環孢菌素a形式2的懸浮液的製作方法
2023-05-30 22:11:26 2
環孢菌素a形式2的懸浮液的製作方法
【專利摘要】本文公開了製備環孢菌素A形式2的懸浮液的方法。
【專利說明】環孢菌素A形式2的懸浮液
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求2011年11月15日提交的美國臨時專利申請號61/559，866的優先權，所述美國臨時專利申請的全部內容以引用的方式併入本文中。
【技術領域】
[0003]本發明涉及納米技術和藥物配製技術的領域。
[0004]發明背景
[0005]環孢素A是一種用於治療乾眼疾病的藥物Restasis?中的活性成分。環孢菌素A不太溶於水，因此目前通過將所述藥物溶解於油中以形成乳液或通過混合所述藥物與高水平的表面活性劑和/或增溶劑以形成水溶液來配製。本發明人已經發現一種環孢菌素A製劑，其使用環孢菌素A的新型晶體多晶型物以產生包含平均尺寸為約I微米或更小(為了正確地闡述所述數字，人發的平均厚度是約100微米)的環孢菌素A顆粒的納米懸浮液。
[0006]環孢菌素A的納米懸浮液當局部遞送至眼睛時可能具有一種或多種優勢，包括以下優勢:
[0007].由於可用於溶解的表面積較大，因此與懸浮液相比生物利用率較高；
[0008].由於顆粒較小，因此在眼睛上滯留較長的時間，從而使生物利用率進一步提高；
[0009].異物感或顆粒刺激的可能性較小，因此減少了眼睛的流淚以及製劑從眼睛的排出；
[0010].製劑中表面活性劑或增溶劑的水平較低，從而提高了藥物的耐受性和生物利用率。
[0011]附圖簡述
[0012]圖1示出了與在研磨之前的懸浮液相比的使用高壓均質器製備的環孢菌素A形式2納米懸浮液的粒度分布。
[0013]圖2比較了使用不同的表面活性劑和穩定劑製備的環孢菌素A形式2納米懸浮液的粒度分布。
[0014]圖3示出了稀釋於含有Na CMC的媒介物中的製劑的粒度分布。
[0015]圖4示出了與使用形式2的納米懸浮液相比的使用環孢菌素A形式3的納米懸浮液在使用微射流機研磨之後的平均粒度。形式2形成納米懸浮液(粒度〈I μ m)，而形式3不形成納米懸浮液。
[0016]圖5至圖13示出了當以單次局部劑量將四種不同的根據本發明的製劑(概述於表2中)和Restasis?施用於Nzw雌性兔(總共兩隻兔，每隻眼睛一種製劑)的結果:
[0017]圖5示出了角膜中的濃度。
[0018]圖6概括了藥物動力學數據。
[0019]圖7示出了球結膜中的濃度。
[0020]圖8示出了瞼結膜中的濃度。
[0021]圖9概括了球結膜和瞼結膜的藥物動力學數據。
[0022]圖10示出了球結膜中的濃度。
[0023]圖11示出了瞼結膜中的濃度。
[0024]圖12示出了淚腺中的濃度。
[0025]圖13概括了淚腺的藥物動力學數據。
[0026]圖14示出了新型晶形(本文指定為形式2)、四方晶形(本文指定為形式I)和斜方晶形(本文指定為形式3)的CsA的特徵X射線粉末衍射(XRPD)圖案。
[0027]圖15示出了 CsA晶形2的XRPD衍射圖。
[0028]圖16示出了 CsA形式2的水吸附/脫附型態。
[0029]圖17示出了從含1% PS80的0.04%製劑回收的CsA形式2的MDSC分析結果。
[0030]圖18示出了環孢素A形式的模擬XRPD圖案。
【具體實施方式】
[0031]環孢菌素A
[0032]環孢菌素A(CsA)是一種具有以下化學結構的環狀肽:
[0033]
【權利要求】
1.一種製劑，其包含 環孢菌素A形式2 媒介物。
2.如權利要求1所述的製劑，其中所述媒介物包含至少一種表面活性劑和至少一種穩定劑。
3.如權利要求2所述的製劑，其中環孢菌素的濃度是約0.01%至約10%。
4.如權利要求3所述的製劑，其中所述媒介物包含一、二、三、四、五或六種各自選自由以下組成的組的表面活性劑:聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯Myrj52、pluronic F68、聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯和甘膽酸鈉。
5.如權利要求3所述的製劑，其中所述媒介物包含一、二、三、四、五或六種各自選自由以下組成的組的表面活性劑:濃度為約0.1%至約5% (w/v)的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯、濃度為約0.1%至約5% (w/v)的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、濃度為約0.1%至約5% (w/v)的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯Myrj52、濃度為約0.1%至約5% (w/v)的pluronic F68、濃度為約0.1 %至約5% (w/v)的聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯和濃度為約0.1%至約5% (w/v)的甘膽酸鈉。
6.如權利要求4所述的製劑，其中所述媒介物包含一、二、三或四種各自選自由以下組成的組的穩定劑:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素。
7.如權利要求5所述的製劑，其中所述媒介物包含一、二、三或四種各自選自由以下組成的組的穩定劑:濃度為約0.1%至約5% (w/v)的羥丙基纖維素、濃度為約0.1%至約5%(w/v)的羥丙基甲基纖維素、濃度為約0.1%至約5% (w/v)的羥乙基纖維素，和濃度為約0.1%至約5% (w/v)的聚乙烯吡咯烷酮，以及濃度為約0.1%至約5% (w/v)的羧甲基纖維素。
8.如權利要求7所述的製劑，其中所述媒介物進一步包含一、二、三、四、五、六、七、八或九種選自以下的成分:甘油、甘露醇、Pemulen TR-2、二水合檸檬酸鈉、氯化鉀、硼酸、十水合硼酸鈉和水。
9.如權利要求7所述的製劑，其中所述媒介物進一步包含一、二、三、四、五、六、七、八或九種選自以下的成分:濃度為約1.0%至約2.2%的甘油、濃度為約0.5 %的甘露醇、濃度為約0.01%至約0.1%的Pemulen TR-2、濃度為約0.4%的二水合檸檬酸鈉、濃度為約0.14%的氯化鉀、濃度為約0.25%的硼酸、濃度為約0.41%的十水合硼酸鈉，以及水。
10.一種製備環孢菌素製劑的方法，所述方法包括以下步驟: 混合環孢菌素A形式2與媒介物以形成懸浮液； 研磨所述懸浮液。
11.如權利要求10所述的方法，其中研磨所述懸浮液約10分鐘和約120分鐘之間。
12.如權利要求10所述的方法，其中研磨所述懸浮液約60分鐘。
13.一種製劑，其包含: 環孢菌素A形式2的顆粒；以及 媒介物，其中所述顆粒的平均尺寸(d90)小於約10 μ m。
14.如權利要求13所述的製劑，其中所述顆粒的所述平均尺寸小於約Iμ m。
15.一種治療病狀的方法，所述病狀選自乾眼症、瞼緣炎、瞼板腺疾病、角膜敏感性受損、過敏性結膜炎、特應性角膜結膜炎、春季角膜結膜炎和翼狀胬肉，所述方法包括向患有這種病狀的患者施用如權利要求 1至14中任一項所述的製劑的步驟。
【文檔編號】A61K9/00GK104080442SQ201280066573
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年11月14日 優先權日:2011年11月15日
【發明者】A·V·戈雷, P·S·莫漢泰, E·Q·法內斯 申請人:阿勒根公司