹諾酮化合物(9)的生成是非常有限的，沒有明顯地減少所需要的溴代喹諾酮(2)的產率。
相應地，當所需要的瑞巴派特(1)用作藥物時，必須要除去上述汙染的雜質6-溴代化合物(12)，然而製備具有高純度和高產率的瑞巴派特是很困難的，因為上述的除去是非常困難的並且通過重結晶或用溶劑洗滌並不能充分地除去雜質，並且另外通過操作會伴隨著損失所需要的瑞巴派特。從上述角度，開始研究除去在溴甲基喹諾酮(2)中所含的6-溴代喹諾酮化合物(9)。
因此，從溴甲基喹諾酮(2)中除去汙染的雜質6-溴代化合物(9)的方法包括，例如從不同的溶劑中重結晶並且用不同的溶劑分散/洗滌；然而上述方法不能夠對除去提供任何充分的作用。並且，例如用N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等，可以觀察到對除去產生了一定的作用；然而，在這種情況中由於轉移到濾液中而損失了許多溴甲基喹諾酮(2)。相應地，上述方法實際上也不可用。
另外，如果嘗試按照如下的步驟除去汙染的雜質6-溴代化合物(9)的衍生物即，在上述的方案1中從喹諾酮丙二酸酯化合物(4)中除去相應的6-溴代化合物(10)，或者在相同的方案中從喹諾酮胺基酸化合物(5)中除去相應的6-溴代化合物(11)，也會產生相同的問題。
發明內容
本發明要解決的問題因此，本發明人已經詳盡地研究了在方法中的哪個步驟中除去汙染的雜質6-溴代化合物是有效的，並且已經發現可以通過以下方法以高純度和高產率製備所需要的瑞巴派特在通過醯化將化合物(5)轉化為所需要的瑞巴派特之前，將含有作為雜質的6-溴代喹諾酮胺基酸化合物(11)的喹諾酮胺基酸化合物(5)進行還原，從而選擇性地只將雜質化合物(11)還原轉化為有用的喹諾酮胺基酸化合物(5)；並且然後醯化得到的化合物(5)。基於這種新的發現，完成了本發明。
本發明的一個目標是提供一種製備用作藥物的瑞巴派特的改進的方法，該方法能夠容易地以高純度和高產率製備瑞巴派特。
本發明的另一個目標是提供一種有效地除去6-溴代化合物的方法，該6-溴代化合物是作為製備瑞巴派特的方法的副產物而產生的。
本發明的另一個目標是提供一種以高純度和高產率製備所需要的瑞巴派特的方法，該方法是通過在從溴代甲基喹諾酮(2)到所需要的瑞巴派特(1)的步驟中除去雜質，該方法通過在醯化之前將喹諾酮胺基酸化合物(5)中所含的雜質6-溴代喹諾酮胺基酸化合物(11)進行選擇性還原而將其轉化為有用的喹諾酮胺基酸化合物(5)；並且然後醯化得到的化合物(5)。
解決問題的方法根據本發明，可以通過以下方法製備所需要的瑞巴派特(1)在氫氣和催化劑存在下在鹼性水溶液中還原式(5)的喹諾酮胺基酸化合物或其鹽，其中喹諾酮胺基酸化合物或其鹽含有作為雜質的6-溴代喹諾酮胺基酸化合物(11)，從而選擇性地只將雜質化合物(11)還原而轉化為喹諾酮胺基酸化合物(5)；並且然後在鹼性水溶液中用4-氯代苯甲醯氯將喹諾酮胺基酸化合物(5)醯化。本發明的方法顯示在下面的方案4中。
方案4 本發明的方法不是除去雜質的常規的方法如用溶劑重結晶、分散/洗滌和柱色譜；而是通過還原的純化方法，其中所需要的化合物本身並沒有被還原，但在所需要的化合物中所含的雜質被還原轉化為所需要的化合物；並且因此提高了產品的純度。用這種非常規的純化方法，可以高產率地製備所需要的瑞巴派特。
實施本發明的最佳方式在此所用的含有作為雜質的6-溴代喹諾酮胺基酸化合物(11)的喹諾酮胺基酸化合物(5)的鹽的例子包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等；和鹼金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽等。
為了實施本發明，將水和鹼性化合物加入到含有雜質6-溴代喹諾酮胺基酸化合物(11)的喹諾酮胺基酸化合物(5)或其鹽中來製備鹼性水溶液。對於1份含有該雜質的喹諾酮胺基酸化合物(5)或其鹽，這裡所加入的水的重量為約5-50份。
加入用來鹼化水溶液的鹼性化合物的例子包括如無機鹼化合物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鋰，優選加入使水溶液的pH顯示出低於14。然而，當將含有雜質的喹諾酮胺基酸化合物(5)轉化為與其的金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽時，由於水溶液的鹼性，之後就不必加入其他的鹼性化合物。
用於使雜質6-溴代喹諾酮胺基酸化合物(11)選擇性還原的本發明的催化劑的例子包括鈀催化劑和鎳催化劑，優選阮內鎳催化劑。對於1份含有該雜質的喹諾酮胺基酸化合物(5)或其鹽，所用的催化劑的重量通常為約0.01-0.50份，優選約0.02-0.20份。
本發明的還原通常在常壓到10個大氣壓下進行，優選為常壓到4個大氣壓，並且通常為0-40℃，優選為10-30℃。如果使用攪拌，則該還原能夠得到有效地促進。
在還原完成之後，除去催化劑，將過濾後的喹諾酮胺基酸化合物(5)的鹼性溶液與4-氯苯甲醯氯反應而得到所需要的瑞巴派特(1)。根據常規的方法，例如通過Schotten-Baumann反應可以容易地進行上述的反應。
對於1摩爾喹諾酮胺基酸化合物(5)，在上述醯化中所用的4-氯苯甲醯氯的量為等摩爾，優選為等摩爾到2摩爾。
在醯化中，可以任選地向通過除去催化劑而製備的喹諾酮胺基酸化合物(5)的鹼性溶液中加入其他的鹼性化合物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，並且然後加入4-氯苯甲醯氯本身或4-氯苯甲醯氯在有機溶劑如丙酮、乙腈和乙酸乙酯中形成的溶液，並且然後可以在約-10℃到100℃，優選約0℃到36℃下，將得到的反應進行5分鐘到15個小時。
實施例下面，通過實施例進一步說明本發明。
例1將含有雜質2-氨基-3-[6-溴-2(1H)-喹諾酮-4-基]丙酸(式(11)的化合物，HPLC分析的百分含量1.09％)的10克2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4-基]丙酸單鹽酸鹽二水合物(式(5)的化合物，HPLC分析的純度98.56％)中加入200毫升水和10毫升25％的氫氧化鈉水溶液，並且溶解混合物。向溶液中加入2克50％的含水的阮內鎳催化劑並且在室溫下在2個大氣壓的氫氣下攪拌2個小時，並且然後過濾掉催化劑。在攪拌2個小時後，HPLC分析顯示2-氨基-3-[6-溴-2(1H)-喹諾酮-4-基]丙酸(式(11)的化合物)為0.01％並且2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4-基]丙酸(式(5)的化合物)的量為99.73％。向除去催化劑的溶液中加入10毫升25％的氫氧化鈉的水溶液之後，在結冰溫度向其中逐滴加入10克4-氯苯甲醯氯在50毫升丙酮中形成的溶液。在加入之後，用鹽酸酸化反應混合物並且過濾得到的晶體。用水和丙酮清洗該晶體並且在約80℃下風乾，得到11.7克瑞巴派特(1)(產率96.2％，HPLC分析的純度99.60％)。
工業實用性本發明提供了一種不會損失所需要的化合物的高效純化方法，該方法通過將很難通過常規純化方法除去的汙染的雜質6-溴代化合物經過將其選擇性地還原而轉化為所需要的化合物，並且因此可以提高整個所需要的化合物的純度。相應地，本發明的方法可以有利地被用在製備瑞巴派特的工業方法上，這種瑞巴派特可以用在藥物中，其中需要較高的純度。
根據本發明的方法，由於水可以作為還原的溶劑並且反應可以在溫和的條件下以相對短的時間進行，因此可以通過簡單的操作以工業規模容易地製備所需要的化合物。而且，在前面步驟的還原完成之後，通過除去催化劑得到的鹼性水溶液還可以用在接下來的醯化步驟中而不需要其他處理，並且因此本發明可以用於大規模地以高產率製備所需要的瑞巴派特。
權利要求
1.製備式(1)的瑞巴派特的改進的方法 包括在氫氣和催化劑存在下在鹼性水溶液中還原式(5)的喹諾酮胺基酸化合物或其鹽 其中在上述式(5)化合物或其鹽中含有作為雜質的式(11)的6-溴代喹諾酮胺基酸化合物 從而選擇性地將雜質化合物(11)還原而轉化為喹諾酮胺基酸化合物(5)；並且然後在鹼性水溶液中用4-氯苯甲醯氯與喹諾酮胺基酸化合物(5)反應而得到瑞巴派特(1)。
全文摘要
本發明提供了一種製備可用做藥物的瑞巴派特的改進的方法，該方法能夠以高純度和高產率製備瑞巴派特。本發明是一種製備式(1)瑞巴派特的改進的方法，該方法包括在氫氣和催化劑存在下在鹼性水溶液中還原式(5)的喹諾酮胺基酸化合物或其鹽，其中該喹諾酮胺基酸化合物或其鹽含有作為雜質的式(11)的化合物，從而選擇性地將雜質化合物(11)還原轉化為喹諾酮胺基酸化合物(5)；並且然後在鹼性水溶液中醯化化合物(5)得到瑞巴派特(1)。
文檔編號C07D215/22GK1922145SQ200580005778
公開日2007年2月28日 申請日期2005年11月30日 優先權日2004年12月1日
發明者西谷新二, 福田宣夫 申請人:大塚製藥株式會社