杉松三萜類化合物及其提取分離與應用的製作方法

2023-05-30 20:55:51

專利名稱：杉松三萜類化合物及其提取分離與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學，具體涉及杉松三萜類化合物及其提取分離與應用。尤其涉 及杉松三萜類化合物在製備抗癌藥物中的應用。
背景技術：
腫瘤是引起人類死亡的主要原因之一。中國衛生部公布2006年城鄉居民主要死 亡原因。統計顯示，惡性腫瘤已成為首要死因。可見腫瘤的預防和治療十分迫切。藥物治 療是腫瘤的主要治療手段之一。目前，雖然開發出了數十種抗腫瘤藥物，有效的延長了患者 的生命或者提高了患者的生存質量。但腫瘤的藥物研究和開發還面臨巨大挑戰，如抗腫瘤 藥物多為細胞毒藥物，其副作用明顯，限制了這些藥物療效的發揮。著名腫瘤病因學家、中 國工程院院士程書鈞認為當今醫學對於腫瘤的防治依然處於初級階段。中藥有幾千年的 人體毒性實驗的基礎，從天然產物中尋找高效低毒的抗腫瘤活性的先導化合物一直是新藥 研究的熱點。冷杉屬(Abies)是松科(Pinaceae)的一個重要屬，約有50種，分布於亞洲、歐洲、 北美、中美及非洲北部的高山地帶。中國有19種3變種。分布於東北、華北、西北、西南及浙 江、臺灣各省區的高山地帶。其中有些植物在一些地區當作民間藥，用於感冒、胃痛、消化不 良及血管、肺和性病等的治療。現代研究表明，從該屬植物中分離得到的一些化合物及其衍 生物具有多種生物活性，包括昆蟲保幼、抗腫瘤、抗菌、抗潰瘍、抗炎、抗高血壓、止咳以及 治療中樞神經系統方面的疾病。由於該屬植物大多具有廣泛的生理活性，從1938年至今， 國際上對該屬植物的研究比較多。杉松Abies holophylla是冷杉屬植物。主要產於中國東北牡丹江流域山區，長白 山區及遼河東部山區。鑑於冷杉屬植物較好的藥理活性，本發明人對杉松進行了系統的化 學成分研究，發現其中杉松三萜類化合物具有良好的抗腫瘤活性，擬開發抗腫瘤藥物。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於研究杉松三萜類化合物抗腫瘤活性，設計杉松三 萜類化合物的提取分離方法及其在製藥中的應用。本發明提供了一種杉松三萜類化合物，包括下列化合物1、2、3、4、5 化合物1 25，26，27-降三碳-3 α -羥基環阿爾庭烷-24-羧酸；化合物2 25， 26，27-降三碳-3 α -甲氧基環阿爾庭烷_24羧酸；化合物3 :24，25，26，27-降三碳-3-羰 基-9 β氫-羊毛留烷-7-烯-23-羧酸；化合物4 :3，4-開環-9 β氫-羊毛留烷-4 (28)， 7，22，25-四烯-23，26-內酯_3_羧酸；化合物5 羊毛甾烷-7，9 (11)，24-三烯-26-羧酸化合物 1 -.25,26, 27-Trinor-3 α -hydroxycycloartan-24-oic acid25，26，27-降三碳_3 α -羥基環阿爾庭烷_24_羧酸
無定形粉末，旋光值+12. l(c 0.08，乙醇)，紫外最大吸收波長226nm;紅外光譜 最大吸收波數3445，2928，2868，1715，1457，1383，1068,971cm_1, ESI-MS :415[Μ_ΗΓ，高分 辨質譜467· 3170 [M+Na] + (calcd for C27H44O3Na, 467. 3161)。2 :25,26,27-Trinor-3 α -methoxycycloartan-24-oic acid25，26，27-降三碳-3 α -甲氧基環阿爾庭烷-24羧酸
權利要求
1.杉松三萜類化合物，包括下列化合物1、2、3、4、5 化合物1 :25，26，27-降三碳-3 α -羥基環阿爾庭烷_24_羧酸
2.如權利要求1所述杉松三萜類化合物的提取分離方法，其特徵在於，該方法包括下 列步驟(1)提取將杉松乾燥枝葉粉碎，以75-95%乙醇8-20倍體積W/V回流提取1_3次，每 次2-3小時，合併提取液，提取液減壓濃縮成流浸膏，流浸膏相當於Iml含杉松0. 9-1. lg，流 浸膏加水1-3倍量W/V稀釋後，以氯仿0. 5-2倍量V/V萃取3-5次，得到氯仿萃取部份；所 述杉松採自東北長白山區，取其乾燥松枝；(2)分離將上述氯仿萃取部份應用矽膠柱層析，以體積比為100 0-1 1的石油醚 /乙酸乙酯系統梯度洗脫，薄層層析檢測，按洗脫次序分別收集含有化合物2、1、3、5、4的流 分；各流分的化合物分別經葡聚糖凝膠層析，以體積比為1 1的氯仿/甲醇洗脫，再經C18 反相柱層析，以體積比6 4-10 0的甲醇/水進行洗脫，薄層層析檢測，最終得到5個化 合物。
3.如權利要求1所述杉松三萜類化合物在製備抗癌藥物中的應用。
4.根據權利要求3的應用，其特徵在於，所述杉松三萜類化合物為25，26，27-降三 碳-3 α -羥基環阿爾庭烷-24-羧酸。
5.根據權利要求3的應用，其特徵在於，所述杉松三萜類化合物為25，26，27_降三 碳-3α_甲氧基環阿爾庭烷羧酸。
6.根據權利要求3的應用，其特徵在於，所述杉松三萜類化合物為M，25J6，27-降三 碳-3-羰基-9 β氫-羊毛留烷-7-烯-23-羧酸。
7.根據權利要求3的應用，其特徵在於，所述杉松三萜類化合物為3，4-開環-9β 氫-羊毛甾烷-4 08)，7，22，25-四烯-23，26-內酯_3_羧酸。
8.根據權利要求3的應用，其特徵在於，所述藥物由杉松三萜類化合物作為活性成分 與常規藥用載體組成。
9.根據權利要求3的應用，其特徵在於，所述癌包括肺癌、小細胞肺癌、腸癌和乳腺癌。
全文摘要
本發明提供了一種杉松三萜類化合物，包括下列化合物1、2、3、4、5。本發明對所述化合物進行了細胞毒活性實驗，結果顯示，5個化合物對人肺癌細胞，人腸癌細胞，人小細胞肺癌細胞，人乳腺癌細胞均有較好的抑制活性，有很好的抗腫瘤作用。對小鼠S180肉瘤(實體型)的療效實驗，結果5個化合物有顯著的抑瘤作用。可用於製備抗癌藥物。本發明藥物由杉松三萜類化合物作為活性成分與常規藥用載體組成。本發明藥物可按常規方法製成製劑。本發明藥物為中藥製劑，毒付作用小，療效好，為臨床提供新的抗癌藥，有較大的實際應用價值和較好的社會效益。
文檔編號A61K31/573GK102030800SQ20101056231
公開日2011年4月27日 申請日期2010年11月26日 優先權日2010年11月26日
發明者單磊, 張衛東, 徐希科, 李慧梁, 李永利, 楊獻文, 柳潤輝, 沈雲亨, 蘇娟 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學