在體內測量滲透變化的傳感器的製作方法

2023-06-15 13:43:36

專利名稱：在體內測量滲透變化的傳感器的製作方法
背景本發明涉及一種能被皮下移植的侵入式傳感器，更具體地說，涉及一種包含至少一個差動壓力傳感器的侵入式傳感器。所述差動壓力傳感器測量兩個液體體積之間的壓差，如所附的獨立權利要求所定義的，所述兩個液體體積在其一端由所述至少一個差動壓力傳感器限制，在其另一端由滲透膜限制。
基於矽微觀力學的差動壓力傳感器的設計和生產方法已被公知。挪威公司SensorNor已經開發出一種用於埋置式壓電電阻器的技術。除提供優異的長期穩定性，該技術還允許膜的兩側均與水接觸。使用陽極結合法或熔融結合法，可以得到氣密的空腔結構。
矽的多孔蝕刻(陽極氧化)也是一種眾所周知的技術。通過電化學蝕刻處於含氫氟酸(HF)溶液中的矽晶片來形成多孔矽(PS)。一般，以HF含量達到50％的溶液形式出售HF。從而，僅使用了被去離子的和超高純度的水稀釋的HF進行了形成多孔矽的首次嘗試。由於潔淨矽表面的憎水特性，無水乙醇通常被加入到所述水溶液中，以增加PS表面的可溼性。迄今為止這項技術主要被用於形成可見的光致發光(PL)。
溶膠-凝膠技術是眾所周知的生產工藝，它被用於光或電鍍膜等許多不同的商業應用中，以改善耐擦傷性。
Frederic Neftel於1993年1月7日提交的美國專利5,337,747公開了一種用於通過滲透作用來估計血液中葡萄糖含量的可移植裝置。美國專利5,337,747號建立在使用兩個壓力傳感器的基礎之上，每個傳感器測量所對應「室」中的壓力。這意味著所測的信號是兩個傳感器測量結果之間的差值。這將大大降低測量的靈敏度和精確度。
所述壓力傳感器建立在一個壓力傳感器的基礎之上，在後者中，通過測量壓力敏感膜(其數量加倍作為電極)和一個固定電極之間的電容值變化來測量該膜的撓曲。只要壓力測量部位的介質是導電的(如在本例中使用了水一樣)，這種類型的傳感器便排斥了對微差單元的使用。
還應當注意，美國專利5,337,747中所述的傳感器單元不能按其意圖工作。這是因為，超過99％的測得的電容值是由膜(10)和另一個固定的、不隨室中的壓力變化而變化的電極(12)之間的裝置引起的。而小於1％的整體電容值將由壓力敏感膜的撓曲進行調節。
美國專利5,337,747中稱，滲透膜應當允許水、離子和乳酸透過，但不應當允許葡萄糖透過。而這應當通過設計直徑處於0.6和0.74nm之間的小孔來實現。然而，這種關於膜行為的模型過於簡化，它沒有考慮其他對膜的傳輸特性有貢獻的重要效應。具有這樣的阻隔作用(孔直徑)的膜將不能避免所述溶質的滲透效應。這是因為，電效應和位阻效應將阻止並有可能完全停止溶質的傳輸。這意味著不可能僅從葡萄糖得到滲透壓。
由本發明的發明人之一在2001年5月提交的美國專利6,224,550依賴於在滲透膜的兩側保持一個相似的滲透壓摩爾濃度。這是通過允許水自由地流過膜，從而改變傳感器內的、經過「校準」的液體的體積(從而改變其濃度)。這種設計的缺點之一是當身體中的滲透壓摩爾濃度變化時，大量的水必須被透過所述膜傳輸。然而，這樣的膜僅能通過有限的流量，這意味著需要面積相對較大的滲透膜。此外，時間響應將取決於活塞的實際位置，因而，傳感器也會是非線性的。
另一個問題是移動的活塞和壁之間的摩擦。為能夠移動活塞，壓力必須超過摩擦力。從測量中可以看出，即使具有較大的氣缸半徑，也需要一個較高的滲透壓差來推動活塞，而這從精確度來看是非常不利的。
這種傳感器的一個更基本問題是，為得到「經校準的」液體，必須允許較小的電解質分子通過膜。由於不允許葡萄糖和較大的分子通過膜，因而「經校準的」液體將總是維持較高濃度的電解質(氯和鉀等)。結果得到的是一種不穩定的組分，因為電解質將會被逐漸排出，最後經校準的液體將會消失。
滲透根據本發明的傳感器的原理是建立在滲透基礎之上的。在其最簡單的形式下，滲透是由於在半滲透膜的兩側的溶質濃度不同而引起的溶質透過該膜傳輸的現象。滲透是這樣一種工藝，在其中，通過一種「半滲透的」膜優先阻隔特定種類的分子。溶劑(在我們的例子中為水)通過膜擴散到濃度更高的溶液中，且這個過程比與之方向相逆的過程進行得更為劇烈。所得結果是兩種後果的組合。其中一個後果是在較高濃度的液體體積中建立了一個滲透(流體靜力的)壓力。另一個結果是由增加的溶劑體積引起的濃度差異的減小。最終，達到了一個動態平衡，在其中，由滲透壓差(□)引起的化學勢增加等於由濃度(C)差引起的相應變化。在滲透平衡時，溶劑的化學勢必須等於純溶劑的化學勢。壓力變化與濃度變化之比取決於液體體積的適應性，可通過設計來加以改變(和優化)。
滲透壓是依數性的一例，依數性是一種僅取決於溶質分子數目而不取決於分子性質的特性。對於相對較低的濃度，如在人體內觀察到的那些濃度，滲透壓等於假設溶質分子處於相同濃度的氣體中時它們能施加的壓力。
=iRTV]]>式中，V是含1摩爾溶質的溶液體積，常數i是「範特霍夫因子」，它是對由於離解而造成的實體(顆粒)的相對增加量的量度。
可利用本發明來監測體內的任何化學變化。在體內觀察到的溶質類型和它們的濃度提供了關於身體的生理及其狀況的大量信息。通過測量如間質液(ISF)中的成分，可以得到關於人體的脫水和不同疾病的大量信息。這些是其中一些疾病的例子糖尿病、腎功能等。也可以對由身體的活動引起的正常變化如乳酸濃度進行監測。
除了上面提到能改變人體內的滲透壓摩爾濃度的物質以外，在藥物治療時也可以發現一些能夠在體液中提供一種滲透分布的物質。在這種情況下，本發明可用來監測藥物的量。
測量ISF中的葡萄糖正日益被認為是一種替代直接測量血液中的葡萄糖的方法。測量血液中的葡萄糖有幾個缺點。它需要來從身體採集血液樣本。儘管其設備已變得更為靈敏，從而需要的血液比以往為少，但在測量過程中，人會感到疼痛，且每天進行的測試一般被限制在少於10次。同樣，已經得知測量步驟也有可能引起測量值的大幅度變化。
本發明關注一些不同的參數，如除葡萄糖之外的脫水、乳酸、胺基酸等。
在本發明的一些實施例中，使用一個直接測量兩個室之間的壓力差的微差類型的傳感器，這將能把靈敏度和精確度提高几個數量級。
在本發明的一些實施例中，使用了一種壓電電阻單元，其中，其傳感電阻器被「埋置」在矽中，從而不與基準體積中的液體接觸。該埋置式電阻器可以是惠斯通電橋的一部分。


圖1表示本發明的一個實施例。
圖2表示本發明的另一個實施例。
圖3表示本發明的另一個實施例。
圖4表示本發明的一個實施例的一種配置形式。
圖5表示本發明的另一個實施例。
圖6A表示本發明的一個實施例的側視圖。
圖6B表示圖6A所示的實施例的頂視圖。
一般說明整個傳感器由兩個主要部分組成。第一部分是傳感設備，它被放置在人(或動物)體內。另一部分是控制單元，它接收傳感器信號，將其轉化為溶質的濃度，並可具有存儲和顯示實時數值和平均數值的功能。
傳感設備由以下單元組成傳感裝置，無線電發射機(可能是無線電收發機)和能量源，該能量源可以是電池或磁感應用的天線(見圖6A和6B)。
傳感裝置在本發明中，傳感裝置包括以下單元一個或多個差動壓力傳感器，每個傳感器均能直接測量兩個在此後被稱為基準體積的液體體積之間的壓差。這些基準體積處於滲透傳感器的內部，它們的一端由壓差傳感器限制，另一端由各自的滲透膜限制。
體內葡萄糖濃度的變化具有兩個作用。一個作用是ISF的滲透壓摩爾濃度的直接變化。另一個作用是液體成分的變化(不改變滲透活性物質的整體濃度)。需要對這兩個作用進行測量，因為通過緩慢調節電解質濃度，將傾向於讓體內維持一個穩定的滲透壓摩爾濃度。
微差測量體內化學成分的變化是以下變化的組合A)液體滲透壓摩爾濃度的直接變化，該變化由傳感器直接反映；B)液體成分的變化(不改變滲透活性物質的整體濃度)。使用滲透技術時的主要困難是獲得足夠的特性(區分不同滲透成分的能力)。
圖1表示根據本發明的一個實施例。一個矽制的傳感器外殼1內含有一個傳感器2，該傳感器2是壓力傳感器或可變電容器，它能記錄由可變的水流量進入或流出膜和/或啟動傳感器2的體積變化引起的壓力改變。包括陰離子和陽離子的帶電膜3由一個穿孔的支承4支持。經校準的液體5處於多孔物質6中，在該物質中，滲透壓摩爾濃度由分子的含量進行定義。液體通常是水，而溶質是鹽或葡萄糖或其他分子。正常情況是，膜兩側的滲透壓摩爾濃度相等。當帶電物質8靠近膜時，會發生兩個作用。第一個作用是，體液的滲透壓摩爾濃度將增加，而這將迫使水流出傳感器，從而減小了傳感器中的液體體積。第二個作用是，由於電荷，改變了膜的電勢。這在電路7中進行了說明。正常的液體條件在膜上提供了一個定義的電壓，當離子濃度增加時，電壓將根據負電荷或正電荷的情況發生變化，且檢測到的壓差和滲透壓摩爾濃度變化將與液體中的離子濃度成正比，且它將指出記錄的滲透壓摩爾濃度是否是由葡萄糖或乳酸造成的。
圖2表示本發明的另一個實施例，在該實施例中，在傳感器外殼1的每一側配置了兩張膜2和4。膜2具有阻隔作用，該作用使得基準液體6中的葡萄糖或乳酸7能進行擴散，但是它會阻隔較大的分子。膜4具有另一種阻隔作用，該作用允許葡萄糖分子8進行滲透，但減少了或不允許乳酸7的滲透。傳感器5上方的腔提供了兩個彼此分隔的室，這些室中填充了以惰性金屬、陶瓷或塑料為優選的多孔材料，且所述多孔材料從面對基準室的那一側支持所述的膜。在每張膜的上方配置了一塊由金屬、陶瓷或塑料製成的剛性穿孔板。
圖3表示本發明的另一個實施例。該實施例具有與圖2中示出的實施例相同的單元，但是兩張膜2和4的面積是不同的。
圖4表示本發明的一例配置形式。用鈦或二氧化矽加工出了傳感器外殼1。在該外殼的每一端，配置了兩個由多孔金屬或陶瓷4製成的半球。在每個這樣的部件上方配置了具有不同阻隔作用的無機膜2和3。
在外殼1中為電子電路5配置了一個空腔6，該電路將來自壓力傳感器8的信號轉化成傳輸到接收機的數位訊號。埠7在壓力傳感器和來自各膜2和3的基準液體之間提供了聯繫。
圖5表示本發明的一個實施例，其中，傳感器沒有提供經校準的液體作為基準，只是提供了兩張具有不同電荷的、由矽、鈦或其他生物相容材料製成的帶電膜。當傳感器周圍的離子濃度發生變化時，膜之間的電勢會發生變化，該電勢正比於體液的離子濃度。
圖6A和圖6B表示一種根據本發明的電源、ASIC電路和基準室的配置形式。
微差測量為用特性解決問題提供了思路。微差測量使得測量對滲透壓有貢獻的各種分子的不同擴散速度(滲透性)成為可能。通過合併來自不同膜的測量結果，我們可以跟蹤所述溶質的濃度變化。
另外一種方法是對不同的基準體積(或有效的流面積)改變位移和壓力之間的關係。如下所述，這最好通過改變滲透膜的剛度來實現。
基準液體基準體積中的液體(此後稱為基準液體)是加入了各種溶質的水。選擇溶質的類型和數量，以近似地模擬體內的情況(例如，這種液體可以是醋酸鹽林格溶液)。除了這些分子量較小的電解質和分子，還加入了一定數量的無害、無毒、完全溶於水的大分子量(＞1000道爾頓)溶質。這是為了確保基準室內的靜水壓力總是高於周圍液體內的壓力。這樣就防止了氣泡的形成，否則可能導致傳感器不能工作的嚴重情形。
差動壓力傳感器使用差動壓力傳感器是本發明的幾個主要特徵之一。這是為了A)補償靜水壓力的變化(由外部氣壓變化和肌肉緊張等引起)；B)增加傳感單元的解析度，因為壓力傳感器的膜僅承受兩個滲透壓的壓力差。由於壓差較小，因而設計了高靈敏的單元。這種增強的靈敏度對於改善傳感器的特性也是非常重要的。
滲透膜將半滲透膜設計成使得小分子(＜180道爾頓)和離子在某種程度上能通過膜。從而，基準室中的這些物質的濃度在某種程度上被調節到與人體間質液相適應。然而，傳感器可不依賴於尋找理想的膜。思路是膜具有與在體內遇到的不同溶質相對應的不同性質。
當今存在幾種這樣的技術，通過這些技術能夠定製具有不同特性的滲透膜。這樣的例子有「溶膠-凝膠」技術、微穿孔、蝕刻和類似的在無機膜上提供預定的小孔尺寸的技術。或者，也可以使用有機膜。從而，可以設計具有兩個或更多的對體內間質液的不同溶質作出不同響應不同薄膜的傳感器。通過僅在所關注的物質尺寸範圍內改變膜的小孔尺寸而將材料保持相同，電解質的擴散僅稍微被改變。通過對透過膜的流量的微差監測，可以檢測出被監測溶質中的變化。
除了專門設計的小孔尺寸，膜還具有其他重要特性。這些特性包括●膜與矽壓力傳感器之間最好不存在(或僅存在少許)熱膨脹失配●方便與矽壓力傳感器接合●容易確定的幾何特性以及可精確調整的位移膜的機械位移精確地確定了需要透過膜擴散的、以在基準體積中得到確定的壓力的水量。通過減少膜的位移，單元的響應時間被成比例地縮減。
一種製造滲透膜的方法是製造兩層結構。第一層(或基板)用來提供膜的機械特性，通常可以通過對矽的顯微機械加工來製造第一層。這種技術為行內所公知。通過對矽的陽極氧化可以獲得充分多孔性的矽薄膜。幾位作者的文獻中記錄有這種工藝。
在矽襯底的上部以薄膜的形式加入了膜的「活性」部分(該處確定滲透特性)。這一部分可為無機材料，並用如「溶膠-凝膠」技術之類的技術製成。
為改善時間響應，對水的滲透性必須足夠高。這個目標可通過在膜支持結構中使擴散長度最小化並使孔密度最大化來實現。
然而，所述傳感器也可容易調整成適合於採用不同類型的市售的商品膜。
基準體積要取得高的精確度，基準體積的設計至關重要。一個重要的因素是使得由透過膜的水(或溶質)的輸送引起的基準體積中的濃度梯度最小化。而這是通過確保基準室的深度(在半滲透膜的法線方向)小於擴散率與所要的單元的響應時間之積的平方根來實現的。
基準室是在一種材料中形成的，具有使得面臨靜水壓力變化時室體積位移最小的外部結構。這對於最小化透過膜輸送的水流量是很重要的，後者將增加響應時間。
基準體積設計成使得沒有氣泡被封閉在凹入的腔內。而這是通過選用特定幾何形狀和選擇材料(避免憎水材料)來實現的。
基準體積的填充基準體積中填充了一種合適的溶質。一種方法是，在傳感器晶片和膜晶片同時被浸入實際溶液中時，將它們連接起來。另一種方法是，通過一個獨立的填充孔對基準體積進行填充，該孔在填充完畢後被密封。這兩種填充過程是在較低的大氣壓(由水蒸汽壓力給定)下進行的，以使得基準室中的空氣量最小化。
當使用一個獨立的填充孔時，該填充孔的直徑應足夠大，以避免表面張力引起壓力的問題。該填充孔在液面下被塞住，且系統被適當設計，使得在堵塞填充孔時其體積變化最小，來避免較高的壓力峰值。
如果滲透膜對低分子溶質(離子)具有足夠的滲透性，則可以通過滲透膜實現溶質(和較低分子量的物質)的填充。後一種方法要求在膜被連合到壓力傳感器之前較大分子量的材料已被沉積到室中。移植完成後，也可在體內進行「溶質」的實際填充。而這可以通過在接合之前將溶質濺射到滲透單元的兩個構成部分的一個或兩個上而不是濺射到接合表面上(通過掩模罩濺射或剝離)來實現。
當通過膜進行溶質的填充時，基準體積中的蒸汽壓力必須相對於外部液體(溶劑)減小，以利於對室的填充。這是通過在基準體積中加入一種溶質(具有較大分子量的材料)引起的蒸汽壓力抑制效應來實現的。
其他材料本發明使得採用矽材料的微電子裝置成為可能，憑藉該微電子裝置，可以將傳感器做得非常小，並可以給予其多種不同的幾何形狀。從而，通過精心手術可以將該傳感器植入體內。但是，也可以用傳統的加工技術來生產該傳感器，其不同之處僅在於幾何形狀和尺寸將有所不同。
電信號讀出將來自壓力傳感器的電氣信號進行轉化，以使其適於無線傳輸到一個外部的接收機單元。其編碼方式(協議)和頻率經過選擇，以提供數據的完整性、安全性和較低的功耗。這樣的「無線電」傳輸系統現在確實已經部分地存在，同時也仍然處於開發中。能量可以用電池以內部的方式向裝置提供，或者也可以用諸如磁感應的方法來向裝置供能。
權利要求
1.一種用於測量體液狀況的傳感器，包含植入到體內的傳感器單元，該單元與體外的接收機單元進行無線電通信，其中，被植入體內的所述傳感器單元包含至少一個差動壓力傳感器，在所述壓力傳感器的每一側配置至少兩個室，其中，各室的一端由所述壓力傳感器的一側限制，其另一端由各自朝向周圍環境的半滲透膜限制。
2.如權利要求1所述的傳感器，其中，所述壓力傳感器配置了埋置在矽晶片或矽梁中的壓電電阻器單元。
3.如權利要求1和2中所述的傳感器，其中，所述壓電電阻器單元連接成惠斯通電橋。
4.如權利要求1中所述的傳感器，其中，室深度定義為所述壓力傳感器和所述半滲透膜之間的距離，該深度設置得使所述室中一種溶劑的濃度梯度較小。
5.如前述權利要求中任一項所述的傳感器，其中，將所述傳感器單元中的所述膜設置得具有足夠的剛性，以防止所述膜在滲透壓變化時發生位移。
6.如前述權利要求中任一項所述的傳感器，其中，通過對矽晶片或玻璃片進行各向異性蝕刻來形成所述膜。
全文摘要
本發明公開了用於通過測量溶劑的擴散率在較長時間內測量患者體內血液變化的方法、系統和裝置。在一塊矽晶片或矽梁上配置了一種差動壓力傳感器，其中包括通過半滲透膜與兩個室中的液體聯繫的電阻器，所述半滲透膜通過隨時間跟蹤變化來測量所述血液中的兩種成分。
文檔編號G01L9/06GK1838910SQ200480022586
公開日2006年9月27日 申請日期2004年6月9日 優先權日2003年6月10日
發明者O·埃林森, B·E·庫爾森, H·克裡斯蒂安森 申請人:生命護理公司